Piperacillin plus Tazobactam Eberth 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Piperacillin 4 g/0,5 g
Piperacillin plus Tazobactam Eberth ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):
Erwachsene und Jugendliche
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Schwere Pneumonien, einschließlich noskomiale und ventilatorassoziierte Pneumonien
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Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
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Komplizierte intraabdominelle Infektionen
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Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß)
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Anmerkung: Die Anwendung bei Bakteriämie durch Extended-spectrum Beta-Laktamase (ESBL) produzierende E. coli und K. pneumoniae (Ceftriaxon-unempfindlich) wird für erwachsene Patienten nicht empfohlen, siehe Abschnitt 5.1.
Kinder von 2 bis 12 Jahren
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Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
Dosierung
Dosis und Anwendungshäufigkeit von Piperacillin plus Tazobactam Eberth sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.
Erwachsene und Jugendliche
Infektionen
Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.
Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:
| Anwendungshäufigkeit | Piperacillin plus Tazobactam Eberth |
| Alle 6 Stunden | Schwere Pneumonien |
| Neutropenische Erwachsene mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht | |
| Alle 8 Stunden | Komplizierte Harnwegsinfektionen(einschließlich Pyelonephritis) |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | |
| Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß) |
Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin plus Tazobactam Eberth (empfohlene Dosis) |
| > 40 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| 20 - 40 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 8 Stunden |
| < 20 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 12 Stunden |
Hämodialysepatienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin / Tazobactam 2 g / 0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % - 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.
Leberinsuffizienz
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Infektionen
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 - 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:
| Dosis nach Körpergewicht und Anwendungshäufigkeit | Indikation / Erkrankung |
| 80 mg Piperacillin / 10 mg Tazobactampro kg Körpergewicht / alle 6 Stunden | Neutropenische Kinder mit Fieber und Verdacht aufbakterielle Infektionen* |
| 100 mg Piperacillin / 12,5 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 8 Stunden | Komplizierte intraabdominelle Infektionen* |
* Die Höchstmenge von 4 g / 0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.
Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin plus Tazobactam Eberth (empfohlene Dosierung) |
| > 50 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| ≤ 50 | 70 mg Piperacillin / 8,75 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht alle 8 Stunden |
Kinder unter Hämodialysebehandlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin / 5 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht erhalten.
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Piperacillin plus Tazobactam Eberth bei Kindern im Alter von 0 - 2 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.
Behandlungsdauer
Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsstellungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.
Art der Anwendung
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) angewendet werden.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.
-
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).
Bei der Auswahl von Piperacillin / Tazobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.
Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden.
Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch / anaphylaktoid [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin / Tazobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.
Es liegen Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen vor, die zu einem Kounis-Syndrom führten (akuter allergischer Kornaraterienspasmus, der zu einem Myokardinfarkt führen kann; siehe Abschnitt 4.8).
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose, auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und bei Fortschreiten der Läsionen sollte Piperacillin/Tazobactam abgesetzt werden.
Bei der Anwendung von Piperacillin plus Tazobactam Eberth wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Rhabdomyolyse beobachtet werden, sollte die Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persistierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin plus Tazobactam Eberth abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.
Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten, wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit, einher und werden häufiger bei Patienten mit
Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.
Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfälle) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.8).
Piperacillin plus Tazobactam Eberth enthält 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei Patienten, die mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth abgebrochen werden.
Niereninsuffizienz
Aufgrund der potentiellen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8) sollte Piperacillin / Tazobactam bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Hämodialysepatienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die intravenöse Dosis und Anwendungsintervalle sollten je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2) angepasst werden.
In einer Sekundäranalyse unter Verwendung von Daten aus einer groß angelegten, multizentrischen, randomisierten kontrollierten Studie, welche die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Anwendung von häufig eingesetzten Antibiotika bei schwer kranken Patienten untersucht hatte, war die Anwendung von Piperacillin / Tazobactam im Vergleich zu anderen Antibiotika mit einer geringeren Rate der reversiblen GFR-Verbesserung verbunden. Diese Sekundäranalyse kam zu dem Ergebnis, dass Piperacillin / Tazobactam die Ursache für eine verzögerte renale Besserung bei diesen Patienten war.
Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin / Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenschädigung assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.5).
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien
Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.
Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssystem einschließlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.
Methotrexat
Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.
Probenecid
Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin / Tazobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.
Aminoglykoside
Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin / Tazobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.
Vancomycin
In Studien wurde eine erhöhte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Piperacillin / Tazobactam und Vancomycin eingenommen haben, im Vergleich zur Einnahme von Vancomycin alleine (siehe Abschnitt 4.4). In manchen dieser Studien wurde beobachtet, dass die Interaktion von der Vancomycin-Dosis abhängig ist.
Zwischen Piperacillin / Tazobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Auswirkungen auf Laborwerte
Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.
Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.
Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.
Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin plus Tazobactam Eberth bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin / Tazobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.
Stillzeit
Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.
Fertilität
Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin / Tazobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) ist Durchfall. Von den schwerwiegenden Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und toxische epidermale Nekrolyse bei 1 bis 10 von 10.000 Patienten auf. Die Häufigkeit für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorgankl asse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1000 bis< 1/100) | Selten(≥ 1/10 000 bis< 1/1000) | Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candida-Infektion* | Pseudomembr anöse Kolitis | |||
| Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems | Thrombozyto penie, Anämie* | Leukopenie | Agranulozytos e | Panzytopenie*, Neutropenie, hämolytischeAnämie*, |
| Systemorgankl asse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1000 bis< 1/100) | Selten(≥ 1/10 000 bis< 1/1000) | Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenDaten nicht abschätzbar) |
| Thrombozytose*, Eosinophilie* | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | anaphylaktoider Schock*, anaphylaktischer Schock*, anaphylaktoide Reaktion*, anaphylaktische Reaktion*,Überempfindlich keit* | ||||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | ||||
| PsychiatrischeErkrankungen | Insomnie | Delirium* | |||
| Erkrankungendes Nervensystems | Kopfschmerz en | Krampfanfall* | |||
| Herzerkrankungen | KounisSyndrom*, ** | ||||
| Gefäßerkranku ngen | Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzewallungen | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums | Epistaxis | Eosinophile Pneumonie | |||
| Erkrankungen des Gastrointestina ltrakts | Diarrhö | Bauchschmer zen, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit,Dyspepsie | Stomatitis | ||
| Leber- und Gallenerkrank ungen | Hepatitis*, Ikterus | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschläge, Pruritus | Erythema multiforme*, Urtikaria, makulopapulöseAusschläge* | Toxische epidermale Nekrolyse* | Stevens-Johnson-Syndrom*, exfoliative Dermatitis,Arzneimittelreakt |
| Systemorgankl asse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1000 bis< 1/100) | Selten(≥ 1/10 000 bis< 1/1000) | Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenDaten nicht abschätzbar) |
| ion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)*,bullöse Dermatitis, lineare IgA-Erkrankung*,Purpura | |||||
| Skelettmuskula tur-, Bindegewebs-undKnochenerkra nkungen | Arthralgie, Myalgie | Rhabdomyolyse* | |||
| Erkrankungen der Nieren undHarnwege | Nierenversagen, tubulointerstitielle Nephritis* | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie, Reaktionen an der Injektionsstel le | Schüttelfrost | |||
| Untersuchunge n | Alanin-Aminotransf erase erhöht, Aspartat-Aminotransf erase erhöht, Gesamt-Protein erniedrigt, Albumin im Blut erniedrigt, direkter Coombs-Test positiv, Kreatinin imBlut erhöht, Alkalische | Glucosewerte im Blut erniedrigt, Bilirubinwerte im Blut erhöht, verlängerte Prothrombinzeit | Verlängerte Blutungszeit, Gamma-Glutamyltransfer ase erhöht |
| Systemorgankl asse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100 bis< 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1000 bis< 1/100) | Selten(≥ 1/10 000 bis< 1/1000) | Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbarenDaten nicht abschätzbar) |
| Phosphatase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Verlängerun g der aktivierten partiellenThromboplas tinzeit |
* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung auftraten.
** Akutes Koronarsyndrom in Verbindung mit einer allergischen Reaktion
Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.
Wirkungen der Antibiotikaklasse Beta-Lactam
Beta-Laktam-Antibiotika, einschließlich Piperacillin-Tazobactam, können zu Manifestationen von Enzephalopathie und Krämpfen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Symptome
Aus der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin / Tazobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin / Tazobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.
Übermäßige Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakologische Eigenschaften - Piperacillin 4 g/0,5 g
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren;
ATC-Code: J01CR05
Wirkmechanismus
Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthese hemmt.
Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.
Pharmakokinetischer / pharmakodynamischer Zusammenhang
Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.
Resistenzmechanismus
Die zwei wichtigen Resistenzmechanismen von Piperacillin / Tazobactam sind:
-
Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch jene Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der Molekularklassen B, C und D.
-
Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP); dies führt zu einer reduzierten Affinität von Piperacillin für das molekulare Ziel im Bakterium.
Zudem können, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin / Tazobactam beitragen bzw. diese verursachen.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility-Testing (EUCAST) für Piperacillin/Tazobactam festgelegt und sind hier aufgeführt:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von 21.02.2011. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Piperacillin / Tazobactam in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
| ZUSAMMENFASSUNG RELEVANTER SPEZIES IM HINBLICK AUF DEREN EMPFINDLICHKEIT GEGEN PIPERACILLIN / TAZOBACTAM |
| ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES |
| Aerobe Gram-positive MikroorganismenEnterococcus faecalis Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich £Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlichStreptococcus pyogenesStreptokokken der Gruppe B |
| Aerobe Gram-negative MikroorganismenCitrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Anaerobe Gram-positive MikroorganismenClostridium-SpeziesEubacterium-Spezies Peptostreptococcus-Spezies |
| Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen Bacteroides-fragilis-Gruppe Fusobacterium-SpeziesPorphyromonas-Spezies Prevotella-Spezies |
| SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE |
| Aerobe Gram-positive MikroorganismenEnterococcus faecium $, +Streptococcus pneumoniae Streptococcus-viridans-Gruppe |
| Aerobe Gram-negative MikroorganismenAcinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter-Spezies Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa Serratia-Spezies |
| VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN |
| Aerobe Gram-positive MikroorganismenCorynebacterium jeikeium |
| Aerobe Gram-negative MikroorganismenLegionella-Spezies Stenotrophomonas maltophilia +,$ |
| Sonstige MikroorganismenChlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
$ Spezies mit natürlicher mäßiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem / einer oder mehreren Ländern / Regionen / Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50 % beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin / Tazobactam resistent.
Merino-Studie (Blutstrom-Infektionen durch ESBL Produzenten)
In einer publizierten, prospektiven-, parallel-Gruppen randomisierten klinischen Nichtunterlegenheits-Studie zeigte die definitive (d.h. auf in-vitro bestätigter Empfindlichkeit basierende) Behandlung mit Piperacillin / Tazobactam, verglichen mit Meropenem, bei erwachsenen Patienten mit Ceftriaxon-unempfindlichen E. coli oder K. pneumoniae Blutstrom-Infektionen, keine Nichtunterlegenheit der 30-Tage-Mortalität.
Insgesamt 23 von 187 (12,3 %) der in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe randomisierten Patienten erreichten den primären Endpunkt einer 30-Tage-Mortalität, verglichen mit 7 von 191 (3,7 %) der in die Meropenem-Gruppe randomisierten Patienten (Risiko-Differenz 8,6 % [1-seitig 97,5 % KI -∞ bis 14,5 %]; P=0,90 für Nicht-Unterlegenheit). Der Unterschied erreichte nicht die Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 5 %.
Die Effekte waren konsistent in einer Analyse der Pre-Protokoll Population mit 18 von 170 Patienten (10,6 %), die den primären Endpunkt in der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe erreichten, verglichen mit 7 von 186 (3,8 %) in der Meropenem-Gruppe (Risiko-Differenz 6,8 % [1 -seitig 97,5 % KI, - ∞ bis 12,8 %]; P=0,76 für Nicht-Unterlegenheit).
Klinische und mikrobiologische Auflösung (sekundäre Endpunkte) bis Tag 4 traten bei 121 von 177 Patienten (68,4 %) aus der Piperacillin / Tazobactam-Gruppe auf, verglichen mit 138 von 185
(74,6 %) Patienten, die in die Meropenem-Gruppe randomisiert wurden (Risiko-Differenz 6,2 % [95 % KI-15,5 bis 3,1 %]; P=0,19). Für sekundäre Endpunkte waren die statistischen Tests 2-seitig und sind mit P<0,05 als signifikant erachtet.
In dieser Studie wurde ein Mortalitäts-Ungleichgewicht zwischen den Studiengruppen gefunden. Es wird angenommen, dass Todesfälle, die innerhalb der Piperacillin / Tazobactam Gruppe auftraten, eher mit zugrundeliegenden Krankheiten als mit der gleichzeitigen Infektion in Zusammenhang stehen.
Resorption
Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g / 0,5 g betragen 298 µg/ml bzw. 34 µg/ml.
Verteilung
Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.
Piperacillin / Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentrationen liegen in der Regel bei 50 - 100 % der Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.
Biotransformation
Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.
Elimination
Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.
Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.
Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin / Tazobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 - 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit mit sinkender renaler Clearance.
Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.
Besondere Patientengruppen
Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2- bzw. 4-Fache.
Eine Hämodialyse eliminiert 30 % - 50 % Piperacillin / Tazobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausfiltriert werden.
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei Kindern im Alter von 2 - 9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.
Ethnienzugehörigkeit
Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurden zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g / 0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.
Pharmazeutische Angaben - Piperacillin 4 g/0,5 g
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Wird Piperacillin plus Tazobactam Eberth gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Beta-Laktam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth soll über ein Infusionsset getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden, es sei denn, die Kompatibilität ist belegt.
Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin plus Tazobactam Eberth nicht in Lösungen aufgelöst werden, die ausschließlich Natriumhydrogencarbonat enthalten.
Ringer-Lactat(Hartmanns)-Lösung ist nicht kompatibel mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth darf nicht Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten beigemischt werden.
In der ungeöffneten Durchstechflasche:
3 Jahre
Nach Rekonstitution (und Verdünnung):
Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll sofort verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Nicht verwendete Lösung muss entsorgt werden.
Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche
Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).
Unverbrauchte Lösung muss entsorgt werden. Nicht einfrieren.
Verdünnte Infusionslösung
Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen, verdünnten Infusionslösung für 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen, sofern bei der Rekonstitution eines der kompatiblen Lösungsmittel zur weiteren Verdünnung der rekonstituierten Lösung in den angegebenen Verdünnungsvolumen verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierten und verdünnten Lösungen sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, fällt die Einhaltung der Lagerungszeiten und - bedingungen in den Verantwortungsbereich des Anwenders und sollte in der Regel 12 Stunden bei 2 - 8 °C nicht überschreiten, außer die Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
Im Originalbehältnis lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Durchsichtige 50-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus halogeniertem Butyl-Gummi versiegelt mit einem Aluminium-Plastik-Deckel.
Packungsgrößen:
1 Durchstechflasche, 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.
Intravenöse Anwendung
Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit einem für die Rekonstitution geeigneten Lösungsmittel in der Tabelle angegebenen Menge. Durchstechflasche bis zur Auflösung des Inhalts schwenken (weitere Einzelheiten zur Handhabung siehe unten).
| Inhalt der Durchstechflasche | Volumen des Lösungsmittels*, das in die Durchstechflasche zugegeben werden muss |
| 4 g / 0,5 g (4 g Piperacillin und 0,5 gTazobactam) | 20 ml |
* Kompatible Lösungsmittel zur Rekonstitution:
-
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung
-
Steriles Wasser für Injektionszwecke (1)
-
Glukose 50 mg/ml (5 %)-Lösung in Wasser
(1) Pro Dosis sollten maximal 50 ml steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung ist mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.
Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z. B. 50 ml - 100 ml) weiter verdünnt werden:
-
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung
-
Glukose 50 mg/ml (5 %)-Lösung in Wasser
-
Dextran 60 mg/ml (6 %) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.2.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.