Fludarabin HEXAL® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Fludarabin 25 mg/ml
Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei erwachsenen Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.
Die First-Line-Therapie mit Fludarabin HEXAL sollte nur bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m² Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden.
Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) weiter verdünnt. Alternativ kann für eine Infusion die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung (0,9 %) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.
Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.
Bei CLL-Patienten sollte Fludarabin HEXAL bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens (komplette oder partielle Remission; in der Regel 6 Behandlungszyklen) angewendet werden, und danach ist das Präparat abzusetzen.
Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).
Fludarabin HEXAL ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit Beeinträchtigung der Leber
Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin HEXAL mit Vorsicht verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fludarabinphosphat bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Fludarabin HEXAL wird daher nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen.
Ältere Patienten
Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Patienten (über 75 Jahre) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabin HEXAL bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen.
Bei Patienten über 65 Jahre sollte die Kreatinin-Clearance bestimmt werden, siehe „Patienten mit
Nierenfunktionsbeeinträchtigung“ und Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Fludarabin HEXAL soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.
Es wird dringend empfohlen, Fludarabin HEXAL ausschließlich intravenös anzuwenden. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Anwendung zu schweren lokalen Reaktionen kam. Dennoch muss die versehentliche paravenöse Anwendung von Fludarabin HEXAL vermieden werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Nierenfunktionsbeeinträchtigung mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
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Dekompensierte hämolytische Anämie
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Stillzeit
Myelosuppression
Bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3-25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2-32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.
Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Anwendung von Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.
Fludarabinphosphat ist eine potente antineoplastisch wirksame Substanz, die ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.
Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller 3 Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.
Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.
Autoimmunkrankheiten
Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Tests in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8).
Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludarabin HEXAL behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.
Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabin HEXAL abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.
Neurotoxizität
Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen).
Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.
In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabinphosphat intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21-60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).
Laut Berichten im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.
Die Anwendung von Fludarabin HEXAL kann mit dem Auftreten von Leukoenzephalopathie (LE), akuter toxischer Leukoenzephalopathie (ATL) oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht werden.
Dies kann auftreten
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bei der empfohlenen Dosis,
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wenn Fludarabin HEXAL nach oder in Kombination mit bestimmten Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit LE, ATL oder RPLS in Zusammenhang gebracht werden, angewendet wird,
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oder wenn Fludarabin HEXAL bei Patienten mit anderen Risikofaktoren wie Schädel- oder Ganzkörperbestrahlung, hämatopoetischer Zelltransplantation, Graft-versus-Host-Erkrankung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder hepatischer Enzephalopathie angewendet wird.
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bei höheren Dosen als der empfohlenen Dosis.
Die Symptome von LE, ATL oder RPLS können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik und Inkontinenz sein.
LE/ATL/RPLS können irreversibel, lebensbedrohlich oder tödlich sein.
Wann immer eine LE, ATL oder RPLS vermutet wird, muss die Behandlung mit Fludarabin HEXAL unterbrochen werden. Patienten sollten überwacht und bildgebenden Verfahren des Gehirns, vorzugsweise MRI (Magnetic Resonance Imaging), unterzogen werden. Wenn die Diagnose von LE, ATL oder RPLS bestätigt ist, muss die Behandlung mit Fludarabin HEXAL dauerhaft abgebrochen werden.
Tumorlysesyndrom
Bei CLL-Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludarabin HEXAL bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und ein Krankenhausaufenthalt kann für diese Patienten während der ersten Behandlung ratsam sein.
Transfusion in Verbindung mit Graft-versus-Host-Erkrankung
Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Erkrankung (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin HEXAL eine
Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung zu minimieren.
Hautkrebs
Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei Patienten eine Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.
Beeinträchtigter Allgemeinzustand
Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabinphosphat nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), Immundefizienz oder Infektion durch opportunistische Erreger in der Vorgeschichte.
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.
Fludarabin HEXAL muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50 % zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin HEXAL ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Patienten
Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Patienten (> 75 Jahre) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabin HEXAL bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).
Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe Abschnitt „Nierenfunktionsbeeinträchtigung“ und Abschnitt 4.2.
Schwangerschaft
Fludarabinphosphat hat sich als genotoxisch erwiesen. Fludarabinphosphat hat sich außerdem bei Kaninchen und Ratten als embryo- und fetotoxisch erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Fludarabin HEXAL kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Daher darf Fludarabin HEXAL während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabin HEXAL-Therapie stehen, und im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Risikos von Fludarabinphosphat müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. Männliche Patienten müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Fludarabin HEXAL und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 4.6).
Impfung
Während und nach der Behandlung mit Fludarabin HEXAL sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.
Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin HEXAL
Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabin HEXAL sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludarabinphosphat auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin HEXAL in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.
Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabin HEXAL kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.
Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabinphosphat in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Aufgrund des genotoxischen Risikos von Fludarabinphosphat müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame kontrazeptive Maßnahmen ergreifen. Männliche Patienten müssen wirksame Verhütungsmethoden anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Fludarabin HEXAL und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei Schwangeren vor. Fludarabinphosphat hat sich als genotoxisch erwiesen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Fludarabin HEXAL kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Daher darf Fludarabin HEXAL während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter, die Fludarabin HEXAL erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, falls dies dennoch eintritt (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fludarabinphosphat oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten vom Blut in die Muttermilch übertreten.
Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat in gestillten Säuglingen, ist Fludarabin HEXAL bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Fludarabin HEXAL beeinflusst die Fruchtbarkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Vor einer Fludarabin HEXAL-Behandlung wird Patienten, die eine Schwangerschaft planen, empfohlen, sich genetisch beraten zu lassen. Männliche Patienten müssen sich vor einer Fludarabin HEXAL-Behandlung über Möglichkeiten zur Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.
Fludarabin HEXAL kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden z. B. Ermüdung, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Agitiertheit und Sehstörungen beobachtet.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludarabinphosphat umfassen die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Ermüdung, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludarabinphosphat traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabinphosphat. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.
| Systemorganklassen | Sehr häufig(≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Selten(≥ 1/10.000 bis< 1/1.000) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektionen/opportunis-tische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivie-rung, z. B. progressive multifokale Leukenze-phalopathie, Herpes-zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie | lymphoproliferative Erkrankung (EBV-assoziiert) | ||
| Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung) | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie | Myelosuppression | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmun-hämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus) | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie | Tumorlysesyndrom (einschl. Nierenversagen, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypo-kalzämie, Hyper-urikämie, Hämaturie, Uratkristallurie, Hyperphosphatämie) | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | periphere Neuropathie | Verwirrtheit | Koma, Krampfanfälle, Agitiertheit |
| Systemorganklassen | Sehr häufig(≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Selten(≥ 1/10.000 bis< 1/1.000) |
| Augenerkrankungen | Sehstörungen | Blindheit, Optikus-neuritis, Neuropathie des Nervus opticus | ||
| Herzerkrankungen | kardiales Versagen, Arrhythmie | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Lungentoxizität (einschl. Lungenfibrose, Pneumonitis, Dyspnoe) | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit | Stomatitis | Gastrointestinalblutung, Pankreasenzyme anormal | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberenzyme anormal | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschlag | Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Typ), Stevens-Johnson-Syndrom | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber, Ermüdung, Schwäche | Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein |
Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der Nebenwirkungen basieren auf MedDRA Version 18.1.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit
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Erkrankungen des Nervensystems
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Lungenblutung
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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hämorrhagische Zystitis
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Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de
anzuzeigen.
Hohe Dosen von Fludarabinphosphat werden mit Leukoenzephalopathie, akuter toxischer Leukoenzephalopathie oder reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathiesyndrom (RPLS) in Zusammenhang gebracht. Symptome können Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle, Sehstörungen wie Sehverlust, verändertes Sensorium und fokale neurologische Störung sein. Weitere Effekte können Optikusneuritis und Papillitis, Verwirrtheit, Somnolenz, Agitiertheit, Paraparese/Quadriparese, Muskelspastik, Inkontinenz und irreversible Toxizität des Zentralnervensystems, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann, sein. Hohe Dosen können auch mit schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, in Zusammenhang gebracht werden.
Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Fludarabin 25 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Purin-Analoga ATC-Code: L01BB05
Wirkmechanismus
Fludarabin HEXAL enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.
Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α/ᵝ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.
Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m2, Wiederholung alle
4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monaten) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monaten) bei Patienten im Fludarabinphosphat-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei
55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.
Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabinphosphat (89,7 %) bzw. Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludarabinphosphat-Arm Toxizitäten bezüglich Leukozyten (p = 0,0054) und Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö traten bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludarabinphosphat-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).
Patienten, die initial auf Fludarabin HEXAL ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabin HEXAL-Monotherapie anzusprechen.
Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat höher als bei der CAP-Behandlung (45 % gegenüber 26 % bzw.
13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei
9 (Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).
Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeitkurven bei Fludarabinphosphat- bzw. CAP-Behandlung, der zugunsten von CAP ausfiel.
Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)
Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser rascher Bolusinjektion, Kurzzeitinfusion, Dauerinfusion und nach peroraler Anwendung von Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) untersucht.
Zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung wurde bei Patienten mit malignen Tumoren kein klarer Zusammenhang beobachtet.
Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.
Verteilung und Biotransformation
2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug von Fludarabin (2F-Ara-A), das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird.
Ein weiterer Metabolit, 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit bei Hunden, wurde beim Menschen nur in geringfügigem Maß nachgewiesen.
Nach einmaliger Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m2 Körperoberfläche an CLL-Patienten über 30 Minuten, wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5-3,7 µM gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen von 4,4-4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von
1-2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.
Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasma-Clearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von
83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Nach intravenöser und peroraler Anwendung von Fludarabin nahmen die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasma-Clearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleichbleibend, was auf ein dosislineares Verhalten hinweist.
Elimination
2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40-60 % einer intravenös angewendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit 3H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.
Eigenschaften bei Patienten
Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung zeigte sich eine verminderte Gesamt-Clearance. In diesen Fällen ist daher eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.
Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabinphosphat
2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Triphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der
einzige Metabolit mit bekannter zytotoxischer Aktivität. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden (Medianwert) beobachtet, und ergaben eine beträchtliche Abweichung mit einer medianen Höchstkonzentration von etwa 20 µM. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen immer beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Medianwerte).
Pharmazeutische Angaben - Fludarabin 25 mg/ml
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Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
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Natriumhydroxid
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Wasser für Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche
3 Jahre
Haltbarkeit nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen wurde für 28 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) unter Lichtschutz bzw. bei Raumtemperatur (20-25 °C), unabhängig vom Lichtschutz, nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I mit grauem Chlorobutyl-Gummistopfen (mit Fluorpolymer-Beschichtung)
Packungsgrößen
1, 5 oder 10 Durchstechflasche/n (mit oder ohne Kunststoffhülle) mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-oder Infusionslösung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung Verdünnung
Die erforderliche Dosis (berechnet auf Basis der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen.
Für eine intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis in 10 ml isotonischer (0,9 %) Natriumchloridlösung weiter verdünnt.
Alternativ kann für eine Infusion die erforderliche Dosis in 100 ml isotonischer (0,9 %) Natriumchloridlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.
Prüfung vor der Anwendung
Die Lösung ist klar und farblos bzw. nahezu farblos. Sie muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel dürfen angewendet werden. Falls das Behältnis defekt ist, darf Fludarabin HEXAL nicht angewendet werden.
Handhabung und Beseitigung
Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin HEXAL ausgeschlossen werden. Die Verfahren für eine ordnungsgemäße Handhabung gemäß den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel sind einzuhalten.
Bei der Handhabung und Zubereitung der Fludarabin HEXAL-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.