Nplate® 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code: B02BX04

Wirkmechanismus

Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein („Peptibody“), das intrazelluläre Transkriptionsprozesse über den Signalweg des TPO-Rezeptors (auch als cMpl bezeichnet) zur Steigerung der Thrombozytenproduktion aktiviert. Das Peptibody-Molekül besteht aus einer humanen Immunglobulin-IgG1-Fc-Domäne, bei der jede Einzelketten-Untereinheit am C-Terminus kovalent an eine Peptidkette mit zwei TPO-Rezeptor-bindenden Domänen gebunden ist.

Die Aminosäuresequenz von Romiplostim besitzt keine Homologie zu endogenem TPO. In präklinischen und klinischen Studien traten keine Kreuzreaktionen zwischen Antikörpern gegen Romiplostim und endogenem TPO auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden im Rahmen einer Dauerbehandlung von bis zu 3 Jahren untersucht. In klinischen Studien führte die Behandlung mit Romiplostim zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Thrombozytenzahl. Der Zeitraum bis zum Erreichen der maximalen Wirkung auf die Thrombozytenzahl beträgt, unabhängig von der Dosis, etwa 10-14 Tage. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 1 bis 10 µg/kg Romiplostim bei ITP-Patienten lagen die Thrombozytenzahlen innerhalb von 2-3 Wochen bei Spitzenwerten vom 1,3- bis 14,9-Fachen des Ausgangswertes, wobei das Ansprechen bei den Patienten variierte. Die Thrombozytenzahlen von

ITP-Patienten, welche sechsmal eine jeweils einmal pro Woche anzuwendende Dosis von 1 oder 3 µg/kg Romiplostim erhielten, lagen bei den meisten Patienten im Bereich von

50 bis 450 × 10⁹/l. Von den 271 Patienten, die im Rahmen von klinischen ITP-Studien Romiplostim erhielten, waren 55 (20 %) im Alter von 65 Jahren und älter und 27 (10 %) waren 75 Jahre und älter. In den Placebo-kontrollierten Studien wurden bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit insgesamt keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei erwachsenen ITP-Patienten untersucht, die vor Studienbeginn mindestens eine Behandlung abgeschlossen hatten und für das gesamte Spektrum derartiger ITP-Patienten repräsentativ sind.

In der Studie S1 (20030212) wurden nicht-splenektomierte Patienten untersucht, die gegenüber vorangegangenen Therapien ein ungenügendes Ansprechen zeigten oder diese nicht vertrugen. Bei

Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 2,1 Jahre (Bereich: 0,1 bis 31,6) zurück. Die Patienten hatten sich vor Studienbeginn im Median 3 ITP-Behandlungen (Bereich: 1 bis 7) unterzogen. Vorangegangene Behandlungen schlossen Kortikosteroide (90 % aller Patienten), Immunglobuline (76 %), Rituximab (29 %), zytotoxische Therapien (21 %), Danazol (11 %) und Azathioprin (5 %) ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten

19 x 10⁹/l.

In der Studie S2 (20030105) wurden splenektomierte Patienten untersucht, bei welchen eine Thrombozytopenie bestehen blieb. Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 8 Jahre (Bereich: 0,6 bis 44,8) zurück. Zusätzlich zur Splenektomie waren die Patienten bis zum Studienbeginn im Median 6 ITP-Behandlungen (Bereich: 3 bis 10) unterzogen worden. Diese vorangegangenen Behandlungen schlossen Kortikosteroide (98 % aller Patienten), Immunglobuline (97 %), Rituximab (71 %), Danazol (37 %), zytotoxische Therapien (68 %) und Azathioprin (24 %) ein. Bei Studienbeginn betrug die mediane Thrombozytenzahl der Patienten 14 x 10⁹/l.

Das Studiendesign war für beide Studien ähnlich. Die Patienten (≥ 18 Jahre) wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten eine Anfangsdosis von 1 µg/kg Romiplostim oder Placebo. Die Patienten erhielten über 24 Wochen einmal pro Woche subkutane Injektionen. Die Dosierung wurde angepasst, um eine Thrombozytenzahl von 50 - 200 x 10⁹/l aufrechtzuerhalten. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der Zunahme des Anteils der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen der Thrombozyten bestimmt. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis betrug für splenektomierte Patienten 3 µg/kg und für nicht-splenektomierte Patienten 2 µg/kg.

Ein signifikant höherer Anteil der mit Romiplostim behandelten Patienten erzielte in beiden Studien ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Nach den ersten 4 Studienwochen konnte während der 6-monatigen Behandlungsperiode in den Placebo-kontrollierten Studien bei 50 % bis 70 % der Patienten durch Romiplostim eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 10⁹/l aufrechterhalten werden. In der Placebogruppe konnten 0 % bis

7 % der Patienten während der 6-monatigen Behandlung ein Ansprechen der Thrombozyten erreichen. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeits-Endpunkte ist nachstehend aufgeführt.

Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der Placebo-kontrollierten Studien zur Wirksamkeit

a Dauerhaftes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l, sechsmal oder öfter während der Studienwochen 18-25, ohne jeglichen Einsatz von Notfall-Therapien während der Behandlungsphase.

b Gesamtthrombozytenansprechen war definiert als das Erreichen eines dauerhaften oder vorübergehenden Thrombozytenansprechens. Ein vorübergehendes Thrombozytenansprechen war definiert als wöchentliche Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l, viermal oder öfter während der Studienwochen 2-25, aber ohne ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen zu erreichen. Unter Umständen zeigen die Patienten nach Erhalt von Notfall-Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen.

c Anzahl der Wochen mit Thrombozytenansprechen ist definiert als Anzahl der Wochen mit Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 109/l während der Studienwochen 2-25. Unter Umständen haben die Patienten nach Erhalt von Notfall-Arzneimitteln innerhalb von 8 Wochen kein wöchentliches Thrombozytenansprechen. d Notfall-Therapien umfassten alle Therapien, die zur Steigerung der Thrombozytenzahl angewendet wurden. Patienten, die Notfall-Arzneimittel benötigten, wurden für dauerhaftes Thrombozytenansprechen nicht in

Betracht gezogen. Die in den Studien erlaubten Notfall-Therapien umfassten IVIG, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobuline und Kortikosteroide.

e Stabile Dosis war definiert als Dosis, die während der letzten 8 Behandlungswochen konstant bei ± 1 µg/kg gehalten wurde.

Ergebnisse von Studien bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter und persistierender ITP

Studie S3 (20080435) war eine einarmige, offene Studie bei erwachsenen Patienten, die gegenüber der Erstlinientherapie ein ungenügendes Ansprechen (Thrombozytenzahl von ≤ 30 x 10⁹/l) zeigten. Die Studie schloss 75 Patienten mit einem medianen Alter von 39 Jahren (Bereich: 19 bis 85) ein, von denen 59 % Frauen waren.

Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 2,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,6). Bei sechzig Prozent der Patienten (n = 45) dauerte die ITP < 3 Monate an, und

bei 40 % (n = 30) dauerte die ITP ≥ 3 Monate an. Die mediane Thrombozytenzahl beim Screening lag bei 20 x 10⁹/l. Vorangegangene ITP-Behandlungen schlossen Kortikosteroide, Immunglobuline und Anti-D-Immunglobuline ein. Patienten, die bereits eine medikamentöse ITP-Therapie nach einem konstanten Dosierungsschema erhielten, durften diese medikamentöse Behandlung während der

Studien weiter erhalten. Notfall-Therapien (d. h. Kortikosteroide, IVIG, Thrombozytentransfusionen, Anti-D-Immunglobuline, Dapson, Danazol und Azathioprin) waren erlaubt.

Die Patienten erhielten Romiplostim über einen 12-monatigen Behandlungszeitraum einmal wöchentlich als subkutane Injektion. Die Dosierung wurde individuell angepasst, um die Thrombozytenzahlen (50 x 10⁹/l bis 200 x 10⁹/l) aufrechtzuerhalten. Während der Studie betrug die mediane wöchentliche Romiplostim-Dosis 3 µg/kg (25.-75. Perzentile: 2 - 4 µg/kg).

Von den 75 in Studie 20080435 eingeschlossenen Patienten zeigten 70 (93 %) während des 12- monatigen Behandlungszeitraums ein Thrombozytenansprechen von ≥ 50 x 10⁹/l. Die mittlere Anzahl von Monaten mit einem Thrombozytenansprechen während des 12-monatigen Behandlungszeitraums lag bei 9,2 Monaten (95 % KI: 8,3; 10,1); der Median betrug 11 Monate (95 % KI: 10, 11). Die mediane Zeit bis zum ersten Thrombozytenansprechen betrug 2,1 Wochen (95 % KI: 1,1; 3,0) basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. Vierundzwanzig (32 %) Patienten erreichten eine anhaltende behandlungsfreie Remission, definiert als das Aufrechterhalten sämtlicher Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 10⁹/l über mindestens 6 Monate hinweg, ohne die Anwendung von Romiplostim und anderen Arzneimitteln zur ITP-Behandlung (Begleit- oder Notfallmedikation). Die mediane Zeit bis zum Aufrechterhalten sämtlicher Thrombozytenzahlen von ≥ 50 x 10⁹/l über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten betrug 27 Wochen (Bereich: 6 bis 57).

In eine integrierte Analyse zur Wirksamkeit wurden von den Patienten aus 9 ITP-Studien (einschließlich Studie S3) 277 erwachsene Patienten mit ≤ 12 Monaten andauernder ITP eingeschlossen, die mindestens eine Dosis Romiplostim erhielten. Unter den 277 mit Romiplostim behandelten Patienten waren 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP (Krankheitsdauer der ITP

< 3 Monate) und 137 Patienten mit persistierender ITP (Krankheitsdauer der ITP ≥ 3 bis

≤ 12 Monate). Der Prozentsatz von Patienten mit einem dauerhaften Thrombozytenansprechen, definiert als das Erreichen von Thrombozytenwerten von ≥ 50 x 10⁹/l für mindestens 6 Wochen in den Behandlungswochen 18 bis 25, betrug 50 % (95 % KI: 41,4 % bis 58,6 %) bei den 140 Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 55 % (95 % KI: 46,7 % bis 64,0 %) bei den 137 Patienten mit persistierender ITP. Der mediane (Q1, Q3) Zeitanteil mit einem Thrombozytenansprechen von

≥ 50 x 10⁹/l lag bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP bei 100,0 % (70,3 %, 100,0 %) und bei Patienten mit persistierender ITP bei 93,5 % (72,2 %, 100,0 %). Darüberhinaus betrug der prozentuale Anteil von Patienten, die Notfall-Therapien benötigten, 47,4 % bei Patienten mit neu diagnostizierter ITP und 44,9 % bei Patienten mit persistierender ITP.

Studienergebnisse bei nicht-splenektomierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie (standard of care, SOC)

Studie S4 (20060131) war eine offene, randomisierte 52-wöchige Studie bei erwachsenen Patienten, die Romiplostim oder eine medizinische Standardbehandlung (SOC) erhielten. Bei Studienbeginn lag die ITP-Diagnose der Patienten im Median 2 Jahre (Bereich: 0,01 bis 44,2) zurück. Diese Studie untersuchte nicht-splenektomierte Patienten mit ITP und Thrombozytenzahlen von < 50 x 10⁹/l.

Romiplostim wurde bei 157 Patienten einmal wöchentlich als subkutane (s.c.) Injektion angewendet, beginnend mit einer Dosis von 3 µg/kg, die während der Studie innerhalb eines Bereiches von

1-10 µg/kg angepasst wurde, um Thrombozytenwerte zwischen 50 und 200 x 10⁹/l beizubehalten. 77 Patienten wurden entsprechend den institutionellen Standardverfahren oder therapeutischen Richtlinien mit SOC behandelt.

Die Gesamtinzidenzrate einer Splenektomie betrug in der Romiplostim-Gruppe 8,9 % (14 von

157 Patienten) im Vergleich zu 36,4 % (28 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds Ratio (Romiplostim versus SOC) von 0,17 (95 % KI: 0,08; 0,35).

Die Gesamtinzidenz eines Therapieversagens lag in der Romiplostim-Gruppe bei 11,5 % (18 von 157 Patienten) im Vergleich zu 29,9 % (23 von 77 Patienten) in der SOC-Gruppe mit einer Odds Ratio (Romiplostim versus SOC) von 0,31 (95 % KI: 0,15; 0,61).

Von den 157 Patienten, die in die Romiplostim-Gruppe randomisiert wurden, erhielten 3 Patienten kein Romiplostim. Unter den 154 Patienten, die Romiplostim erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber Romiplostim bei 52,0 Wochen und reichte von 2 bis 53 Wochen. Die am häufigsten angewendete wöchentliche Dosis lag zwischen 3 und 5 µg/kg (jeweils 25.-75. Perzentile; Median 3 µg/kg).

Von den 77 Patienten, die in die SOC-Gruppe randomisiert wurden, erhielten 2 Patienten keine SOC. Unter den 75 Patienten, die mindestens eine Dosis der SOC erhielten, lag die mediane Gesamtexposition gegenüber SOC bei 51 Wochen und reichte von 0,4 bis 52 Wochen.

Reduktion der erlaubten medizinischen ITP-Begleittherapien

In beiden Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien mit erwachsenen Patienten durften Patienten, die bereits eine medizinische ITP-Therapie nach einem regelmäßigen Dosierungsschema erhielten, diese Arzneimittel während der Studie weiter erhalten (Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin). Bei Studienbeginn erhielten 21 nicht-splenektomierte und 18 splenektomierte Patienten derartige medizinische ITP-Behandlungen (zumeist Kortikosteroide). Bis zum Ende der Behandlungsphase konnten im Vergleich zu 17 % der mit Placebo behandelten Patienten alle (100 %) splenektomierten und mit Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser medizinischen ITP- Begleittherapien um mehr als 25 % reduzieren oder diese absetzen. Bis zum Ende der Studie konnten im Vergleich zu 50 % der mit Placebo behandelten Patienten 73 % der nicht-splenektomierten und mit Romiplostim behandelten Patienten die Dosis dieser gleichzeitig angewendeten ITP-Arzneimittel um mehr als 25 % reduzieren oder diese absetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Blutungsereignisse

Während des gesamten klinischen Programms mit ITP bei erwachsenen Patienten wurde eine inverse Beziehung zwischen Blutungsereignissen und Thrombozytenzahlen beobachtet. Alle klinisch signifikanten (≥ Grad 3) Blutungsereignisse traten bei Thrombozytenzahlen von < 30 x 10⁹/l auf. Alle Blutungsereignisse ≥ Grad 2 traten bei Thrombozytenzahlen von < 50 x 10⁹/l auf. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen zwischen mit Romiplostim und mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.

In den zwei Placebo-kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten berichteten 9 Patienten über ein Blutungsereignis, das als schwerwiegend eingeschätzt wurde (5 [6,0 %] Romiplostim, 4 [9,8 %]

Placebo; Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,59; 95 % KI: 0,15; 2,31). Blutungsereignisse des Grades 2 oder höher wurden bei 15 % der mit Romiplostim behandelten Patienten und 34 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (Odds Ratio [Romiplostim/Placebo] = 0,35;

95 % KI: 0,14; 0,85).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Daten für Kinder < 1 Jahr gewährt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romiplostim wurden in zwei Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien untersucht. Studie S5 (20080279) war eine Phase 3-Studie mit einer

24-wöchigen Romiplostim-Behandlung und Studie S6 (20060195) eine Phase 1/2-Studie mit einer 12-wöchigen Romiplostim-Behandlung (bis zu 16 Wochen für geeignete Patienten mit Ansprechen, die in einen 4-wöchigen pharmakokinetischen Untersuchungszeitraum einbezogen wurden).

Beide Studien schlossen Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahre) ein mit Thrombozytopenie (definiert durch einen Mittelwert aus 2 Thrombozytenwerten von ≤ 30 x 10⁹/l und keinem Wert von > 35 x 10⁹/l in beiden Studien) mit ITP unabhängig vom Splenektomie-Status.

In Studie S5 wurden 62 Patienten im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Romiplostim (n = 42) oder mit Placebo (n = 20) randomisiert und in eine von 3 Alterskohorten stratifiziert. Die Anfangsdosis von

Romiplostim betrug 1 µg/kg, und die Dosierungen wurden so angepasst, um die Thrombozytenzahlen im Zielbereich von 50 und 200 x 10⁹/l zu erhalten. Die häufigste angewandte wöchentliche Dosis lag bei 3-10 µg/kg, die höchste erlaubte Dosis im Rahmen der Studie betrug 10 µg/kg. Die Patienten erhielten einmal wöchentliche subkutane Injektionen für 24 Wochen. Von den 62 Patienten hatten

48 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand (32 Patienten erhielten Romiplostim, und 16 Patienten erhielten Placebo).

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz eines dauerhaften Ansprechens, definiert als das Erreichen eines Thrombozytenwertes von ≥ 50 x 10⁹/l für mindestens 6 Wochen in den Behandlungswochen 18 bis 25. Im Vergleich zum Placebo-Arm erreichte allgemein ein signifikant größerer Anteil von Patienten im Romiplostim-Arm den primären Endpunkt (p = 0,0018). Insgesamt 22 Patienten (52 %) hatten ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen im Romiplostim-Arm im Vergleich zu 2 Patienten (10 %) im Placebo-Arm: 38 % versus 25 % im Alter von ≥ 1 bis < 6 Jahre; 56 % versus 11 % im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahre; 56 % versus 0 im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahre.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, war die Inzidenz des dauerhaften Ansprechens ebenfalls signifikant größer im Romiplostim-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (p = 0,0022). Im Romiplostim-Arm hatten insgesamt 17 Patienten (53,1 %) ein dauerhaftes Thrombozytenansprechen im Vergleich zu einem Patienten (6,3 %) im Placebo-Arm: 28,6 % versus 25 % im Alter von ≥ 1 bis < 6 Jahre; 63,6 % versus 0 % im Alter von ≥ 6 bis <

12 Jahre; 57,1 % versus 0 % im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahre.

Eine zusammengesetzte Blutungsepisode wurde definiert als klinisch signifikantes Blutungsereignis oder als der Einsatz einer Notfallmedikation, um ein klinisch signifikantes Blutungsereignis während der Wochen 2 bis 25 in der Behandlungsphase zu vermeiden. Ein klinisch signifikantes Blutungsereignis wurde definiert als ein Blutungsereignis ≥ Grad 2 nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0. Die mittlere (SD) Anzahl an zusammengesetzten Blutungsepisoden lag bei 1,9 (4,2) im Romiplostim-Arm und bei 4,0 (6,9) im Placebo-Arm mit einer medianen (Q1, Q3) Anzahl an Blutungsereignissen von 0,0 (0; 2) im Romiplostim-Arm und 0,5

(0; 4,5) im Placebo-Arm. In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, betrug die mittlere (SD) Anzahl an zusammengesetzten Blutungsepisoden 2,1 (4,7) im Romiplostim- Arm und 4,2 (7,5) im Placebo-Arm mit einer medianen (Q1, Q3) Anzahl an Blutungsereignissen von 0,0 (0; 2) im Romiplostim-Arm und 0,0 (0; 4) im Placebo-Arm. Da die statistische Prüfung der Inzidenz für den Einsatz von Notfallmedikation nicht signifikant war, wurde keine statistische Prüfung für den Endpunkt Anzahl von zusammengesetzten Blutungsepisoden durchgeführt.

In Studie S6 wurden 22 Patienten im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Romiplostim (n = 17) oder mit Placebo (n = 5) randomisiert. Die Dosierung wurde alle 2 Wochen in Schritten von 2 µg/kg erhöht, und die Zielthrombozytenzahl lag bei ≥ 50 x 10⁹/l. Die Romiplostim-Behandlung führte zu einer statistisch signifikant größeren Inzidenz eines Thrombozytenansprechens im Vergleich zu Placebo

(p = 0,0008). Von diesen 22 Patienten hatten 17 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand (14 Patienten erhielten Romiplostim, und 3 Patienten erhielten Placebo). Die Romiplostim-

Behandlung führte zu einer statistisch signifikant größeren Inzidenz eines Thrombozytenansprechens im Vergleich zu Placebo (p = 0,0147).

Kinder und Jugendliche, die zuvor eine Romiplostim-Studie beendet hatten (einschließlich Studie S5), durften in die Studie S7 (20090340), einer offenen Extensionsstudie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitdosierung mit Romiplostim bei thrombozytopenischen Kindern und Jugendlichen mit ITP, eingeschlossen werden.

Insgesamt 66 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen, einschließlich 54 Patienten (82 %), die Studie S5 beendet hatten. Von diesen erhielten 65 Patienten (98,5 %) mindestens eine Romiplostim- Dosis. Die mediane (Q1, Q3) Behandlungsdauer betrug 135,0 Wochen (95,0 Wochen; 184,0 Wochen). Die mediane (Q1, Q3) mittlere wöchentliche Dosis betrug 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg; 8,79 µg/kg). Die mediane (Q1, Q3) häufigste angewandte Dosis, die Patienten während der Behandlungsphase erhielten, betrug 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg; 10,0 µg/kg). Von den 66 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 63 Patienten eine ITP, die > 12 Monate bestand. Alle 63 Patienten erhielten

mindestens 1 Romiplostim-Dosis. Die mediane (Q1, Q3) Behandlungsdauer lag bei 138,0 Wochen (91,1 Wochen; 186,0 Wochen). Die mediane (Q1, Q3) mittlere wöchentliche Dosis betrug 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg; 8,79 µg/kg). Die mediane (Q1, Q3) häufigste angewandte Dosis, die Patienten während der Behandlungsphase erhielten, betrug 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg; 10,0 µg/kg).

Über die gesamte Studie gesehen betrug die Gesamtinzidenz eines Thrombozytenansprechens (einmal oder öfters ein Thrombozytenwert von ≥ 50 x 10⁹/l ohne Notfallmedikation) 93,8 % (n = 61) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich. Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl von Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 30,0 Monate (13,0 Monate; 43,0 Monate), und die mediane (Q1, Q3) Zeit in der Studie betrug 34,0 Monate (24,0 Monate; 46,0 Monate). Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 93,33 % (67,57 %; 100,00 %) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, betrug die Gesamtinzidenz eines Thrombozytenansprechens 93,7 % (n = 59) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich.

Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 30,0 Monate (13,0 Monate; 43,0 Monate), und die mediane (Q1, Q3) Zeit in der Studie betrug 35,0 Monate (23,0 Monate; 47,0 Monate). Über alle Patienten hinweg betrug die mediane (Q1, Q3) Anzahl an Monaten mit einem Thrombozytenansprechen 93,33 % (67,57 %; 100,00 %) und war über die Altersgruppen hinweg ähnlich.

Insgesamt 31 Patienten (47,7 %) erhielten eine begleitende ITP-Therapie während der Studie, einschließlich 23 Patienten (35,4 %), die eine Notfallmedikation erhielten, sowie 5 Patienten (7,7 %), bei denen zu Studienbeginn eine begleitende ITP-Medikation angewendet wurde. Die Patientenprävalenz einer begleitenden ITP-Medikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenz zu einer Reduktion: von 30,8 % (Wochen 1 bis 12) auf < 20,0 % (Wochen 13 bis 240) und schließlich

0 % von Woche 240 bis zum Ende der Studie.

In der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die > 12 Monate bestand, erhielten 29 Patienten (46,0 %) eine begleitende ITP-Therapie während der Studie, einschließlich 21 Patienten (33,3 %), die eine Notfallmedikation erhielten, sowie 5 Patienten (7,9 %), bei denen zu Studienbeginn eine begleitende ITP-Medikation angewendet wurde. Die Patientenprävalenz der Einnahme einer begleitenden ITP-Medikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenz zu einer Reduktion: von

31,7 % (Wochen 1 bis 12) auf < 20,0 % (Wochen 13 bis 240) und schließlich 0 % von Woche 240 bis zum Ende der Studie.

Die Patientenprävalenz des Einsatzes von Notfallmedikation zeigte im Laufe der Studie eine Tendenz zu einer Reduktion: von 24,6 % (Wochen 1 bis 12) auf < 13,0 % (Wochen 13 bis 216) und schließlich 0 % nach Woche 216 bis zum Ende der Studie. Eine ähnliche Reduktion der Patientenprävalenz einer Notfallmedikation wurde im Laufe der Studie in der Untergruppe der Patienten mit einer ITP, die

> 12 Monate bestand, beobachtet: von 25,4 % (Wochen 1 bis 12) auf ≤ 13,1 % (Wochen 13 bis 216) und schließlich 0 % nach Woche 216 bis zum Ende der Studie.

Studie S8 (20101221) war eine einarmige, offene, multizentrische Langzeitstudie der Phase 3 bei 203 pädiatrischen Patienten mit ITP-Diagnose seit mindestens 6 Monaten, die mindestens eine

vorangegangene ITP-Therapie (mit Ausnahme von Romiplostim) erhalten hatten oder für andere ITP- Therapien nicht geeignet waren. Romiplostim wurde wöchentlich als subkutane Injektion mit einer Anfangsdosis von 1 µg/kg und schrittweisen wöchentlichen Dosissteigerungen bis zu einer Maximaldosis von 10 µg/kg angewendet, um einen Zielthrombozytenwert zwischen 50 x 10⁹/l und 200 x 10⁹/l zu erreichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 10 Jahre (Bereich: 1 bis 17 Jahre), und die mediane Behandlungsdauer betrug 155,9 Wochen (Bereich: 8,0 bis 163,0).

Der mittlere (standard deviation, SD) und mediane Zeitanteil mit einem Thrombozytenansprechen (Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10⁹/l) innerhalb der ersten 6 Monate nach Beginn der Romiplostim- Therapie, ohne Notfallmedikation während der vorangegangenen 4 Wochen, betrug 50,57 % (37,01) bzw. 50,0 %. Insgesamt erhielten sechzig Patienten (29,6 %) Notfall-Therapien. Notfall-Therapien

(d. h. Kortikosteroide, Thrombozytentransfusionen, IVIG, Azathioprin, Anti-D-Immunglobuline und Danazol) waren erlaubt.

Die Studie S8 untersuchte auch bei pädiatrischen Patienten mit ITP, die mit Romiplostim behandelt wurden, das Knochenmark auf Retikulin- und Kollagenbildung sowie Anomalitäten. Retikulin- und Kollagen-Status wurden mittels modifizierter Bauermeister-Skala beurteilt, während für den Nachweis einer Knochenmarkanomalität die Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH- Analyse) herangezogen wurde. Die Patienten wurden basierend auf der Kohortenzuweisung bei Studieneinschluss auf die Bildung von Retikulin und Kollagen im Knochenmark nach einem Jahr (Kohorte 1) oder nach zwei Jahren (Kohorte 2) verglichen mit dem Knochenmarkausgangswert zu Studienbeginn untersucht. Von den insgesamt 79 in die beiden Studienkohorten eingeschlossenen Patienten lagen bei 27 von 30 Patienten (90 %) in Kohorte 1 und bei 36 von 49 Patienten (73,5 %) in Kohorte 2 auswertbare, während der Studie durchgeführte Knochenmarkbiopsien vor. Bei 18,5 % (5 von 27) Patienten in Kohorte 1 und bei 47,2 % (17 von 36) Patienten in Kohorte 2 wurde eine verstärkte Bildung von Retikulinfasern berichtet. Keiner der Patienten aus den beiden Kohorten entwickelte eine Kollagenfibrose oder eine Knochenmarkanomalität, die nicht konsistent mit der zugrunde liegenden ITP-Diagnose war.

Die Pharmakokinetik von Romiplostim beinhaltete eine zielvermittelte Disposition, welche wahrscheinlich durch TPO-Rezeptoren auf Thrombozyten und anderen Zellen der thrombopoetischen Zelllinie, wie z. B. Megakaryozyten, vermittelt ist.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung von 3 bis 15 µg/kg Romiplostim wurden maximale Serumkonzentrationen von Romiplostim bei ITP-Patienten nach 7-50 Stunden (im Median

14 Stunden) erreicht. Die Serumkonzentrationen variierten innerhalb der Patientenpopulation und korrelierten nicht mit der angewendeten Dosis. Die Serumkonzentrationen von Romiplostim scheinen invers mit den Thrombozytenzahlen zu korrelieren.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Romiplostim nach intravenöser Anwendung von Romiplostim sank bei gesunden Probanden nicht-linear von 122 über 78,8 auf 48,2 ml/kg bei intravenösen Dosen von 0,3, 1,0 bzw. 10 µg/kg. Dieser nicht-lineare Abfall des Verteilungsvolumens stimmt mit der zielvermittelten Bindung von Romiplostim (an Megakaryozyten und Thrombozyten) überein, welche bei Anwendung höherer Dosen gesättigt sein könnte.

Elimination

Die Eliminations-Halbwertszeit von Romiplostim bei ITP-Patienten variierte von 1 bis 34 Tagen (im Median 3,5 Tage).

Die Ausscheidung von Serum-Romiplostim hängt teilweise vom TPO-Rezeptor auf den Thrombozyten ab. Als Ergebnis für eine angewendete Dosis weisen Patienten mit hohen Thrombozytenzahlen niedrige Serumkonzentrationen auf und umgekehrt. In einer anderen klinischen ITP-Studie konnte nach 6 wöchentlichen Dosen von Romiplostim (3 µg/kg) keine Akkumulation bzgl. der Serumkonzentration festgestellt werden.

Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik von Romiplostim bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Romiplostim scheint nicht in einem klinisch signifikanten Ausmaß durch Alter, Gewicht und Geschlecht beeinflusst zu werden.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von Romiplostim wurden in zwei Studien bei 21 pädiatrischen Patienten mit ITP gesammelt. In Studie S6 (20060195) waren von 17 Patienten Romiplostim-Konzentrationen bei Dosierungen von 1 bis 10 µg/kg verfügbar. In Studie S7 (20090340) waren konzentrierte Romiplostim-Konzentrationen von 4 Patienten verfügbar (2 mit 7 µg/kg und 2 mit 9 µg/kg).

Serumkonzentrationen von Romiplostim bei Kindern und Jugendlichen mit ITP lagen innerhalb des Bereiches, der bei erwachsenen ITP-Patienten beobachtet wurde, die den gleichen Dosierungsbereich von Romiplostim erhalten hatten. Ähnlich wie bei Erwachsenen mit ITP ist die Pharmakokinetik von Romiplostim bei Kindern und Jugendlichen mit ITP sehr variabel und nicht verlässlich bzw. prädiktiv. Allerdings liegen noch keine ausreichenden Daten vor, um aussagekräftige Schlüsse bezüglich des Einflusses von Dosis und Alter auf die Pharmakokinetik von Romiplostim zu ziehen.

Mannitol (E 421) Sucrose

Histidin

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Polysorbat 20

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

5 Jahre.

Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei 25 °C für 24 Stunden sowie bei 2 °C – 8 °C für 24 Stunden nachgewiesen, wenn sie vor Licht geschützt und in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Rekonstitution bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 25 °C oder

24 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C), vor Licht geschützt, nicht überschreiten sollte.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei 25 °C für 4 Stunden nachgewiesen, wenn das verdünnte Arzneimittel in einer Einmalspritze aufbewahrt wurde, sowie im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) für 4 Stunden, wenn das verdünnte Arzneimittel in der Original-Durchstechflasche aufbewahrt wurde.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Rekonstitution bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 4 Stunden bei 25 °C in Einmalspritzen, oder 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) in der Original-Durchstechflasche und vor Licht geschützt, nicht überschreiten sollte.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kann für einen Zeitraum von 30 Tagen aus dem Kühlschrank entnommen und bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden, sofern es in der Originalverpackung aufbewahrt wird.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glas Typ I, klar) für eine Einzeldosis, mit einem Stopfen (Chlorobutylgummi), einem Siegel (Aluminium) und einem Abzieh-Schnappdeckel (Polypropylen). Der Deckel der 125 µg- Durchstechflasche ist beige, der Deckel der 250 µg-Durchstechflasche ist rot und der Deckel der

500 µg-Durchstechflasche ist blau.

Packung enthält 1 oder 4 Durchstechflasche(n) mit Romiplostim.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution

Nplate ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Nplate sollte gemäß guter aseptischer Praxis rekonstituiert werden.

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 125 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 0,44 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,25 ml zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 125 µg Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle „Inhalt der Durchstechflasche“).

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 250 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 0,72 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 0,5 ml zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 250 µg Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle „Inhalt der Durchstechflasche“).

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Nplate 500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein entnehmbares Volumen von 1 ml zu erzielen. Jede Durchstechflasche enthält eine zusätzliche Überfüllung, um sicherzustellen, dass 500 µg Romiplostim entnommen werden können (siehe untenstehende Tabelle „Inhalt der Durchstechflasche“).

Inhalt der Durchstechflasche:

Es sollte nur steriles Wasser für Injektionszwecke zur Rekonstitution des Arzneimittels verwendet werden. Natriumchlorid-Lösungen oder bakteriostatisches Wasser sollten zur Rekonstitution des Arzneimittels nicht verwendet werden.

Das Wasser für Injektionszwecke wird in die Durchstechflasche injiziert. Der Inhalt der Durchstechflasche kann während der Auflösung vorsichtig geschwenkt und gewendet werden. Die Durchstechflasche sollte nicht geschüttelt oder heftig bewegt werden. Im Allgemeinen dauert die Auflösung von Nplate weniger als 2 Minuten. Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar und farblos sein und sollte nicht angewendet werden, wenn Partikel und/oder Verfärbungen zu sehen sind.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Verdünnung (notwendig, falls die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 µg beträgt)

Die anfängliche Rekonstitution von Romiplostim mit den entsprechenden Volumina an sterilem Wasser für Injektionszwecke führt zu einer Konzentration von 500 µg/ml für alle Durchstechflaschengrößen. Falls die berechnete individuelle Patientendosis weniger als 23 µg beträgt (siehe Abschnitt 4.2), ist ein zusätzlicher Verdünnungsschritt auf 125 µg/ml mit konservierungsmittelfreier, steriler isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion notwendig, um ein korrektes Volumen sicherzustellen (siehe untenstehende Tabelle).

Anweisungen zur Verdünnung:

Es darf nur konservierungsmittelfreie, sterile isotonische Natriumchloridlösung zur Injektion zur Verdünnung verwendet werden. Glucose (5 %) in Wasser oder steriles Wasser zur Injektion dürfen nicht zur Verdünnung verwendet werden. Es wurden keine anderen Verdünnungsmittel getestet.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.