Retrovir 100 mg/10 ml Lösung zum Einnehmen
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Fachinfo - Retrovir 100 mg/10 ml
Retrovir zur oralen Anwendung ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kin- dern, die mit dem humanen Immundefizienz- Virus (HIV) infiziert sind.
Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist ange- zeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der 14. Schwangerschaftswoche) zur Prä- vention der materno-fetalen HIV-Transmis- sion und zur Primärprophylaxe einer HIV- Infektion bei Neugeborenen.
Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.
Dosierung bei Erwachsenen und Jugend- lichen mit einem Körpergewicht von min- destens 30 kg: Die empfohlene Dosierung für Retrovir in Kombination mit anderen anti- retroviralen Substanzen beträgt normaler- weise 250 mg oder 300 mg zweimal täglich.
Dosierung bei Kindern: Retrovir ist für die Anwendung bei Kindern auch in 100 mg Kapseln erhältlich.
Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 9 kg bis weniger als 30 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt 0,9 ml/kg (9 mg/kg)
Substanzen beträgt 1,2 ml/kg (12 mg/kg) zweimal täglich (z. B. würde ein Neugebo- renes mit einem Körpergewicht von 5 kg eine Dosis in Höhe von 6 ml Lösung zum Einnehmen zweimal täglich benötigen).
Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg sind die verfügbaren Daten für eine spezifische Dosierungsempfehlung nicht ausreichend (siehe weiter unten Dosierung zur Prävention der materno-fetalen HIV- Transmission und Abschnitt 5.2).
Dosierung zur Prävention der materno- fetalen HIV-Transmission: Schwangere (nach der 14. Schwangerschaftswoche) soll- ten bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/ Tag (aufgeteilt in 5 Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir in einer Initialdo- sis von 2 mg/kg Körpergewicht über 1 Stun- de intravenös infundiert werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabelschnur durchtrennt ist.
Neugeborene sollten alle 6 Stunden oral 0,2 ml/kg (2 mg/kg) Körpergewicht der Lö- sung zum Einnehmen erhalten, beginnend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen.
Bei der Berechnung der Dosierung für Neugeborene ist aufgrund der erforder- lichen geringen Volumina der Lösung zum Einnehmen Vorsicht geboten. Um die Dosiergenauigkeit zu gewährleisten, sollte eine Dosierspritze mit 0,1 ml-Skalie- rung in entsprechender Größe verwendet werden, sodass eine exakte orale Dosie- rung bei Neugeborenen sichergestellt wer- den kann.Siehe Tabelle unten
Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine Einzeldosis von 1,5 mg/kg Kör- pergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.
Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen von Senkwehen sollte die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Be- handlung mit einer oralen Darreichungsform fortgesetzt werden.
Dosisanpassung bei Patienten mit häma- tologischen Nebenwirkungen: Bei Patien- ten, deren Hämoglobin oder deren neutro- phile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind, sollte eine Substitu- tion von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für eine Anämie oder Neutropenie sollten ausge- schlossen werden. Bei Fehlen von Behand- lungsalternativen sollte eine Dosisreduktion
oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Retrovir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patien- ten über 65 Jahren wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie
z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parame- ter ist bei diesen Patienten besondere Vor- sicht angezeigt, eine angemessene Über- wachung der Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion: Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- tinin-Clearance < 10 ml/min) und für Patien- ten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mit- tels Hämodialyse oder Peritonealdialyse be- handelt werden, beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg täglich). Die hämatologischen Werte und der klinische Befund sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine eventuell notwendige Dosisanpassung he- rangezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Leberfunktion: Die vorliegen- den Daten über Patienten mit Leberzirrho- se deuten darauf hin, dass Zidovudin infol- ge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- tion akkumulieren kann. Eine Dosisreduk- tion kann erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung auf- grund der großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkran- kung nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht möglich ist, soll der behan- delnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die Entwicklung von hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) über- wachen, die Dosis reduzieren und/oder die Dosierungsintervalle angemessen vergrö- ßern (siehe Abschnitt 4.4).
Retrovir zur oralen Anwendung ist kontrain- diziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons- tigen Bestandteile.
Retrovir zur oralen Anwendung darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophilen Granulozyten (weniger als 0,75 × 109/l) oder abnorm niedrigen Hämo- globinwerten (weniger als 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) angewendet werden.
zweimal täglich (z. B. würde ein Kind mit einem Körpergewicht von 15 kg eine Dosis in Höhe von 13,5 ml Lösung zum Einneh- men zweimal täglich benötigen). Die Höchst- dosis sollte 300 mg (30 ml) zweimal täglich nicht überschreiten.
Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 4 kg bis weniger als 9 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen
Beispielhafte neonatale Dosierungsempfehlungen für Retrovir Lösung zum Einnehmen zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission bei Neugeborenen:| Neonatales Körpergewicht in Kilogramm (kg) | Gesamtvolu- men der Dosis in Milliliter (ml) 0,2 ml/kg | Wie oft jede Einzeldosis eingenommen werden soll(in 24 Stunden) | Einzeldosis von Zidovudin in Milligramm (mg) 2 mg/kg/Dosis | Tägliche Gesamtdosis von Zidovudin in Milligramm (mg) |
| 2,0 kg | 0,4 ml | 4 Mal | 4 mg | 16 mg |
| 5,0 kg | 1,0 ml | 4 Mal | 10 mg | 40 mg |
Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen
erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.
Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Pa- können unter Retrovir oder einer an-
deren antiretroviralen Therapie auch weiter- hin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln.
den werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten unter Retrovir-Behandlung ist mit dem Auftreten von Anämie (normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir- Therapie zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend), Neutropenie (nor- malerweise nicht vor 4 Wochen nach Be-
gentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie (gewöhnlich als Folge einer Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/ Tag) auf sowie bei Patienten, deren Kno- chenmarkreserve vor Behandlungsbeginn
ner HIV-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8).
Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV- Erkrankung wird generell empfohlen, inner- halb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle zwei Wochen und danach mindestens einmal im Monat eine Blutunter- suchung durchzuführen. Abhängig vom Ge-
untersuchungen weniger häufig, z. B. alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.
Wenn das Hämoglobin auf Werte zwi- schen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder die neutrophilen Gra- nulozytenzahlen auf Werte zwischen
/l und 1,0 × 10 /l fallen, kann die
chenmarks reduziert werden. Alternativ kann eine Erholung des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wöchige) Behandlungsunter- brechungen gefördert werden. Eine Erho- lung des Knochenmarks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, da- nach kann die Retrovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Bei
sionen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.3).
Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose as- soziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) be- inhalten Verdauungsbeschwerden (Übel- keit, Erbrechen und Bauchschmerzen),
unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosig- keit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe At- mung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).
Laktatazidosen sind mit einer hohen Morta- lität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen asso- ziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behand- lung auf.
Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatä- mie und metabolischer Azidose/Laktatazi- dose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender Transaminasespiegel beendet werden.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen Frauen) mit Hepatome- galie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol). Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit In- terferon alpha und Ribavirin behandelt werden, können besonders gefährdet sein.
Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.
Mitochondriale Dysfunktion nach Expo- sition in utero: Nukleosid- und Nukleotid- analoga können die mitochondriale Funk- tion in unterschiedlichem Ausmaß beein- trächtigen. Dies ist unter Stavudin, Didano- sin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk- tionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkin- dern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert wa- ren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Thera- pien. Die hauptsächlich berichteten Neben- wirkungen waren hämatologische Störun- gen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwech- selstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Se- rum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensän- derungen) berichtet. Ob solche neurologi- schen Störungen vorübergehend oder blei- bend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nu- kleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Be- funde unbekannter Ätiologie aufweist, be- rücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen Empfehlungen zur Anwendung der antire- troviralen Therapie bei schwangeren Frau- en zur Prävention einer vertikalen HIV- Transmission.
Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovu- din wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an Fettgewebe, der sich ins-
besondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicher- weise nicht reversibel. Während der Thera- pie mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Be- handlung sollte auf ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.
Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesund- heitszustand und dem Lebensstil zusam- menhängen. In einigen Fällen ist ein Ein- fluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichts- zunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien ver- wiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Lebererkrankungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leber- zirrhose [Child-Pugh-Klassifikation 5 – 6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden; deshalb ist hier keine Anpassung der Zido- vudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktions- störung [Child-Pugh-Klassifikation 7 – 15] können aufgrund der beobachteten großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Expo- sition keine spezifischen Dosierungsemp- fehlungen gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere he- patische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleich- zeitigen antiviralen Behandlung der Hepati- tis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehender einge- schränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis treten Leberfunk- tionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollten entsprechend der klini- schen Praxis überwacht werden. Bei An- zeichen für eine Verschlechterung der Le- bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Im- mundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Reak- tion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Ver- schlechterung von Symptomen führt. Typi- scherweise wurden solche Reaktionen
Retrovir 100 mg/10 ml Lösung
zum Einnehmen
innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entspre- chende Beispiele sind CMV-Retinitis, disse-
Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine
richte über Autoimmunerkrankungen (wie
z. B. Morbus Basedow und Autoimmun- hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun- Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Die Patienten sollten auf die Risiken einer
teln in der Selbstmedikation hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunk-
Obwohl eine multifaktoriel- le Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkohol- konsum, schwere Immunsuppression, hö- herer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/ oder Langzeitanwendung einer antiretrovira- len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und
Die gleich-
din wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Maltitol: Patienten mit einer seltenen here- ditären Fructose-Intoleranz sollten dieses
rubinämie nach der Verdrängung des Bili- rubins aus der Albuminbindung kann das Gelbsuchtrisiko bei Neugeborenen erhö- hen, was sich wiederum zu einem Kernikte- rus (Ablagerungen von nicht-konjugiertem Bilirubin im Hirngewebe) entwickeln kann.
ger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosier- einheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Propylenglycol: Die gleichzeitige Anwen- drogenase – wie Ethanol – kann schwer- renen hervorrufen.
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Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es liegen begrenzte Daten vor, die vermu- ten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und Rifampicin die AUC (Fläche
von Zidovudin um 48 % 34 % senkt. Dies
Verlust der Wirksamkeit von Zidovudin füh- ren. Eine gleichzeitige Anwendung von Rif-
ampicin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Ab-
Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106 % (Streubreite 100 bis 170 %). Pa-
logischen Toxizität überwacht werden.
Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der
) von
sammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der AUC-Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat
Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wur- de bei einigen Patienten, die Retrovir er- halten haben, berichtet, in einem Fall wurde
tet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspie- gel sorgfältig überwacht werden.
: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon. Pharmakokinetische Daten haben jedoch
rungsrate von Zidovudin in seinen Glucuro- nid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33 % erhöht und die maximale Plasmakon- zentration des Glucuronids um 19 % ge- senkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder 600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwen- dung von Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt, die einer höheren
ordnen sind. Patienten mit einer länger an- dauernden Atovaquon-Therapie sollten be- sonders überwacht werden.
Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clea- rance von Zidovudin. Da nur begrenzte Da- ten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn Zi- dovudin zusammen mit Valproinsäure, Flu- conazol oder Methadon angewendet wird, sollen die Patienten engmaschig auf eine mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität über- wacht werden.
zierten Anämie wurde berichtet, wenn Zido- vudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch
Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin be- reits in einem antiretroviralen Kombinations- schema verwendet wird, sollte sein Aus- tausch in Betracht gezogen werden. Dies
Vorgeschichte.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zi- tig potenziell nephrotoxische oder kno-
re in einer Akuttherapie, angewendet wer- zu gehören u. a. systemisch ange- wendetes Pentamidin, Dapson,
cin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vin- cristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollen die Nierenfunktion und die hämatologi-
überwacht werden und, falls nötig,
sierung eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden.
Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für Cotrimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosie
kein Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.
Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin- haltigen Tabletten kann die Resorption von
dert werden, indem die Einnahme von Zido- vudin und Clarithromycin getrennt in einem Abstand von mindestens zwei Stunden er-
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Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
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Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft an- zuwenden, die Daten aus den Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit an- schließender Behandlung der Neugebore- nen die Rate der maternofetalen HIV-Über- tragung gesenkt wird.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im ersten Trimes- mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im zweiten und dritten Trimester) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko hin. Sofern klinisch indiziert, kann Retrovir während der Schwangerschaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahr-
In tierexperimentellen Studien wurde Zido- vudin mit reproduktionstoxischen Befunden assoziiert (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstof- fe von Retrovir können die zelluläre DNA- Replikation hemmen, und Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen. Die klinische Relevanz dieser
schen wurde gezeigt, dass Zidovudin die
kleosid- und Nukleotidanaloga wurde
nachgewiesen, dass sie
mitochondriale Schädigungen unterschiedli-
HIV-negativen Kleinkindern vor, die
kleosidanaloga exponiert waren (siehe An- hang 4.4).
In Studien bei Ratten wurde bei oralen Do- von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beein- flussung der männlichen oder weiblichen tilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morpholo-
Bei HIV-infizierten Frauen war nach Ein- nahme einer Einzeldosis von 200 mg Zido- vudin die mittlere Zidovudin-Konzentration
bar. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung
Es wurden keine Studien über den Einfluss von Retrovir auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
schaften des Wirkstoffs ist ein nachteiliger Effekt nicht anzunehmen. Jedoch sollten der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Retrovir bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
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Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kin- dern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei ho- hen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders bei verminder- ter Knochenmarkreserve vor Behandlungs- beginn) sowie insbesondere bei Patienten
auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbre- chung kann erforderlich sein (siehe Ab-
Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration,
Retrovir-Therapie.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Retrovir berichtet.
Die unerwünschten Ereignisse, die zumin-
im Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wur- den, sind weiter unten nach Organsystem,
1/10), häufig ( 1/100,
1/10), gelegentlich ( 1/100),
1/1.000) und sehr
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- Anämie, Neutropenie und Leukope- Panzytopenie mit Knochen-
markhypoplasie, Thrombozytopenie.
Erythroblastopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Laktatazidose in Abwesenheit von
ämie, Anorexie.
Angst und Depression.
Konvulsionen, Konzentrations- schwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie,
Kardiomyopathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Durchfall und Bauch-
Pankreatitis, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen
Leber- und Gallenerkrankungen
erhöhte Werte von Leberenzymen Lebererkrankungen wie schwere
Exanthem und Juckreiz.
Nesselsucht, Pigmentierung der Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Erkrankungen der Nieren und Harnwege häufiges Wasserlassen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort
Asthenie, Fieber und allge- Brustschmerzen und ein grippe-
ähnliches Syndrom, Schüttelfrost.
trollierten und offenen Studien zeigen, dass die Häufigkeit der Übelkeit und anderer
gen durchweg während der ersten Wochen der Therapie mit Retrovir abnimmt.
Nebenwirkungen bei der Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:
In einer Placebo-kontrollierten Studie waren klinische Nebenwirkungen und Laborwert- veränderungen bei den Frauen in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe insgesamt ähnlich. Jedoch war ein Trend zu häufigerem Auftre- ten leichter bis mittelschwerer Anämien bei den mit Retrovir behandelten Frauen vor der Entbindung zu beobachten.
In derselben Studie lagen die Hämoglobin- werte bei den mit Retrovir behandelten Kin- dern geringgradig niedriger als in der Pla- cebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch nicht erforderlich. Die Anämien bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere klini- sche Nebenwirkungen und Laborwertver- änderungen waren in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswir- kungen der Exposition von Kindern mit Retrovir in utero und nach der Geburt sind nicht bekannt.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatostea- tose assoziiert waren, berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).
Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Ex- tremitäten und dem Gesäß. Patienten, die Retrovir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Retrovir nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Re- aktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran- kungen (wie Morbus Basedow und Auto- immunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeit- punkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbeson- dere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkran- kung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-
Retrovir 100 mg/10 ml Lösung
zum Einnehmen
Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Nach akuter Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symp- tome oder Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden.
Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beobach- tet werden und die notwendige unterstüt-
Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuro-
Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den
informationszentrums richten, sofern vor-
Pharmakologische Eigenschaften - Retrovir 100 mg/10 ml
sidanalogon, ATC-Code: J05AF01 Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit
Aktivität gegen Retroviren ein-
Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre Thymidinkinase zum Monophos-
tere schrittweise Phosphorylierung zum Di- phosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre Thymidylatkina-
siert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff strat der viralen reversen Transkrip-
tase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch Inkorporation von Zidovudin-MP
tenabbruch geblockt. Die Kompetition des Zidovudin-TP ist für die reverse HIV-Tran- skriptase ca. 100fach stärker als für die zelluläre DNA-Polymerase
dovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht.
Tests zur Empfindlichkeit sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnis- se abhängig von der Methodik voneinander abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retro behandelt worden waren, zeigte sich eine
der Verringerung der
im frühen Stadium der HIV-Erkrankung be-
Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird der klinische Nutzen von Zi-
dovudin in der Monotherapie begrenzt. Kli-
aber auch in Kombination mit Didanosin oder Zalcitabin das Risiko des Fortschrei- tens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant reduziert. Die Gabe eines Protea-
vudin und Lamivudin zeigt im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden
durch die Verlangsamung des Fortschrei- tens der Erkrankung und die Verlängerung der Überlebensdauer.
Die antivirale Wirksamkeit von Kom- binationen aus antiretroviralen Substanzen wird weiterhin untersucht. Klinische und
Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin zeigen, dass Zidovudin-resis-
findlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei Patienten ohne vorherige antiretrovirale
Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha) wurden keine antagonistischen Effek-
Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga
terisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und
219 verursacht. Die Viren erwerben eine
dinanaloga durch Kombination der Mutatio- nen an Codon 41 und 215 oder durch
ga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den an- deren Nukleosidanaloga, was die nachfol- gende Anwendung anderer zugelassener Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer
vudin und allen anderen zugelassenen nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem- mern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakteri-
lichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark
dass Retrovir die materno-fetale Transmis- sionsrate von HIV wirkungsvoll senkt
tionsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der 14. bis 34. Schwanger- schaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6 Stun-
den) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit Retrovir (300 mg zwei- mal täglich) ab der 36. Schwangerschafts- woche bis zur Entbindung ebenfalls die materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19 % unter Placebo ge- genüber 9 % unter Zidovudin). Diese Daten zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen Vergleich Zidovudin-halti- ger Behandlungsschemata in der Präven- tion materno-fetaler HIV-Transmission be- inhaltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der 36. Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-Transmission sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).
Erwachsene:
Resorption
Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe 60 bis 70 %. In einer Bioäquivalenzstudie bei 16 Patienten, die zweimal täglich Tabletten mit 300 mg Zido- vudin erhielten, betrugen im Steady State (CV%) die Werte für CSSmax, CSSmin und AUCSS 8,57 (54 %) μM (2,29 μg/ml), 0,08
(96 %) μM (0,02 μg/ml) bzw. 8,39 (40 %)
h ∙ μM (2,24 h ∙ μg/ml).
Verteilung
Nach intravenöser Gabe von Retrovir wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 27,1 ml/min/kg und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.
Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospi- nalflüssigkeit und im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung ungefähr 0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist plazenta- gängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut auf. Zidovudin konnte außerdem in der Samenflüssigkeit und in der Mutter- milch nachgewiesen werden.
Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38 % relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.
Biotransformation
Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucu- ronidierten Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuro- nid. 50 bis 80 % der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymi- din (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Kinder:
Resorption
Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74 % mit einem Durchschnittswert von 65 %. Nach Anwendung von Retrovir in Form einer Lösung zum Einnehmen in Dosen von 120 bzw. 180 mg/m2 Körperoberfläche wur- den maximale Plasma-Konzentrationen von 4,45 μmol/l (1,19 μg/ml) bzw. 7,7 μmol/l (2,06 μg/ml) ermittelt. Mit einer Tagesdosis von 4-mal 180 mg/m2 Körperoberfläche er- reichte man bei Kindern eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit wie bei Erwach- senen mit 200 mg 6-mal täglich (AUC24h bei Kindern 40,0 h ∙ μmol/l bzw. 10,7 h ∙ μg/ml, bei Erwachsenen 40,7 h ∙ μmol/l bzw. 10,9 h ∙ μg/ml).
Verteilung
Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stun- den und die totale Clearance 30,9 ml/min/kg.
Bei Kindern lag der Quotient aus den durch- schnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und Plasma zwi- schen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbe- stimmungen 0,5 bis 4 Stunden nach voran- gegangener oraler Anwendung vorgenom- men wurden. Innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer kontinuierlichen Infusion betrug der Quotient 0,24 im Steady State.
Biotransformation
Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29 % der verabreichten Dosis unverändert und 45 % als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neuge- borenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis zum Alter von 14 Tagen die Glucuronidierung von Zidovudin verringert ist, mit der Folge einer erhöhten Bioverfüg- barkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertszeit. Danach scheint die Pharmakokinetik der von Er- wachsenen zu gleichen.
Schwangerschaft:
Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie bei 8 Frauen während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender Schwangerschaft nicht fest- gestellt. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war ähnlich der bei nicht schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Trans- mission des Arzneistoffs durch die Plazenta entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im Wesentlichen denen im mütter- lichen Plasma nach der Entbindung.
Ältere Patienten:
Es liegen keine spezifischen Daten zur Phar- makokinetik bei älteren Patienten vor.
Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktions- störung beträgt die Zidovudin-Clearance nach oraler Einnahme von Zidovudin im Vergleich zu gesunden Probanden mit nor- maler Nierenfunktion nur ca. 50 %. Hämo- dialyse und Peritonealdialyse beeinflussen die Elimination von Zidovudin nur in gerin- gem Maße; die Ausscheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (sie- he Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung:
Zur Pharmakokinetik von Zidovudin bei Pa- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen begrenzte Daten vor (siehe Ab- schnitt 4.2).