Caspofungin Mylan 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Caspofungin 70 mg
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Behandlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen oder Kindern und Jugend- lichen.
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Behandlung von invasiver Aspergillose bei Erwachsenen oder Kindern und Jugend- lichen, die auf Therapien mit Amphoteri- cin B, Lipidformulierungen von Amphote- ricin B und/oder Itraconazol nicht an- sprechen oder diese nicht vertragen. Ein Nichtansprechen ist definiert als ein Fort- schreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindestens 7-tägiger antimykotischer Therapie in therapeuti- schen Dosierungen keine Besserung ein- tritt.
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Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) bei erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen mit Fieber und Neutro- penie.
Die Behandlung mit Caspofungin soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen haben, eingeleitet werden.
Dosierung
Erwachsene
Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden.
Für Patienten mit einem Körpergewicht über 80 kg wird nach einer Initialdosis von 70 mg
eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, Mosteller Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von einmal 70 mg/m2 (wo- bei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) fortgesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m2 gut vertragen wird, aber nicht zu einem adäquaten klini- schen Ansprechen führt, kann die Tages- dosis auf 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden nicht in angemessenem Umfang in klinischen Studien, in denen Neu- geborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, untersucht. Bei der Behandlung von Patienten dieser Alters- gruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Daten legen nahe, dass Caspofungin in einer Dosierung von 25 mg/m2 pro Tag bei Neu- geborenen und Säuglingen unter 3 Monaten und von 50 mg/m2 pro Tag bei Säuglingen zwischen 3 und 11 Monaten in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).
Dauer der Therapie
Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie (ANC ≥ 500) fortgesetzt werden. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion soll- ten mindestens 14 Tage behandelt werden, die Behandlung sollte nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen der klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.
Die Behandlungsdauer der invasiven Candi- diasis richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome und nach negativem Kulturnachweis ist eine Um- stellung auf eine orale Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Thera- pie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden.
Die Dauer der Behandlung der invasiven As- pergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erho- lung von einer Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.
Informationen zur Unbedenklichkeit einer 4 Wochen überschreitenden Behandlungs- dauer sind begrenzt. Die vorhandenen Daten legen jedoch nahe, dass Caspofungin bei
längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut ver- tragen wird.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) um ca. 30 % vergrößert. Jedoch ist keine systematische Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten ab 65 Jahren liegen begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung aufgrund von einge- schränkter Nierenfunktion ist nicht erforder- lich (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Leberfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht ein- geschränkter Leberfunktion (Child-Pugh- Score 5 – 6) ist keine Dosisanpassung er- forderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Score 7 – 9) wird, basierend auf phar- makokinetischen Daten, eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachse- nen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei Kindern und Jugendlichen mit ein- geschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).
Koadministration mit Induktoren von Stoff- wechselenzymen
Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit bestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachsenen Patienten die Gabe einer 70 mg Tagesdosis Caspofungin im Anschluss an eine Initialdo- sis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis von Caspofungin von 70 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.
Art der Anwendung
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden. Die rekon- stituierte Lösung ist klar und sollte visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbung geprüft werden.
Hinweise zur Rekonstitution der Infusions- lösung, siehe Abschnitt 6.6.
Es stehen 70-mg- und 50-mg-Durchstech- flaschen zur Verfügung.
Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Während der Anwendung von Caspofungin wurde über Anaphylaxie berichtet. Falls diese auftritt, ist die Behandlung mit Caspofungin abzubrechen und eine geeig- nete Behandlung einzuleiten. Möglicherwei- se histamininduzierte Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wärmegefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruch der Behandlung mit Caspofungin und/oder die Anwendung ge- eigneter Behandlungsmaßnahmen erfordern.
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Candida) und Schim- melpilze (nicht Aspergillus) nicht durch Caspofungin erfasst werden. Die Wirksam- keit von Caspofungin gegen diese Pilzerreger wurde nicht untersucht.
Die zeitgleiche Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden er- wachsenen Probanden und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorüberge- hend erhöhte Werte der Alaninaminotrans- ferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) bis zum 3-fachen des oberen Normal- wertes beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren.
In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1 – 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bezüg- lich der Leber beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, einge- setzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Leber- enzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwen- dung von Caspofungin und Ciclosporin in Betracht gezogen werden.
Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion ver- größert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig ein- geschränkter Leberfunktion wird eine Re- duktion der Tagesdosis auf 35 mg emp- fohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrun- gen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränk- ter Leberfunktion jeglichen Grades vor, je- doch wird eine stärkere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leber- funktion erwartet. Deshalb muss Caspofungin bei diesen Patienten unter Vorsicht ange- wendet werden (siehe Abschnitte 5.2).
Abweichungen bei den Leberfunktionswerten wurden bei gesunden Probanden sowie bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen unter Caspofungin beobachtet. Bei einigen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit Caspofungin erhielten, wurden Fälle von kli- nisch signifikanten Leberfunktionsstörungen, Hepatitis sowie Leberversagen berichtet. Ein
Kausalzusammenhang mit Caspofungin wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Caspofungin Ab- weichungen bei den Leberfunktionswerten entwickeln, sollten auf Anzeichen einer Ver- schlechterung der Leberfunktion überwacht werden. Das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofungin sollte erneut abgewogen werden.
Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxi- scher epidermaler Nekrolyse (TEN) unter Anwendung von Caspofungin berichtet. Vor- sicht ist geboten bei Patienten mit allergi- schen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).
Die Anwendung des Arzneimittels Caspofungin Mylan kann bei Dopingkon- trollen zu positiven Ergebnissen führen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstech- flasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom-P450(CYP)- System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Substanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykopro- tein P und ein schwaches Substrat für Cyto- chrom-P450-Enzyme. Jedoch wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen Caspofungin und anderen Arzneimitteln auf- treten (siehe unten).
In 2 klinischen Studien mit gesunden er- wachsenen Probanden vergrößerte Ciclo- sporin A (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg im zeitlichen Ab- stand von 12 Stunden) die AUC von Caspofungin um ca. 35 %. Diese Vergröße- rung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von Ciclosporin nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin kam es zu vorübergehend erhöhten Leberwerten der ALT und AST bis zum 3-fachen des oberen Normalwertes, die nach Absetzen der Arznei- mittel reversibel waren. In einer retrospekti- ven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclo- sporin 1 – 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Neben- wirkungen bezüglich der Leber beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arznei- mittel in Betracht gezogen werden.
Caspofungin verringerte die minimale Plas- makonzentration von Tacrolimus bei gesun- den erwachsenen Probanden um 26 %.
Bei Patienten, die beide Therapien erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Blutkonzen- tration von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen für Tacrolimus unbedingt erforderlich.
Klinische Studien mit gesunden erwachse- nen Probanden zeigen, dass die Pharma- kokinetik von Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert wird. Caspofungin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Mycophenolatmofetil. Obwohl nur begrenzt Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen, schei- nen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfinavir oder Mycophenolat- mofetil gemeinsam mit Caspofungin ange- wendet werden.
Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu einer Vergrößerung der AUC von Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plasmakonzentration von Caspofungin um 170 %, wenn die Be- handlung mit beiden Arzneimitteln am glei- chen Tag bei gesunden erwachsenen Pro- banden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentrationen von Caspofungin nahmen allmählich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Thera- pie hatte Rifampicin kaum noch eine Wirkung auf die AUC von Caspofungin, allerdings waren die minimalen Plasmakonzentrationen von Caspofungin um 30 % niedriger als bei erwachsenen Probanden, die Caspofungin allein erhielten. Der Interaktionsmechanismus könnte auf eine anfängliche Hemmung und eine darauf folgende Induktion von Trans- portproteinen zurückzuführen sein. Eine ähn- liche Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden. Begrenzte Patientendaten aus Stu- dien zur Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoff- wechselenzymen wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin die AUC von Caspofungin verringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwech- selenzymen sollte bei erwachsenen Patien- ten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Caspofungin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Ab- schnitt 4.2).
Alle oben beschriebenen Arzneimittelinter- aktionsstudien bei Erwachsenen wurden mit einer Caspofungin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechsel- wirkungen höherer Dosen Caspofungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.
Bei Kindern und Jugendlichen legen die Ergebnisse von Regressionsanalysen phar- makokinetischer Daten nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungin zur klinisch relevanten Ab- nahme der minimalen Konzentrationen von Caspofungin führen könnte. Diese Erkennt- nis könnte darauf hinweisen, dass es bei Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Ab- nahmen unter Induktoren kommt wie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei Kin- dern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelclearance wie Rifampicin, Efavi- renz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin angewendet wird, soll- te eine Caspofungin-Tagesdosis von 70 mg/
m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.
Schwangerschaft
Für Caspofungin stehen keine oder nur ein- geschränkte Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft zur Verfügung. Daher darf Caspofungin während der Schwanger- schaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist. Tierexperimentelle Studien zeigten toxische Auswirkungen auf die Em- bryonalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde gezeigt, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vor- handene Daten zur Pharmakodynamik und Toxikologie bei Tieren zeigten, dass Caspofungin in die Milch übertritt. Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.
Fertilität
In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Auswirkun- gen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Caspofungin auf die Fertilität stehen nicht zur Verfügung.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und möglicherweise histamininduzierte Ne- benwirkungen) wurden berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrome) und Infiltrate im Röntgen- bild berichtet.
Erwachsene Patienten
In klinischen Studien wurden 1.865 erwach- sene Personen mit Einzel- oder Mehrfach- dosen von Caspofungin behandelt: 564 Pa- tienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit in- vasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lo- kalisierten Candida-Infektionen und 394 Per- sonen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (einschließlich 39 allogener Transplantatio- nen) unterzogen. In den Studien, die Patien- ten mit nachgewiesener Candida-Infektion einschlossen, hatte die Mehrheit der Patien- ten mit invasiven Candida-Infektionen schwerwiegende Grunderkrankungen (z. B. hämatologische oder andere Krebserkran- kungen, kurz zurückliegende größere chirur- gische Eingriffe, HIV-Infektionen), die zahl- reiche Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht vergleichenden
Aspergillose-Studie litten oft an schwerwie- genden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, hämatologi- sche Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplantation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.
Als häufige lokale Nebenwirkung an der Ap- plikationsstelle trat Phlebitis bei allen Patien- tengruppen auf.
Zu den weiteren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerzen/Empfindlich- keit, Juckreiz, Sekretion und ein brennendes Gefühl.
Unerwünschte Ereignisse sowie Laborwert- veränderungen waren bei allen mit Caspofungin behandelten Erwachsenen (ins- gesamt 1.780) normalerweise mild und führten selten zum Therapieabbruch.
Folgende Nebenwirkungen wurden in klini- schen Studien und/oder im Lauf der An- wendung nach Marktzulassung berichtet:
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Siehe Tabelle
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozytenzahl | Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungs- störung, Leukopenie, erhöhte Eosinophilen- zahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophilenzahl | |
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Hypokaliämie | Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolytstörungen, Hyperglyk- ämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit | ||
| Erkrankungen des Nervensys- tems | Kopfschmerzen | Schwindel, Geschmacksstörung, Paräs- thesie, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie | |
| Augenerkrankungen | Okulärer Ikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion | ||
| Herzerkrankungen | Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz | ||
| Gefäßerkrankungen | Phlebitis | Thrombophlebitis, Flush, Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Dyspnoe | Verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen | |
| Erkrankungen des Gastrointes- tinaltrakts | Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen | Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Magenbe- schwerden, Blähungen, Aszites, Obstipa- tion, Dysphagie, Flatulenz |
Caspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 er- wachsenen Patienten untersucht (siehe Ab- schnitt 5.1). Die Studie verglich Caspofungin in einer Dosis von 50 mg pro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der Behand- lung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von Caspofungin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten unter einer Tagesdosis von 50 mg Caspofungin.
Fortsetzung der Tabelle auf Seite 4
Fortsetzung der Tabelle
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Leber- und Gallenerkran- kungen | Erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und Gesamt-Bilirubin) | Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubin- ämie, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose | Erythema multiforme, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierter Juckreiz, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, Hautläsionen | Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Skelettmuskulatur-, Bindege- webs- und Knochenerkran- kungen | Arthralgie | Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Knochenschmerzen, Muskel- schwäche, Myalgie | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen, akutes Nierenversagen | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei- chungsort | Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusionsstelle | Schmerzen, Schmerzen am liegenden Katheter, Erschöpfung, Frösteln, Hitzege- fühl, Erythem an der Infusionsstelle, Verhär- tung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infu- sionsstelle, Phlebitis an der Injektionsstelle, peripheres Ödem, Schmerzhaftigkeit, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Brustkorb, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertemperatur, Verhärtung, Extravasation an der Infusionsstelle, Reizungen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusions- stelle, Erythem an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem | |
| Untersuchungen | Erniedrigtes Serum- Kalium, erniedrigtes Serum-Albumin | Erhöhtes Serum-Kreatinin, Nachweis von Erythrozyten im Urin, vermindertes Gesamt- protein, Protein im Urin, verlängerte Prot- hombinzeit, verkürzte Prothrombinzeit, vermindertes Serum-Natrium, erhöhtes Serum-Natrium, erniedrigtes Serum- Kalzium, erhöhtes Serum-Kalzium, vermin- dertes Serum-Chlorid, erhöhte Serum- Glukose, Hypomagnesiämie, erniedrigtes Serum-Phosphat, erhöhtes Serum-Phos- phat, erhöhter Serum-Harnstoff, Verlänge- rung der aktivierten partiellen Thromboplas- tinzeit, erniedrigtes Serum-Bicarbonat, erhöhtes Serum-Chlorid, erhöhtes Serum- Kalium, erhöhter Blutdruck, erniedrigte Serum-Harnsäure, Blut im Urin, anomale Atemgeräusche, erniedrigtes Kohlendioxid, erhöhte Konzentration immunsuppressiver Arzneimittel, erhöhte INR, Harnzylinder, positiver Nachweis von Leukozyten im Urin, erhöhter pH-Wert des Urins |
Der Anteil an Patienten mit einer schwer- wiegenden Nebenwirkung oder einer Neben- wirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden Behand- lungsgruppen ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien mit 171 Kindern und Jugendlichen legen nahe, dass die Gesamthäufigkeit kli- nischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI –19,9; 33,6) bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen
unter Caspofungin berichtete Gesamthäufig- keit klinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI –40,0; 46,2). Möglicherweise be- sitzen Kinder und Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten arznei- mittelbezogenen berichteten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugend- lichen unter Caspofungin waren Fieber (11,7 %) Ausschlag (4,7 %) und Kopfschmer- zen (2,9 %).
Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet. Siehe Tabelle auf Seite 5
Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und
| Systemorganklassen | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis < 1/10) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Erhöhte Eosinophilenzahl | |
| Erkrankungen des Nerven- systems | Kopfschmerzen | |
| Herzerkrankungen | Tachykardie | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallung (Flush), Hypotonie | |
| Leber- und Gallenerkran- kungen | Erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT) | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge- webes | Ausschlag, Pruritus | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle |
| Untersuchungen | Vermindertes Serum-Kalium, Hypo- magnesiämie, erhöhte Glucosewerte, erhöhtes und erniedrigtes Phosphat |
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzei- gen.
Pharmakologische Eigenschaften - Caspofungin 70 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimyko- tikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX04
Wirkmechanismus
Caspofungindiacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), syn- thetisiert aus einem Fermentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofungindiacetat hemmt die Synthese von beta-(1,3) -D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen. Beta-(1,3) -D-Glukan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.
Eine fungizide Wirkung von Caspofungin wurde gegen Candida-Hefen nachgewiesen. In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikalenden und Verzweigungspunkte der Hyphen, wo Zell- wachstum und –teilung stattfinden, führt, wenn Aspergillus Caspofungin ausgesetzt wird.
Pharmakodynamische Wirkungen Caspofungin besitzt In-vitro-Aktivität gegen
Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus [n = 75], Aspergillus flavus [n = 111], Asper- gillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillus terreus [n = 52] und As- pergillus candidus [n = 3]). Caspofungin besitzt ebenfalls In-vitro-Aktivität gegen Candida-Spezies (Candida albicans [n = 1.032], Candida dubliniensis [n = 100], Candida glabrata [n = 151], Candida guillier- mondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei [n = 147], Candida lipolytica
[n = 20], Candida lusitaniae [n = 80], Candi- da parapsilosis [n = 215], Candida rugosa [n = 1] und Candida tropicalis [n = 258]) ein- schließlich der Isolate mit transportbedingter multipler Resistenz und jener mit erworbener oder intrinsischer Resistenz gegen Flucon- azol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Emp- findlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Stan- dards Institute (CLSI, vormals National Com- mittee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies) und M27-A3 (für Candida-Spezies) vorgenom- men.
Standardisierte Methoden zur Empfindlich- keitstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. EUCAST-Grenzwerte (Breakpoints) wurden für Caspofungin aufgrund signifi- kanter laborübergreifender Abweichungen zur Bestimmung der MHK bislang nicht fest- gelegt. Anstelle von Grenzwerten sollten Candida-Isolate, die sowohl empfindlich gegen Anidulafungin als auch gegen Mica- fungin sind, als empfindlich gegenüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können C. parapsilosis-Isolate, die mäßig empfindlich gegen Anidulafungin und Mica- fungin sind, als mäßig empfindlich gegen Caspofungin betrachtet werden.
Resistenzmechanismus
Während der Therapie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Iso- late mit verminderter Empfindlichkeit gegen- über Caspofungin identifiziert [MHK-Werte für Caspofungin > 2 mg/l (4- bis 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wurden unter Anwendung standardisierter, CLSI-anerkann- ter MHK-Testmethoden berichtet]. Als Re- sistenzmechanismus wurden FKS1-und/oder FKS2-Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechten klinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.
Eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin in-vitro wurde für Aspergillus spp. entdeckt. Bei der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde eine Resistenz gegenüber Caspofungin be- obachtet. Der Resistenzmechanismus wur- de noch nicht geklärt. Die Inzidenz einer
Resistenz gegenüber Caspofungin bei ver- schiedenen klinischen Isolaten von Asper- gillus ist selten. Eine Caspofungin-Resistenz wurde für Candida beobachtet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Re- gion abweichen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Invasive Candidiasis bei erwachsenen Pa- tienten: 239 Patienten wurden in eine ini- tiale Studie zum Vergleich von Caspofungin und Amphotericin B bei der Behandlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten litten an Neutropenie. Insbeson- dere wurden Infektionen des Blutkreislaufs (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida- Peritonitis (8 %; n = 19) diagnostiziert; Pa- tienten mit Candida-Endokarditis, -Osteo- myelitis oder -Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhiel- ten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg- Tagesdosen Caspofungin, während Am- photericin B in Dosierungen von 0,6 – 0,7 mg/ kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7 – 1,0 mg/kg/Tag bei neutrope- nischen Patienten angewendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit einer Streubreite von 1 Tag bis zu 28 Tagen. Für einen Therapie- erfolg waren sowohl ein Abklingen der kli- nischen Symptome als auch die mikrobio- logische Eradikation der Candida-Infektion erforderlich. In die primäre Wirksamkeits- analyse (MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Pa- tienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % [71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 Prozent (95,6 % Konfi- denzintervall KI –0,7; 26,0)]. Bei den Patien- ten mit Candidämie waren die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei Beendigung der intra- venösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92]) und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 Prozent (95,0 % KI –4,5; 24,5)]. Die Datenlage zur Behandlung von Patienten mit Infektionen außerhalb des Blut- kreislaufs war begrenzter. Die Ansprechraten bei neutropenischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Diese begrenzten Daten werden durch die Ergeb- nisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.
In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Caspofungin/Tag (nach einer Initial- dosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden infundiert (anstatt der üblichen Verabreichungsdauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren Pa- tienten mit Verdacht auf Candida-Endokar- ditis, -Meningitis oder -Osteomyelitis aus- geschlossen. Da es sich um eine Primär- therapiestudie handelte, waren Patienten, die nicht auf vorangegangene antimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neutropenie, die an der Studie teilnah- men, war ebenso begrenzt (8,0 %).
Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Ein- schlusskriterien erfüllten und eine oder mehrere Dosen der Studientherapie Caspofungin erhielten, wurden in die Wirk- samkeitsanalyse eingeschlossen. Die Ge- samtansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden Be- handlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) in der Gruppe unter 50 mg Caspofungin und 78 % (74/95) in der Gruppe unter 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI
−5,9; 18,4]).
Invasive Aspergillose bei erwachsenen Pa- tienten: Neunundsechzig Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studie eingeschlossen, um Unbedenklich- keit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin zu untersuchen. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf antimykotische Standardbehandlungen nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen antimyko- tischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten) oder diese nicht vertrugen (16 % der eingeschlos- senen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grunderkrankungen (hämatologi- sche Malignome [n = 24], allogene Knochen- marktransplantation oder Stammzellentrans- plantation [n = 18], Organtransplantation [n = 8], solider Tumor [n = 3] oder andere Erkrankungen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten, wurden der Diagnose der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrunde gelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbes- serung im Röntgenbefund sowie der sub- jektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Ta- gen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhiel- ten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Caspofungin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapieerfolg betrug bei denjenigen Patienten, die auf vorangegangene Thera- pien nicht ansprachen, 36 % (19/53), und bei denjenigen, die diese nicht vertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, die Dosierungen niedriger waren als die sonst bei invasiver Aspergillose oft verabreichten, war die Thera- pieerfolgsrate unter Caspofungin ähnlich derjenigen bei den restlichen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht an- gesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Pa- tienten mit Lungenmanifestation lag die An- sprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patien- ten mit extrapulmonaler Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extra- pulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahr- scheinlicher oder möglicher ZNS-Beteiligung erfolgreich.
Empirische Therapie bei erwachsenen Pa- tienten mit Fieber und Neutropenie: In eine klinische Studie wurden insgesamt 1.111 Pa- tienten mit anhaltendem Fieber und
Neutropenie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Caspofungin/Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin oder mit liposomalem Amphotericin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Stu- die auswählbaren Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (< 500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (> 38,0 °C), das nicht auf eine parenterale antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden an- sprach, auf. Die Patienten mussten bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie behandelt werden, die maximale Behand- lungsdauer war 28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten je- doch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Studi- enmedikation auf 70 mg Caspofungin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin B (14,3 % der behandelten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in die pri- märe „Modified Intention-To-Treat (MITT)“ Wirksamkeits-Analyse hinsichtlich des ins- gesamt positiven Ansprechens einbezogen: Caspofungin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Amphotericin B (33,7 %) [0,2 % Differenz (95,2 % KI –5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Ansprechen erforderte das Erfüllen aller folgenden 5 Kriterien: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-In- fektion) (Caspofungin 51,9 % [14/27], lipo- somales Amphotericin B 25,9 % [7/27]), (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung (Caspofungin 94,8 % [527/556], liposomales Amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Caspofungin 92,6 % [515/556], liposomales Amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge Arzneimittelinduzierter Toxizität oder fehlen- der Wirksamkeit (Caspofungin 89,7 % [499/556], liposomales Amphotericin B 85,5 % [461/539]), (5) Entfieberung während der Dauer der Neutropenie (Caspofungin 41,2 % [229/556], liposomales Amphoteri- cin B 41,4 % [223/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Ampho- tericin B bei durch Aspergillus spp. verur- sachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida spp. verursachten 66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Caspofungin-Gruppe traten Durch- bruchinfektionen mit folgenden seltenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichospo- ron spp. (1), Fusarium spp. (1), Mucor spp.
(1) und Rhizopus spp (1).
Kinder und Jugendliche
Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Caspofungin wurden bei Kindern und Ju- gendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren in zwei prospektiven, multizent- rischen klinischen Studien untersucht. Stu- diendesign, Diagnosekriterien und Kriterien
zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähn- lich wie in den entsprechenden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).
Die erste Studie, in die 82 Patienten zwi- schen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war eine randomisierte, doppel- blinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m2 intravenös einmal täglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) und liposo- malem Amphotericin B (3 mg/kg intravenös einmal täglich) in einer 2:1 Behandlungsver- teilung (56 unter Caspofungin, 26 unter li- posomalem Amphotericin B) als empirische Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die risikoadjustierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) unter Caspofungin und 32,2 % (8/25) unter lipo- somalem Amphotericin B.
Die zweite Studie war eine prospektive, of- fene, nicht vergleichende Studie zur Be- stimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugend- lichen (6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als „Salvage“-Thera- pie). Neunundvierzig Patienten wurden ein- geschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m2 intravenös einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt, von denen 48 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden. Davon hatten 37 Pa- tienten eine invasive Candidiasis, 10 Patien- ten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatte eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungin- Therapie lagen in der MITT-Wirksamkeits- analyse je Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.
In einer doppelblinden, randomisierten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicher- heit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stunden infundiert) im Vergleich zu Am- photericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Mo- naten mit (mittels Kultur bestätigter) invasiver Candidiasis untersucht. Aufgrund der gerin- gen Anzahl eingeschlossener Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet und ledig- lich 51 Patienten wurden randomisiert. Der Anteil der Patienten, die überlebten und 2 Wochen nach Therapieende keine Pilzin- fektion hatten, war in der mit Caspofungin behandelten Gruppe (71,0 %) und in der mit Amphotericin B Deoxycholat-behandelten Gruppe (68,8 %) vergleichbar. Eine Dosie- rungsempfehlung für Neugeborene und Säuglinge kann auf Grundlage dieser Studie nicht gegeben werden.
Verteilung
Caspofungin bindet weitgehend an Albumin. Der Anteil von ungebundenem Caspofungin im Plasma reicht von 3,5 % bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt die herausragende Rolle in der
Plasmapharmakokinetik von Caspofungin und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta-Phase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 – 2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenom- menen Caspofungin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem Verteilungs- gleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvolumens von Caspofungin vorzu- nehmen.
Biotransformation
Caspofungin wird spontan zu einer ringoffe- nen Verbindung zersetzt. Die weitere Ver- stoffwechselung umfasst Peptid-Hydrolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwischenproduk- te, die während des Abbaus von Caspofungin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an Plasmapro- teine. Dabei entstehen zu einem geringen
ausgesetzt waren. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Konzentration, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für er- wachsene Patienten mit mäßiger Leberin- suffizienz oder bei Patienten mit höherem Körpergewicht kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe unten).
Gewicht: In Analysen der Daten von er- wachsenen Candidiasis-Patienten zur Phar- makokinetik stellte sich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusst. Die Plasma-Kon- zentrationen nehmen mit zunehmendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % niedriger zu ver- anschlagen als die eines erwachsenen Pa- tienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei erwach- senen Patienten mit leicht bis mäßig ein- geschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachse-
geringer Einfluss des Alters bei älteren Pa- tienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit: Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier, Afro- amerikaner, Hispanier, Mestizen).
Kinder und Jugendliche:
Bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre), die 50 mg/ m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0 – 24 h von Caspofungin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosis für Jugendliche.
Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin
Grad irreversible Bindungen an Plasmapro-
teine.
nen Patienten mit stark eingeschränkter
Leberfunktion oder bei Kindern und Jugend-
erhielten, war die AUC
0 – 24 h
von Caspofungin
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine In- hibition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Sub- strat für Cytochrom-P450-Enzyme.
Elimination
Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 – 12 ml/min. Die Plasmakonzentra- tionen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfu- sionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta- Phase mit einer Halbwertszeit von 9 – 11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanismus beein- flusst die Plasma-Clearance mehr als Aus- scheidung oder Biotransformation.
Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radio- aktivität betrug 12 – 15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).
Caspofungin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.
Besondere Patientengruppen
lichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor. In einer Studie mit mehrmaligen Dosen konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu einer ähn- lichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen Patienten mit normaler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion: In einer kli- nischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Probanden mit leicht ein- geschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clea- rance 50 – 80 ml/min) und Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßig eingeschränkte Nieren- funktion (Kreatinin-Clearance 31 – 49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkung der Nieren- funktion (Kreatinin-Clearance 5 – 30 ml/min) und Niereninsuffizienz im Endstadium (Krea- tinin-Clearance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakonzentrationen von Caspofungin mäßig nach Anwendung einer Einzeldosis (im Bereich von 30 – 49 % bezo- gen auf die AUC). Bei erwachsenen Patien- ten mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signi- fikante Auswirkung einer leichten bis fort- geschrittenen Einschränkung der Nieren- funktion auf die Plasmakonzentrationen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialysierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.
Geschlecht: Die Plasma-Konzentrationen von Caspofungin waren bei Frauen im Durch- schnitt 17 – 38 % höher als bei Männern.
Ältere Patienten: Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %)
im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemei- nen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.
Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0 – 24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemei- nen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis 11 Jah- re) unter 50 mg/m2 pro Tag vergleichbar.
Insgesamt sind die Daten zu Pharmakokine- tik, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil für Patienten von 3 bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Mona- te alten Kindes unter 50 mg/m2 pro Tag weisen auf eine AUC0 – 24 h im gleichen Be- reich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/ m2 pro Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AUC0 – 24 h eines 6 Monate alten Kindes unter 50 mg/ m2 pro Tag etwas höher lag.
Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Mo- nate) unter Caspofungin von 25 mg/m2 pro Tag (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Konzentra- tion von Caspofungin (C1 h) und die mini- male Konzentration von Caspofungin (C24 h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofungin pro Tag. Am ersten Tag war bei diesen Neu- geborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C1 h vergleichbar und C24 h leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C1 h (an Tag 4 geometrisches Mittel 11,73 μg/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 μg/ml) und C24 h (an Tag 4 geometri- sches Mittel 3,55 μg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 μg/ml) eine Variabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaprobenanzahl keine Messungen der AUC0 – 24 h vorgenommen. Es ist zu bemer- ken, dass die Wirksamkeit und das Sicher- heitsprofil von Caspofungin nicht adäquat in
Es war zu beobachten, dass erwachsene
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
und der C
24 h
(32 %) im Vergleich zu jüngeren
prospektiven klinischen Studien mit Neu-
geborenen und Säuglingen unter 3 Monaten
oder leichter Leberinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofungin verstärkt
Männern beobachtet. Bei empirisch be- handelten Patienten oder Patienten mit in- vasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher,
untersucht wurden.