Agilus 120 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Agilus 120 mg
Agilus wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern jeden Alters in Kombination mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen zur Behandlung der malignen Hyperthermie.
Die Behandlung mit Agilus sollte beginnen, sobald eine maligne Hyperthermie-Krise vermutet wird,
d. h. bei charakteristischer Muskelsteifigkeit, metabolischer Azidose und/oder schnell steigender Körpertemperatur.
Dosierung
Agilus soll mittels zügiger intravenöser Bolusinjektion in einer anfänglichen Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten angewendet werden.
Solange die klinischen Leitsymptome wie Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Hyperazidität (Überwachung von pH und Partialdruck des Kohlendioxids (pCO2) erforderlich) und Hyperthermie bestehen, sollte die Bolusinjektion von 2,5 mg/kg alle 10 Minuten wiederholt werden, bis sich die physiologischen und metabolischen Werte bessern (siehe Abschnitt 5.1). Wenn eine kumulative Dosis von 10 mg/kg oder darüber in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer malignen Hyperthermie erneut überprüft werden.
Die folgende Tabelle enthält Beispiele für eine Dosierung auf der Grundlage der Anzahl der Durchstechflaschen, die für die erste Dosis von 2,5 mg/kg benötigt werden, und die sofort durch Bolusinjektion angewendet werden muss:
Tabelle 1: Dosierungsbeispiele
| Dosierungsbeispiele nach Körpergewicht für eine Aufsättigungsdosis von 2,5 mg/kg bei Erwachsenen und Kindern | ||||
| Anzahl der vorzubereitenden Durchstechflaschena | Körpergewicht(Spanne) | Beispielhafte Dosierungsempfehlung | ||
| Körpergewicht | Zuverabreichende Dosis | Anzuwendendes Volumena | ||
| 1 | Bis zu 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 ml | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 ml | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml | ||
| 2 | Von 49 kg bis 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 ml | ||
| 3 | Ab 97 kg | 120 kg | 300 mg | 56,5 ml |
| 144 kgb | 300 mgb | 56,5 ml | ||
aDas Gesamtvolumen einer rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
bFür alle Körpergewichte sollte die Initialdosis und alle wiederholten Dosen 300 mg, entsprechend 2,5 Durchstechflaschen, nicht überschreiten.
Behandlung eines Rezidivs (Wiederauftretens)
Es ist zu beachten, dass die hypermetabolischen Symptome der malignen Hyperthermie innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem ursprünglichen Abklingen wieder auftreten können. Bei einem Rezidiv sollte Agilus in einer Dosis von 2,5 mg/kg alle 10 Minuten erneut gegeben werden, bis sich die Symptome der malignen Hyperthermie wieder zurückbilden. Für die Behandlung eines Rezidivs gelten die gleichen Maßgaben wie für die Überwachung metabolischer Werte und für die Dosistitration bei einer erstmalig auftretenden Episode.
Kinder und Jugendliche
Keine Anpassung der Dosis erforderlich. Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Jede Durchstechflasche muss durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke vorbereitet und so lange geschüttelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Rekonstituiertes Agilus ist eine gelb-orangefarbene Lösung mit einem Endvolumen von 22,6 ml.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von Agilus zur Behandlung einer malignen Hyperthermie-Krise stellt keinen Ersatz für andere unterstützende Maßnahmen dar. Diese müssen in ihren verschiedenen Formen individuell weitergeführt werden.
Vorsicht ist geboten bei Auftreten von Hyperkaliämie-Symptomen (Muskellähmung, Veränderungen des Elektrokardiogramms, bradykarde Arrhythmien) oder bei vorbestehender Hyperkaliämie (Niereninsuffizienz, Digitalis-Intoxikation etc.), da in Tierstudien aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von Dantrolen mit Verapamil eine Erhöhung des Serumkaliums nachgewiesen wurde.
Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumkanalblockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Agilus ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Aufgrund des hohen pH-Werts der Lösung (pH 9,5) muss eine extravasale Injektion unbedingt vermieden werden, da es anderenfalls zu Gewebsnekrosen kommen kann. Wegen des Risikos eines Gefäßverschlusses müssen intraarterielle Injektionen vermieden werden.
Kontakt der Lösung mit der Haut ist zu vermeiden. Falls die Lösung auf die Haut gelangt, muss sie mit ausreichend Wasser entfernt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Während einer Dantrolen-Therapie kann es zu Leberschäden kommen. Dies wurde bei längerer, oraler Anwendung beobachtet und kann tödlich verlaufen.
Sonstige Bestandteile
Hydroxypropylbetadex
Agilus enthält 3 530 mg Hydroxypropylbetadex (ein Cyclodextrin) pro Durchstechflasche, dies entspricht 156,2 mg/ml in der rekonstituierten Lösung. Hydroxypropylbetadex erhöht die Löslichkeit von Dantrolen und reduziert dadurch die Zubereitungsdauer und das Flüssigkeitsvolumen.
Hydroxypropylbetadex wurde in tierexperimentellen Studien mit Ototoxizität in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3), und Fälle von Hörstörungen wurden in Studien in anderen klinischen Bereichen beobachtet. Bei Hydroxypropylbetadex-Expositionswerten, die mit dem höheren Bereich der empfohlenen Agilus-Dosen vergleichbar sind, wurden Fälle von Hörstörungen beobachtet. In den meisten Fällen war die Hörstörung vorübergehend und leicht bis mittelschwer. Bei Patienten, die hohe Agilus-Dosen (über 10 mg/kg) benötigen, sollte die Diagnose noch einmal überprüft werden
(siehe Abschnitt 4.2).
Das potenzielle Risiko einer Hörstörung kann bei Patienten mit erhöhtem Hörverlustrisiko, z. B. wiederkehrenden/chronischen Ohrinfektionen, besonders bedenklich sein.
Es wird erwartet, dass die Hydroxypropylbetadex-Exposition durch Agilus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher ist. Die potenziellen Risiken von Hydroxypropylbetadex können bei diesen Patienten höher sein.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 6,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,345 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Einzelne Fallberichte und tierexperimentelle Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Dantrolen und Calciumkanalblockern wie Verapamil und Diltiazem in Form von Herzinsuffizienz hin.
Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumkanalblockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Agilus mit nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, wie Vecuronium, kann deren Wirkung verstärken.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dantrolen bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Nach intravenöser Anwendung von Dantrolen wurde über eine postpartale uterine Atonie berichtet. Das Risiko eines Floppy-Infant-Syndroms bei Neugeborenen wurde auch beschrieben, wenn bei der Mutter während eines Kaiserschnitts Dantrolen intravenös angewendet wurde. Dantrolen passiert die Plazenta und darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für Mutter und Kind überwiegt.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Dantrolen während der Stillzeit vor.
Auf Grundlage seines Sicherheitsprofils kann ein Risiko für gestillte Kinder nicht ausgeschlossen werden, da Dantrolen in die Muttermilch abgegeben wird. Das Stillen soll daher während der Anwendung von Agilus unterbrochen werden. Auf Grundlage der Eliminationshalbwertszeit von Dantrolen kann 60 Stunden nach der letzten Dosis wieder mit dem Stillen begonnen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Dantrolen auf die Fertilität beim Menschen vor. In Tierstudien wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Agilus hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Skelettmuskelschwäche, Schwindelgefühl und Benommenheit führen kann.
Da einige dieser Symptome bis zu 48 Stunden andauern können, dürfen die Patienten kein Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
Agilus ist ein Skelettmuskelrelaxans. Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis in Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Dantrolen, die Skelettmuskelschwäche, hängt mit dessen Wirkmechanismus zusammen.
Die beobachteten Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit Dantrolen und seinen Formulierungen zur akuten, intravenösen und chronischen, oralen Anwendung. Einige der aufgeführten Nebenwirkungen können auch als Folge der zugrunde liegenden malignen Hyperthermie- Krise beobachtet werden. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt.
Die Häufigkeit ist wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Tabelle 2: Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
| Erkrankungen desImmunsystems | Nicht bekannt | Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion |
| Stoffwechsel- undErnährungsstörungena | Nicht bekannt | Hyperkaliämie |
| Erkrankungen desNervensystems | Nicht bekannt | Schwindelgefühl, Somnolenz, Krampfanfall, Dysarthrie,Kopfschmerzen |
| Augenerkrankungen | Nicht bekannt | Sehbeeinträchtigungen |
| Herzerkrankungena | Nicht bekannt | Herzinsuffizienz, Bradykardie, Tachykardie |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Thrombophlebitis |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | Nicht bekannt | Respiratorische Insuffizienz, Atemdepression |
| Erkrankungen desGastrointestinaltrakts | Nicht bekannt | Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen,gastrointestinale Blutungen, Diarrhö, Dysphagie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | Ikterusb, Hepatitisb, Leberfunktion anomal,Leberversagen einschließlich tödlichem Ausgangb, Leberidiosynkrasie oder -überempfindlichkeit |
| Erkrankungen der Haut und desUnterhautgewebes | Nicht bekannt | Urtikaria, Erythem, Hyperhidrose |
| Skelettmuskulatur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Nicht bekannt | Muskelschwäche, Muskelermüdung |
| Erkrankungen derNieren und Harnwegea | Nicht bekannt | Kristallurie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse | Nicht bekannt | Uterine Hypotonie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Nicht bekannt | Fatigue, Reaktion an der Verabreichungsstelle, Asthenie |
aDiese Nebenwirkungen wurden in nicht-klinischen Studien beobachtet.
bDiese Nebenwirkungen wurden bei chronischer, oraler Behandlung beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Maligne Hyperthermie ist eine Notfallsituation, in der eine schnelle Injektion einer hohen Dosis von Agilus erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).
Dantrolen wirkt als Muskelrelaxans. Es kann zu schwerer Muskelschwäche mit daraus resultierender Atemdepression kommen. Daher sollten im Falle einer versehentlichen Überdosierung symptomatische und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Der Nutzen der Dialyse bei Überdosierung von Dantrolen ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dantrolen.
Pharmakologische Eigenschaften - Agilus 120 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, direkt wirkende Mittel; ATC-Code: M03CA01. Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Dantrolen ist ein Skelettmuskelrelaxans, das an den Ryanodin-Rezeptor-1 (RYR1) bindet und die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) unterdrückt. Dantrolen hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Kontraktion des Herzmuskels, außer möglicherweise bei höheren Dosen. Bei hohen intravenösen Dosen wurde eine vorübergehende, inkonsistente depressive Wirkung auf die glatte Muskulatur des Gastrointestinaltrakts beobachtet.
RYR1 fungiert als Calciumionenkanal (Ca2+), der sich im SR des Skelettmuskels befindet und bei Aktivierung zur Muskelkontraktion führt. Bei Personen, die für maligne Hyperthermie anfällig sind, ist die RYR1-Funktion durch Auslöser wie Inhalationsanästhetika und/oder Succinylcholin gestört und wird nicht repolarisiert, was zu einer unregulierten Freisetzung von Ca2+ aus dem SR führt. Der daraus resultierende Anstieg des sarkoplasmatischen Ca2+ bewirkt eine anhaltende Muskelkontraktion und eine übermäßige Stimulierung des aeroben und anaeroben Stoffwechsels, was zu einem erhöhten Verbrauch an Sauerstoff und Adenosintriphosphat, einer metabolischen Azidose und einer Wärmeentwicklung führt, die zusammen einen hypermetabolischen Zustand und Hyperthermie zur Folge haben. Dantrolen bindet an den RYR1 und stabilisiert dessen Ruhezustand, wodurch die Freisetzung von Ca2+ aus dem SR unterdrückt und die Stoffwechselkaskade gestoppt wird. Die Dantrolen-Therapie kann nur wirken, wenn Ca2+ noch nicht vollständig aus dem SR entleert ist, d. h.
Dantrolen sollte so früh wie möglich angewendet werden, sofern die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Dantrolen ist gut belegt. Die Bewertung der bekannten und potenziellen Risiken von intravenösem Dantrolen stützt sich auch auf Expositionsdaten nach dem Inverkehrbringen.
Veröffentlichte Studien bei gesunden Probanden liefern unterstützende Sicherheitsdaten.
Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) stabilisierte sich der Spannungsrückgang der Muskelzuckung innerhalb von 2–3 Minuten nach wiederholter intravenöser Bolusdosen von 0,1 mg/kg Dantrolen alle 5 Minuten. Es gab keine Erholung vor der nächsten Dosis. Eine Dosis von 2,5 mg/kg führt nachweislich zu einer maximalen Reaktion im Muskel.
Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Agilus durchgeführt.
Es wurde eine 2-teilige, teilrandomisierte, offene Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Agilus im Vergleich mit 20 mg intravenös angewendetem Dantrolen bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt (n = 21). Die in der Studie für beide Arzneimittel berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bekannten Wirkmechanismus von Dantrolen als Skelettmuskelrelaxans und der früheren Literatur.
In publizierten Fallserien korreliert eine schnellere Anwendung von Dantrolen mit besseren Ergebnissen. In der Studie zur relativen Bioverfügbarkeit betrug die mittlere Dauer der Rekonstitution
von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös angewendetem
Dantrolen 50 Sekunden bzw. 90 Sekunden.
In einer Laborsimulationsstudie zum gesamten Prozess der Vorbereitung/Anwendung der Durchstechflaschen betrug die mittlere Zeitspanne für die Vorbereitung und Anwendung von
1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös angewendetem Dantrolen wie folgt:
-
Kanüle für Erwachsene: 1 Minute und 53 Sekunden bzw. 3 Minuten
-
Pädiatrische Kanüle: 1 Minute und 57 Sekunden bzw. 4 Minuten und 2 Sekunden
Zu einem erneuten Auftreten kommt es schätzungsweise bei 10–15 % der Patienten mit maligner Hyperthermie und eher in schweren Fällen, in denen höhere Dosen Dantrolen erforderlich sind, um die anfängliche Reaktion zu kontrollieren.
In einem retrospektiven Review und einer Analyse von Fallstudien, die adäquate Daten aus dem Zeitraum von 1979 bis 2020 enthielten, erhielten 116 erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie. Von diesen überlebten 112 Patienten (97 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis betrug 2,4 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von maligner Hyperthermie (MH) abklingen zu lassen. Bei 87 % der Patienten betrugen die therapeutischen Dosen maximal 5 mg/kg und bei 95 % der Patienten maximal 10 mg/kg.
Kinder und Jugendliche
In einem retrospektiven Review und einer Analyse von Fallstudien, die adäquate Daten aus dem Zeitraum von 1979 bis 2020 enthielten, erhielten 91 pädiatrische Patienten (zwischen < 1 Monat bis zu 18 Jahren) Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie. Von diesen überlebten 87 Patienten (96 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis war für alle pädiatrischen Altersgruppen ähnlich und reichte von 2 bis 3 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (59 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von maligner Hyperthermie abklingen zu lassen. Bei 89 % der Patienten betrugen die therapeutischen Dosen maximal 5 mg/kg und bei 98 % der Patienten maximal 10 mg/kg.
Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) wurde eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 4,2 Mikrogramm/ml nach intravenöser Anwendung von Dantrolen 2,4 mg/kg beschrieben, bei der es
zu einer Blockade der Skelettmuskelkontraktion von bis zu 75 % kommt. Bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener maligner Hyperthermie (n = 6), die prophylaktisch mit Dantrolen 2,5 mg/kg intravenös behandelt wurden, lagen die Cmax-Werte zwischen 4,3 und 6,5 Mikrogramm/ml.
Verteilung
Dantrolen bindet reversibel an Plasmaalbumin. In humanem Plasma war Dantrolen in vitro bei einer Konzentration von 6 Mikrogramm/ml Agilus zu 94,9 % proteingebunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 120 mg Agilus bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen 49,2 l.
Biotransformation
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt durch mikrosomale Enzyme sowohl durch 5-Hydroxylierung am Hydantoinring als auch durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin mit anschließender Acetylierung. 5-Hydroxydantrolen hat eine ähnliche Wirkung wie der Ausgangsstoff, während das Acetaminodantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung hat.
Elimination
In einer klinischen Studie zu Agilus bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Dantrolen nach intravenösen Einzeldosen von 60 und 120 mg zwischen 9 und 11 Stunden.
Die Exkretion erfolgt hauptsächlich über die Nieren und die Gallenwege, wobei die renale Exkretion auch bei Langzeitanwendung in einem Verhältnis von 79 % 5-Hydroxydantrolen, 17 %
Acetaminodantrolen und 1–4 % unverändertem Dantrolen erfolgt. Die renale Clearance (5-OH-Dantrolen) beträgt 1,8 bis 7,8 l/Std.
Kinder und Jugendliche
In einer klinischen Studie wurde bei einer Dosierung von 2,4 mg/kg Dantrolen ein ähnliches pharmakokinetisches Profil bei Kindern wie bei Erwachsenen beobachtet. Die t1/2 betrug bei Kindern (n = 10) zwischen 2 und 7 Jahren, bei denen ein kleiner elektiver Eingriff durchgeführt wurde, etwa 10 Stunden. Im Vergleich mit der erwachsenen Population wurden keine pädiatriespezifischen
(alle Altersgruppen) Sicherheitsprobleme festgestellt. Hydroxypropylbetadex
Hydroxypropylbetadex, ein Bestandteil von Agilus, wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion unverändert durch renale Filtration mit einer kurzen Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden ausgeschieden.