Enhertu 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, HER2 (Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FD04

Wirkmechanismus

Enhertu, Trastuzumab deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der an Deruxtecan gebunden ist, das aus einem abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis und dem Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd) besteht. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist im Plasma stabil. Die Funktion des Antikörperanteils besteht darin, an HER2 zu binden, das auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert wird. Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Antikörperanteil von Trastuzumab deruxtecan, der die gleiche Aminosäuresequenz wie Trastuzumab aufweist, auch an FcγRIIIa und das Komplement C1q bindet. Der Antikörper vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren. Darüber hinaus hemmt der Antikörper die Signalübertragung über den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Weg (PI3-K) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren.

Klinische Wirksamkeit

HER2-positiver Brustkrebs DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast03 untersucht,

einer multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten, randomisierten, zweiarmigen Phase-3-Studie, an der Patient(inn)en mit HER2-positivem, inoperablem oder metastasierendem Brustkrebs teilnahmen, die zuvor eine Trastuzumab- und Taxan-Therapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten hatten oder bei denen die Krankheit während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie wieder aufgetreten war.

Die archivierten Brustkrebsproben mussten eine HER2-Positivität aufweisen, die definiert war als HER2 IHC 3+ oder -ISH-Positivität. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte sowie Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wegen Metastasierung. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder 5,4 mg/kg Enhertu (N = 261) oder 3,6 mg/kg Trastuzumab emtansin (N = 263) zugewiesen, das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, vorheriger Behandlung mit Pertuzumab und Vorgeschichte

mit viszeralen Erkrankungen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival), welches durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR, blinded independent central review) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST-Kriterien V1.1) bewertet wurde. Das Gesamtüberleben (OS, overall survival) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Weitere sekundäre Endpunkte waren das PFS nach Einschätzung des Prüfarztes, die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) und die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response).

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten der 524 randomisierten Patienten waren: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20,2 %); weiblich (99,6 %); asiatisch (59,9 %), weißhäutig (27,3 %), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (3,6 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 (62,8 %) oder 1 (36,8 %); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51,9 %); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73,3 %); Vorliegen von Hirnmetastasen zu Studienbeginn (15,6 %); und 48,3 % der Patienten hatten eine vorherige systemische Behandlung wegen Metastasierung erhalten. Der Prozentsatz von Patienten, die keine vorherige Behandlung wegen Metastasierung erhalten hatten, betrug 9,5 %. Der Anteil von Patienten, die zuvor mit Pertuzumab behandelt worden waren, betrug 61,1 %.

Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse für das PFS auf der Grundlage von 245 Ereignissen (73 % der für die endgültige Analyse geplanten Gesamtereignisse) zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäß BICR bei Patienten, die auf eine Behandlung mit Enhertu im Vergleich zu Trastuzumab emtansin randomisiert wurden. Das PFS nach BICR-Daten aus der primären Analyse (Datenstichtag 21. Mai 2021) sowie aktualisierte Ergebnisse für OS, ORR und DOR vom Datenstichtag 25. Juli 2022 sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast03

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar; NR = nicht erreicht (not reached)

†angegeben mit 6 Dezimalstellen

a Datenstichtag 21. Mai 2021

b Datenstichtag 25. Juli 2022 für die im Voraus geplante OS-Zwischenanalyse

c Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; die Wirksamkeitsgrenze von 0,013 wurde überschritten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag 25. Juli 2022)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR (Datenstichtag 25. Juli 2022)

Innerhalb der vorab festgelegten Subgruppen wurden ähnliche Ergebnisse für das PFS beobachtet, unter anderem in den nach Vorbehandlung mit Pertuzumab, Hormonrezeptorstatus und Vorliegen einer viszeralen Erkrankung definierten Subgruppen.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie, an der Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs teilnahmen, die gegenüber einer vorherigen T-DM1-Therapie resistent oder refraktär waren. Die archivierten Brustkrebsproben mussten HER2-positiv sein, das definiert war als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer klinisch signifikanten

Herzerkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder 5,4 mg/kg Enhertu (N = 406), verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen, oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (N=202, Trastuzumab plus Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und Vorgeschichte mit viszeralen Erkrankungen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zur Rücknahme der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Weitere sekundäre Endpunkte waren das PFS nach Einschätzung des Prüfarztes, die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR).

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Die Ausgangsdaten der 608 randomisierten Patienten waren: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); weiblich (99,2 %); weißhäutig (63,2 %), asiatisch

(29,3 %), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2,8 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 (57,4 %) oder 1 (42,4 %); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58,6 %); Vorliegen einer viszeralen Metastasierung (78,3 %); Vorliegen von Hirnmetastasen zu Studienbeginn (18,1 %); und 4,9 % der Patienten hatten eine vorherige systemische Behandlung wegen Metastasierung erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 und in den Abbildungen 3 und 4 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar

† angegeben mit 6 Dezimalstellen

a Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; die Wirksamkeitsgrenze von 0,004 wurde überschritten.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase II. In die Studie wurden Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten hatten, darunter

Trastuzumab emtansin (100 %), Trastuzumab (100 %) und Pertuzumab (65,8 %). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors zum Nachweis einer HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv, vorliegen. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Die aufgenommenen Patienten wiesen mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST-Kriterien

V 1.1 auf. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5,4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäß den RECIST-Kriterien V 1.1 in der Intent-to-treat(ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR, independent central review) bewertet wurde. Der sekundäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response).

Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich: 28 bis 96 Jahre); 65 Jahre oder älter (23,9 %); weiblich (100 %); weißhäutig (54,9 %), asiatisch (38,0 %), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2,2 %); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55,4 %) oder 1 (44,0 %); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52,7 %); bestehende viszerale Erkrankung (91,8 %); vorbehandelte und stabile Hirnmetastasen (13,0 %); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Summe der einzelnen Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).

Eine frühere Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung 11,1 Monate [Bereich: 0,7 bis

19,9 Monate]) zeigte eine bestätigte objektive Ansprechrate von 60,9 % (95-%-KI: 53,4; 68,0), wobei 6,0 % ein vollständiges und 54,9 % ein partielles Ansprechen zeigten; 36,4 % hatten eine stabile Erkrankung, 1,6 % eine fortschreitende Erkrankung und 1,1 % waren nicht auswertbar. Die mediane Dauer des Ansprechens zu diesem Zeitpunkt betrug 14,8 Monate (95-%-KI: 13,8; 16,9), wobei 81,3 % der Responder eine Dauer des Ansprechens von ≥ 6 Monaten hatten (95-%-KI: 71,9; 87,8). Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt eines aktualisierten Datenstichtags (Cutoff) mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,5 Monaten (Bereich: 0,7 bis 31,4 Monate) sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyse-Set)

ORR 95-%-KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode KI = Konfidenzintervall

95-%-KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

*Ein bestätigtes Ansprechen (nach verblindeter, unabhängiger, zentraler Überprüfung) war definiert als ein aufgezeichnetes Ansprechen von CR/PR, bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nach dem Besuchstermin, bei dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde.

†Von den 184 Patienten hatten 35,9 % eine stabile Erkrankung, 1,6 % eine fortschreitende Erkrankung und 1,1 % waren nicht auswertbar.

‡Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten

§Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung NE = nicht erreicht

Eine einheitliche Anti-Tumor-Aktivität wurde in den vorab festgelegten Subgruppen beobachtet, die auf der Grundlage einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und des Hormonrezeptorstatus vorab festgelegt wurden.

HER2-low und HER2-ultralow Brustkrebs DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast06, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie, untersucht. Hierzu wurden 866 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+-Brustkrebs mit HER2-low-(IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultralow-Expression, bestimmt mit dem PATHWAY/VENTANA Anti-HER2/neu (4B5)-Test mit Auswertung in einem Zentrallabor, randomisiert. HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung, beschrieben als IHC > 0 < 1+ in der Studie) ist definiert als schwache HER2-Teilfärbung der Membran bei höchstens 10 % der Tumorzellen. In Frage kamen Patienten mit Krankheitsprogression unter (a) mindestens 2 endokrinen Therapielinien im metastasierten Setting oder (b) einer endokrinen Therapielinie im metastasierten Setting und nachgewiesener Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach dem Beginn einer adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der endokrinen Erstlinientherapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor im metastasierten Setting. Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting kamen für die Teilnahme in Frage, wenn sie ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder ILD/Pneumonitis zum Zeitpunkt des Screenings, unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder mit einer Monotherapie mit einem Chemotherapeutikum nach Wahl des Arztes (N = 430, Capecitabin 60 %, Nab-Paclitaxel 24 % oder Paclitaxel 16 %) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorausgegangener Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja oder nein), vorausgegangener Anwendung von Taxanen im nicht metastasierten Setting (ja oder nein) und nach HER2-IHC-Status der Tumorproben (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC > 0 < 1+). Die Behandlung mit Enhertu wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit HER2-low Brustkrebs, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. Die maßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. in der Gesamtpopulation (HER2-low und HER2-ultralow), das Gesamtüberleben (OS) bei HER2-low-Patienten und das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation. ORR und DOR waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale des Tumors der Gesamtpopulation waren zwischen beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der 866 randomisierten Patienten betrug 57 Jahre (Bereich: 28 bis 87); 31 % waren 65 Jahre oder älter; 99,9 % waren weiblich; 53 % waren weißhäutig, 35 % waren Asiaten und 1 % waren dunkelhäutig oder Afro-Amerikaner. Die Patienten hatten zu Therapiebeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (59 %) oder 1 (39 %); 18 % waren IHC > 0 < 1+; 55 % waren IHC 1+; 27 % waren IHC 2+/ISH-; 67 % hatten Lebermetastasen; 32 % hatten Lungenmetastasen, 8 % hatten Hirnmetastasen und 3 % hatten nur Knochenmetastasen. Die Patienten hatten im Median 2 frühere endokrine Therapielinien im metastasierten Setting (Bereich: 1 bis 5), wobei 17 % 1 und 68 % 2 frühere Therapien erhalten hatten. 89 % der Patienten hatten eine frühere endokrine Therapie in Kombination mit einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie im metastasierten Setting erhalten, 47 % hatten zuvor eine Anthrazyklin-Therapie erhalten und 41 % zuvor eine Taxan-Therapie im nicht-metastasierten Setting.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 und in den Abbildungen 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast06

Daten-Stichtag: 18. März 2024 KI = Konfidenzintervall

* Erste geplante Zwischenanalyse

† Die Ergebnisse wurden nicht auf Typ-1-Fehler überprüft und sollten deskriptiv interpretiert werden.

Bei mehreren vordefinierten Subgruppen war ein einheitlicher Nutzen in Bezug auf das PFS zu beobachten. Dies schloss auch die HER2-Expression (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), eine frühere CDK4/6-Inhibitor-Therapie, eine frühere Taxan-Therapie im nicht-metastasierten Setting (ja oder nein) und die Anzahl der früheren endokrinen Therapielinien im metastasierten Setting ein.

In der HER2-ultralow-Subgruppe (n = 152) betrug das mediane PFS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden (N = 76), 13,2 Monate (95-%-KI: 9,8; 17,3) bzw. 8,3 Monate (95-

%-KI: 5,8; 15,2) bei Patienten, die in den Chemotherapie-Arm randomisiert wurden; das Hazard Ratio betrug 0,78 (95-%-KI: 0,50; 1,21). Das mediane OS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden, betrug 29,5 Monate (95-%-KI: 27,9; nicht schätzbar) und das von den in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten 27,4 Monate (95-%-KI: 19,4; nicht schätzbar); das Hazard Ratio betrug 0,75 (95-%-KI: 0,43; 1,29). Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug 61,8 % (95-%-KI: 50,0; 72,8) bei Patienten, die zu Enhertu randomisiert wurden, bzw. 26,3 % (95-%-KI: 16,9; 37,7) bei Patienten, die zur Chemotherapie randomisiert wurden. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei Patienten, die zu Enhertu randomisiert wurden, bei 14,3 Monaten (95-%-KI: 9,2; 20,7) bzw. bei 14.1 Monaten (95-%-KI: 5,9; nicht schätzbar) bei Patienten, die zur Chemotherapie randomisiert wurden.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Gesamtpopulation)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Gesamtpopulation)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in Studie DESTINY-Breast04 untersucht. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, offene multizentrische Phase-3-Studie, in die 557 erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low Brustkrebs aufgenommen wurden. Die Studie umfasste 2 Kohorten: 494 Patienten mit positivem Hormonrezeptorstatus (HR+) und

63 Patienten mit negativem Hormonrezeptorstatus (HR-). HER2-low war definiert als IHC 1+ (definiert als schwache Teilfärbung der Membran bei mehr als 10 % der Krebszellen) oder IHC 2+/ISH-, bestimmt mit dem PATHWAY/VENTANA Anti-HER2/neu (4B5) Test mit Auswertung in einem Zentrallabor. Die Patienten mussten bereits eine Chemotherapie im

metastasierten Setting erhalten haben oder während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach deren Abschluss ein Rezidiv entwickelt haben. Laut Einschlusskriterien mussten Patienten mit HR+ Status zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens eine endokrine Therapie erhalten haben und für eine weitere endokrine Therapie ungeeignet sein. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit entweder Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (N = 184, Eribulin 51,1 %, Capecitabin 20,1 %, Gemcitabin 10,3 %, Nab-Paclitaxel 10,3 % oder Paclitaxel 8,2 %) randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach HER2-IHC-Status der Tumorproben (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der früheren Chemotherapielinien im metastasierten Setting (1 oder 2) und HR-Status/früherer CDK4/6i-Therapie (HR+ mit früherer CDK4/6-Inhibitor-Therapie, HR+ ohne frühere CDK4/6-Inhibitor-Therapie oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Progress der Erkrankung, bis zum Tod, Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität angewendet. Die Studie schloss Patienten aus, die eine Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis mit Bedarf für eine Steroid-Behandlung aufwiesen oder beim Screening eine ILD/Pneumonitis und eine klinisch signifikante Herzerkrankung zeigten. Auch Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1 waren ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit HR+ Brustkrebs, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. Die maßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. in der Gesamtpopulation (alle randomisierten HR+- und HR- -Patienten), das Gesamtüberleben (OS) bei HR+ -Patienten und das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation. ORR, DOR und die von den Patienten berichteten Behandlungsergebnisse (PROs) waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale des Tumors waren zwischen beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten betrug 57 Jahre (Bereich: 28 bis 81); 23,5 % waren 65 Jahre oder älter; 99,6 % waren weiblich und 0,4 % waren männlich; 47,9 % waren weißhäutig, 40,0 % waren Asiaten und 1,8 % dunkelhäutig oder Afro-Amerikaner. Die Patienten hatten zu Therapiebeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54,8 %) oder 1 (45,2 %); 57,6 % waren IHC 1+; 42,4 % waren IHC 2+/ISH-; 88,7 % waren HR+ und 11,3 % waren HR-; 69,8 % hatten Lebermetastasen; 32,9 % hatten Lungenmetastasen und 5,7 % hatten Hirnmetastasen. Der prozentuale Anteil von Patienten mit früherer Anthrazyklin-Anwendung im Rahmen einer (neo)adjuvanten Behandlung betrug 46,3 % bzw. 19,4 % bei lokal fortgeschrittener Erkrankung und/oder Metastasen. Patienten mit Metastasen hatten im Median 3 frühere systemische Therapielinien (Bereich: 1 bis 9), wobei 57,6 % 1 und 40,9 % 2 frühere Chemotherapie-Schemata erhalten hatten. 3,9 % zeigten eine frühe Progression (Progression während der neo/adjuvanten Therapie). Bei HR+ -Patienten lag die mediane Anzahl früherer endokriner Therapielinien bei 2 (Bereich: 0 bis 9) und 70 % hatten zuvor eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 7 und 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast04

KI = Konfidenzintervall

*Basierend auf Daten des elektronischen Prüfbogens für die HR+-Kohorte: N = 333 für den Enhertu-Arm und N = 166 für den Chemotherapie-Arm.

Bei den vordefinierten Subgruppen war ein einheitlicher Nutzen in Bezug auf das OS und das PFS zu beobachten. Dies schloss auch den HR-Status, eine frühere CDK4/6i-Behandlung, die Anzahl der früheren Chemotherapien sowie den IHC 1+- und IHC 2+/ISH- -Status ein. In der HR- -Subgruppe betrug das mediane OS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden, 18,2 Monate (95-

%-KI: 13,6, nicht schätzbar), verglichen mit 8,3 Monaten (95-%-KI: 5,6; 20,6) bei Patienten, die in den Chemotherapie-Arm randomisiert wurden; das Hazard Ratio betrug 0,48 (95-%-KI: 0,24; 0,95). Das mediane PFS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden, betrug 8,5 Monate (95-

%-KI: 4,3; 11,7) und das von in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten 2,9 Monate (95-%-KI: 1,4; 5,1); das Hazard Ratio betrug 0,46 (95-%-KI: 0,24; 0,89).

Bei einer aktualisierten deskriptiven Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von

32 Monaten stimmten die Verbesserungen beim OS mit denen der primären Analyse überein. Das HR

betrug in der Gesamtpopulation 0,69 (95-%-KI: 0,55; 0,86) bei einem medianen OS von 22,9 Monaten (95-%-KI: 21,2; 24,5) im Enhertu-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95-%-KI: 14,1; 19,5) im Chemotherapie-Arm. Die Kaplan-Meier-Kurve für die aktualisierte Analyse des OS ist in Abbildung 7 dargestellt.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Gesamtpopulation) (aktualisierte Analyse)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR (Gesamtpopulation)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Lung02 untersucht, einer randomisierten Phase-II-Studie, in der zwei Dosisstufen untersucht wurden. Die Zuweisung der Behandlungsdosis erfolgte für Patienten und Prüfer verblindet. An der Studie nahmen erwachsene Patienten mit metastasiertem HER2-mutiertem NSCLC teil, die mindestens eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten. Der Nachweis einer aktivierenden HER2(ERBB2)-Mutation wurde von lokalen Laboren prospektiv im Tumorgewebe mit einem validierten Test wie Next Generation Sequencing, Polymerase-Kettenreaktion oder Massenspektrometrie erbracht. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten alle 3 Wochen Enhertu 5,4 mg/kg bzw. 6,4 mg/kg. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung gegen den programmed cell death receptor-1 (PD-1) und/oder programmed cell death ligand 1 (PD-L1) (ja oder nein). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening sowie mit einer klinisch bedeutenden Herzerkrankung. Ausgeschlossen wurden auch Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche im Rahmen einer BICR gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 beurteilt wurde. Der sekundäre Endpunkt war die DOR.

Die demografischen und Krankheitsmerkmale bei Baseline der 102 Patienten, die in den Arm mit 5,4 mg/kg aufgenommen wurden, waren: medianes Alter 59,4 Jahre (Bereich: 31 bis 84); weiblich (63,7 %); Asiaten (63,7 %), weißhäutig (22,5 %) oder andere Ethnizität (13,7 %); ECOG-Leistungsstatus 0 (28,4 %) oder 1 (71,6 %); 97,1 % hatten eine Mutation in der ERBB2-

Kinasedomäne, 2,9 % in der extrazellulären Domäne; 96,1 % hatten eine HER2-Mutation in Exon 19 oder Exon 20; 34,3 % hatten stabile Hirnmetastasen; 46,1 % waren ehemalige Raucher, keiner war aktueller Raucher; 21,6 % hatten eine vorherige Lungenresektion. Bei den Metastasen hatten 32,4 % mehr als zwei vorherige systemische Therapien, 100 % erhielten eine platinbasierte Therapie, 73,5 % eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 50,0 % eine vorherige Behandlung mit einer Kombination aus Platin- und Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,5 Monate (Datenstichtag: 23. Dezember 2022).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Lung02

* 95-%-KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar

† 95-%-KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

Magenkrebs

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric04 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie der Phase III. An der Studie nahmen erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) teil, bei denen es unter oder nach einem Trastuzumab-basierten Behandlungsschema zum Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder Enhertu (N = 246) oder Ramucirumab plus Paclitaxel (N = 248) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HER2-Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv), geographischer Region (Asien [ohne Festlandchina] versus Westeuropa versus Festlandchina/Rest der Welt) und nach der Zeit bis zur Progression unter der Erstlinientherapie (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate). Die Tumorproben mussten einen lokal oder zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Das PFS, die bestätigte ORR und die DOR waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Bei den 494 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric04 aufgenommen wurden, betrug das mediane Alter 63,7 Jahre (Bereich: 21,1 bis 87,0); 79,4 % waren männlich, 49,8 % waren weißhäutig, 40,1 % waren asiatisch und 0,4 % waren dunkelhäutig oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37,4 %) oder 1 (61,9 %); 61,1 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 38,9 % ein Adenokarzinom des GEJ; 84 % waren IHC 3+ und 16 % waren IHC 2+/ISH-positiv, 70 % der Patienten hatten zwei oder mehr Metastasen, 61,7 % hatten Lebermetastasen, 6,9 % hatten Hirnmetastasen, und 15,6 % der Patienten hatten zuvor eine Immuntherapie erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 und Abbildung 9 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric04

KI = Konfidenzintervall

*Zweiseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test und einem stratifizierten Proportional-Hazards-Modell nach Cox, angepasst an IRT Stratifizierungsfaktoren: HER2-Status (IHC 3+ oder

IHC 2+/ISH+).

†Basierend auf einem Long-Rank-Test, stratifiziert nach HER2-Status (IHC3+ oder IHC2+/ISH+) ††ORR-auswertbare Patienten sind diejenigen, die mindestens 77 Tage (d. h. 2 × 6 Wochen - 1 Woche) vor dem DCO-Datum der Zwischenanalyse randomisiert wurden. Die bestätigte ORR wird unter Verwendung der geeigneten Patienten als Nenner berechnet: Enhertu = 235, Ramucirumab plus Paclitaxel = 237 §Der p-Wert für den Unterschied der ORR basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, angepasst um den

Stratifizierungsfaktor: HER2-Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+).

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (vollständiges Analyseset)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-basierten Behandlungsschema zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6,4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche durch eine ICR gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren die DOR und das OS.

Bei den 79 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric02 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 78); 72 % waren männlich; 87 % waren weißhäutig, 5,0 % waren asiatisch und 1,0 % waren dunkelhäutig oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37 %) oder 1 (63 %); 34 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 66 % ein Adenokarzinom des GEJ; 86 % waren IHC 3+ und 13 % waren IHC 2+/ISH-positiv und 63 % hatten Lebermetastasen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für die ORR und DOR sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analyseset*)

NE = nicht einschätzbar

*Schließt alle Patienten ein, die mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben

†Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung

‡Berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode

§Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

¶Berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric01 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Japan und Südkorea durchgeführt wurde. Diese ergänzende Studie schloss erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach mindestens zwei früheren Behandlungsschemata, einschließlich Trastuzumab, einem Fluoropyrimidin und einem Platinderivat, zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder Enhertu (N = 126) oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes – entweder Irinotecan (N = 55) oder Paclitaxel (N = 7) – zugewiesen. Die Tumorproben mussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die unbestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate), welche durch eine ICR gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Das Gesamtüberleben (OS, overall survival), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival), die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response) und die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, overall response rate) waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Unter den 188 Patienten betrug das mediane Alter 66 Jahre (Spanne: 28 bis 82); 76 % waren männlich; 100 % waren asiatisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (49 %) oder 1 (51 %); 87 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 13 % ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), 76 % waren IHC 3+ und 23 % waren

IHC 2+/ISH-positiv; 54 % hatten Lebermetastasen; 29 % hatten Lungenmetastasen; die Summe der einzelnen Durchmesser der Zielläsionen betrug < 5 cm bei 47 %, ≥ 5 bis < 10 cm bei 30 % und

≥ 10 cm bei 17 %; 55 % hatten zwei und 45 % hatten drei oder mehr frühere Behandlungsschemata in der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 03. Juni 2020) für Enhertu (n = 126) im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 62) waren eine bestätigte ORR von 39,7 % (95-%-KI: 31,1; 48,8) vs. 11,3 % (95-%-KI: 4,7; 21,9). Die Rate des vollständigen Ansprechens lag bei 7,9 % vs. 0 % und die Rate des partiellen Ansprechens bei 31,7 % vs. 11,3 %. Weitere Wirksamkeitsergebnisse für Enhertu im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes waren eine mediane DOR von

12,5 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) vs. 3,9 Monate (95-%-KI: 3,0; 4,9). Das mediane PFS betrug

5,6 Monate (95-%-KI: 4,3; 6,9) vs. 3,5 Monate (95-%-KI: 2,0; 4,3; Hazard Ratio = 0,47 [95-%-KI:

0,31; 0,71]). Eine OS-Analyse, die nach einer vorab festgelegten Zahl von 133 Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte für die Behandlung mit Enhertu einen Überlebensvorteil gegenüber der Gruppe, die die Behandlung nach Wahl des Arztes erhielt (Hazard Ratio = 0,60). Das mediane OS betrug 12,5 Monate (95-%-KI: 10,3; 15,2) in der Enhertu-Gruppe und 8,9 Monate (95-%-KI: 6,4; 10,4) in der nach Wahl des Arztes behandelten Gruppe.

Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden bei erwachsenen Patienten mit zuvor behandelten inoperablen oder metastasierten HER2-positiven soliden Tumoren untersucht, die an einer von drei multizentrischen Phase-II-Studien teilnahmen: DESTINY-PanTumor02 und die ergänzenden Studien DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 war eine multizentrische, offene Phase-II-Studie, an der 267 erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2-exprimierenden (IHC 3+, IHC 2+) soliden Tumoren teilnahmen, bei denen es nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie zum Fortschreiten der Erkrankung gekommen war oder bei denen keine zufriedenstellenden anderen Behandlungsoptionen bestanden. Die Patienten erhielten 5,4 mg/kg Enhertu, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder einer ILD/Pneumonitis beim Screening und Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1.

Die Wirksamkeit wurde nachträglich in der Subgruppe der Patienten (N = 111) mit HER2-positiven (IHC 3+, bestätigt durch lokale oder zentrale Untersuchung) soliden Tumoren untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) nach Bewertung durch den Prüfarzt und ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Dauer des Ansprechens (DOR). In der Studie wurde retrospektiv eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 durchgeführt.

Die demografischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der 111 Patienten waren: medianes Alter 64 Jahre (Bereich 23 bis 85); 59,5 % waren weiblich; 57,7 % waren weißhäutig, 34,2 % waren asiatisch und 3,6 % dunkelhäutig oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten zu Therapiebeginn einen ECOG-Leistungsstatus von entweder 0 (48,6 %) oder 1 (51,4 %). Die mediane Anzahl früherer Therapien lag bei 2 (Bereich: 0 bis 9).

Die Wirksamkeitsergebnisse für HER2-positive (IHC 3+) solide Tumoren sind in Tabelle 12 und Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse bei in HER2-positiven (IHC 3+) Patienten in der Studie DESTINY-PanTumor02

KI = Konfidenzintervall

†Bewertet durch den Prüfarzt

‡KI bestimmt nach der Clopper-Pearson-Methode

§Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode

¶KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse bei in HER2-positiven (IHC 3+) Patienten nach Tumorart in der Studie DESTINY-PanTumor02

KI = Konfidenzintervall, NE = nicht einschätzbar

†Bewertet durch den Prüfarzt

‡KI bestimmt nach der Clopper-Pearson-Methode

§Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode

Ergänzende Studien

DESTINY-Lung01 war eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit 2 Kohorten, an der 181 Patienten mit zuvor behandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-exprimierendem (IHC 3+ oder IHC 2+) oder HER2-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)

teilnahmen. Die Patienten erhielten 5,4 mg/kg Enhertu, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Wirksamkeit wurde in der Subgruppe der Patienten (N = 17) mit zentral bestätigtem

HER2-positivem (IHC 3+) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der bestätigten ORR betrug 52,9 % (95-%-KI 27,8; 77,0) und der maßgebliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkt DOR 6,9 Monate (95-%-KI 4,0; 9,8). Für alle Ergebnisse wurde eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 durchgeführt.

DESTINY-CRC02 war eine multizentrische, randomisierte, zweiarmige Phase-II-Studie, an der 122 Patienten mit zuvor behandeltem inoperablem oder metastasiertem HER2-exprimierendem (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+) kolorektalem Karzinom teilnahmen. Die Patienten erhielten 5,4 mg/kg Enhertu, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen. Die Wirksamkeit wurde in der

Subgruppe der Patienten (N = 64) mit zentral bestätigtem HER2-positivem (IHC 3+) CRC untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der bestätigten ORR betrug 46,9 % (95-%-KI 34,3; 59,8) und der maßgebliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkt DOR betrug 5,5 Monate (95-%-KI 4,2; 8,1). Für alle Ergebnisse wurde eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs, NSCLC und Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Bei der empfohlenen Dosis von Enhertu für Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, NSCLC und HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren (5,4 mg/kg) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [CV] %) der Cmax von Trastuzumab deruxtecan und des Topoisomerase-I-Inhibitors DXd im Steady State 131 μg/ml (22 %) bzw. 5,1 ng/ml (47 %) und die AUC von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State betrug 739 μg Tag/ml (34 %) bzw. 30,7 ng Tag/ml (49 %).

Bei der empfohlenen Dosis von Enhertu für Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs (6,4 mg/kg) betrug das geometrische Mittel der Cmax von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State

131 μg/ml (21 %) bzw. 5,2 ng/ml (42,0 %) und die AUC von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State betrug 762 μg Tag/ml (29 %) bzw. 32,1 ng Tag/ml (44,1 %).

Resorption

Trastuzumab deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Anwendungsarten durchgeführt.

Verteilung

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab deruxtecan und DXd auf 2,8 l bzw. 28,0 l geschätzt. Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) von Trastuzumab deruxtecan wurde auf 6,0 l geschätzt.

In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma bei etwa 97 %.

In vitro betrug das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd etwa 0,6.

Biotransformation

Trastuzumab deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.

Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

In-vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird und keine signifikante Verstoffwechslung durch Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) oder andere CYP-Enzyme stattfindet.

Elimination

Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in der populationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0,4 l/Tag errechnet; die Clearance von DXd betrug 18,4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumab deruxtecan um etwa 20 % höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mäßige Akkumulation (etwa 35 % in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.

Nach intravenöser Anwendung von DXd bei Ratten stellten die Fäzes über die Gallenwege den Hauptausscheidungsweg dar. DXd war die am häufigsten vorkommende Komponente in Urin, Fäzes und Galle. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) bei Affen war freigesetztes unverändertes DXd die in Urin und Fäzes am häufigsten vorkommende Komponente. Die Ausscheidung von DXd wurde beim Menschen nicht untersucht.

Wechselwirkungen in vitro

Einfluss von Enhertu auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd wesentliche CYP450-Enzyme wie CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A nicht hemmt. In-vitro-Studien weisen ferner darauf hin, dass DXd keine Hemmwirkung auf OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-,

P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transporter ausübt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Enhertu

In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. Bei Arzneimitteln, die eine Hemmwirkung auf MATE2-K-, MRP1-, P-gp-, OATP1B- oder BCRP-Transporter ausüben, werden keine bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Linearität/Nicht-Linearität

Bei intravenöser Anwendung stieg die Exposition von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem DXd im Dosisbereich von 3,2 mg/kg bis 8,0 mg/kg (etwa das 0,6- bis 1,5-Fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mäßiger interindividueller Variabilität dosisproportional an. Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die interindividuelle Variabilität der Elimination und Clearance von Trastuzumab deruxtecan bzw. DXd bei 24 % bzw. 28 % und beim zentralen Verteilungsvolumen bei 16 % bzw. 55 %. Die interindividuelle Variabilität der AUC-Werte (Fläche unter der Serum-Konzentrations-Zeitkurve) von Trastuzumab deruxtecan bzw. DXd betrug etwa 8 % bzw. 14 %.

Besondere Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Alter (20 – 96 Jahre), Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich: 20-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan hatte.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥ 60 und < 90 ml/min) oder mäßig (ClCr ≥ 30 und < 60 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mäßige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥ 90 ml/min) nicht beeinflusst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, klinisch nicht von Bedeutung. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, vor, um Schlussfolgerungen ziehen zu können, und es sind keine Daten zu Patienten mit Gesamtbilirubin

> 3 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat Saccharose

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.

Ungeöffnete Durchstechflasche:

4 Jahre

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 48 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, unterliegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verdünnte Lösung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, kann die rekonstituierte, in Infusionsbeuteln mit 5%iger Glukoselösung verdünnte Lösung lichtgeschützt für bis zu 4 Stunden (einschließlich Zubereitung und Infusion) bei Raumtemperatur

(≤ 30 ºC) oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC – 8 ºC). Nicht einfrieren.

Im Originalumkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Enhertu wird in 10-ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.

Jede Schachtel enthält 1 Durchstechflasche.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren muss eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.

Rekonstitution

• Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.

• Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten Enhertu-Lösung und die benötigte Anzahl Durchstechflaschen mit Enhertu (siehe Abschnitt 4.2).

• Rekonstituieren Sie jede 100-mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Nicht schütteln.

• Vom mikrobiologischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die Lösung sofort verwendet werden. Für den Fall, dass die Lösung nicht sofort verwendet wird, wurde die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs für bis zu 48 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC nachgewiesen. Die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen lichtgeschützt im Kühlschrank bei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahren. Nicht einfrieren.

• Das rekonstituierte Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

  Verdünnung

• Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.

• Das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel verdünnen, der 100 ml 5%ige Glukoselösung zur Infusion enthält. Keine Natriumchloridlösung verwenden

  (siehe Abschnitt 6.2). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.

• Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, damit sich die Lösung gut mischen kann. Nicht schütteln.

• Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

• Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, kann der Beutel lichtgeschützt bei Raumtemperatur (≤ 30 ºC) für bis zu 4 Stunden, einschließlich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.

• Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Reste der Lösung sind zu entsorgen.

  Anwendung

• Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 ºC bis 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Anwendung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.

• Enhertu ist als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0,20 μm oder

  0,22 μm In-line Filter aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU) zu geben.

• Die Initialdosis ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu geben. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden (siehe Abschnitt 4.2).

• Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

• Enhertu nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang geben.

  Beseitigung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.