Zur Therapie von schweren Infektionen durch gentamicinempfindliche Bakterien, wenn weniger toxische antimikrobielle Substanzen keine Wirkung zeigen.

Gentamicin B. Braun sollte bei allen Indika- tionen mit Ausnahme von komplizierten Harnwegsinfektionen nur in Kombination mit anderen relevanten Antibiotika (in erster Linie zusammen mit einem Beta-Lactam-Antibio- tikum oder mit einem gegen anaerobe Bak- terien wirksamen Antibiotikum) angewendet werden.

Unter diesen Bedingungen kann Gentamicin

B. Braun bei folgenden Indikationen ange- wendet werden:

• Komplizierte und rezidivierende Harn- wegsinfektionen

• Nosokomiale Infektionen des unteren Respirationstrakts, einschließlich schwe- rer Pneumonie

• Intraabdominelle Infektionen, einschließ- lich Peritonitis

• Infektionen der Haut und des Weichteil- gewebes, einschließlich schwerer Ver- brennungen

• Septikämie, einschließlich Bakteriämie

• Therapie der bakteriellen Endokarditis

• Therapie von Infektionen nach chirurgi- schen Eingriffen

  Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriel-

  reninsuffizienz, Aszites, bakterieller Endo- karditis, bei Patienten mit großflächigen Ver- brennungen (mehr als 20 % der Haut) und während der Schwangerschaft nicht emp- fohlen.

  Die Dauer der Behandlung sollte auf 7 – 10 Tage beschränkt werden. Bei schwie- rigen und komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlungsdauer notwendig wer- den.

  Pädiatrische Patienten

  Die Tagesdosis beträgt bei Neugeborenen 4 – 7 mg/kg Körpergewicht. Aufgrund der längeren Halbwertszeit erhalten Neugebo- rene die gesamte Tagesdosis als 1 Einzel- gabe.

  Die Tagesdosis für Säuglinge nach dem ersten Lebensmonat beträgt 4,5 – 7,5 mg/kg Körpergewicht in 1 (bevorzugt) oder in 2 Ein- zelgaben.

  Bei älteren Kindern mit normaler Nierenfunk- tion beträgt die Tagesdosis 3 – 6 mg/kg Kör- pergewicht in 1 (bevorzugt) oder in 2 Einzel- gaben.

  Eine 80-ml-Flasche Gentamicin B. Braun enthält 80 mg Gentamicin. Um insbesonde- re bei Kindern eine Überdosierung zu ver- meiden, sollte Gentamicin B. Braun nicht bei Kindern angewendet werden, die eine Einzel- dosis von weniger als 80 mg Gentamicin benötigen.

  Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion

  Bei Nierenfunktionseinschränkungen muss die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden.

  < 6,7 > 72 80 mg* alle

  8 Stunden

  6,7 – 16,7 30 – 72 80 mg* alle

  12 Stunden

  16,7 – 33,3 12 – 30 80 mg* alle

  24 Stunden

  > 33,3 6 – 12 80 mg* alle

  48 Stunden

  * Bei Patienten mit einem Körpergewicht

  < 60 kg sollte die Dosis auf 60 mg reduziert werden.

Verringerung der Dosis bei gleich bleiben- dem Dosierungsintervall:

Nach Verabreichung der üblichen Initialdosis kann die übliche empfohlene Dosis, dividiert durch das Serum-Kreatinin, als ungefährer Richtwert zur Bestimmung der reduzierten Dosis dienen, die alle 8 Stunden verabreicht werden sollte.

Daher können einem Patienten mit 60 kg und einem Serumkreatininspiegel von 2,0 mg/100 ml nach Gabe einer Initialdosis von 60 mg alle 8 Stunden 30 mg verabreicht

werden (1 mg/kg; 60:2).

Alternativ können – nach Gabe der üblichen Initialdosis – die darauf folgenden in 8-stün- digen Intervallen verabreichten Dosen nach folgender Formel berechnet werden: Normale Dosis × Kreatinin-Clearance des Patienten/normale Kreatinin-Clearance (100 ml/min) = Folgedosis.

Verringerte Dosis bei gleich bleibendem Dosierungsintervall (alle 8 Stunden)

len Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Therapie von bakteriellen Infektionen

Für Jugendliche und Erwachsene mit nor- maler Nierenfunktion wird eine Dosis von 3 – 6 mg/kg Körpergewicht pro Tag in 1 (be- vorzugt) oder in 2 Einzelgaben empfohlen.

Zur Behandlung schwerer Infektionen und wenn der Erreger relativ unempfindlich ist,

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

sollten überwacht werden, um die therapeu- tischen Plasmakonzentrationen entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung der Dosierungsintervalle anpassen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisreduktion und Intervallverlängerung sind gleichermaßen geeignete Lösungen. Gleichwohl sollte berücksichtigt werden, dass die auf die unten beschriebene Art er- mittelte Dosierung nur einen Annäherungs- wert darstellt, und dass mit derselben Dosis bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Konzentrationen im Organismus erzielt wer- den können. Deshalb sollten die Serum- spiegel von Gentamicin bestimmt werden, damit die Dosierung für den jeweiligen Pa- tient entsprechend angepasst werden kann.

Serum-

Kreatinin (mg/100 ml)

Kreatinin-

Clearance (ungefährer Wert) (ml/min)

Prozentsatz

der normalen Dosis

Die Kreatinin-Clearance sollte – vor allem bei älteren Patienten und bei Patienten mit schwankenden Serumkreatinin-Konzentra- tionen, wie bei schweren Infektionen (z. B. Sepsis) beobachtet – als Parameter bevor- zugt werden.

Es sollte darauf hingewiesen werden, dass sich die Nierenfunktion während der Thera- pie mit Gentamicin verändern kann.

Dosierung bei Hämodialysepatienten

Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4 – 5-stündigen Hämodialyse muss mit 50 – 60 % Konzentrationsminderung ge- rechnet werden, bei einer 8 – 12-stündigen Hämodialyse mit 70 – 80 %. Nach jeder Dia- lyse muss die Dosis, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen, individuell nachjustiert werden.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1 – 1,7 mg/kg Kör- pergewicht.

Bei älteren Patienten können aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion niedrigere Erhaltungsdosen angezeigt sein als bei jüngeren Erwachsenen.

Bei schwer übergewichtigen Patienten soll- te die Initialdosis auf der Basis Idealgewicht plus 40 % des Übergewichts berechnet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion ist keine Dosisanpassung erforder- lich.

Hinweis zur Überwachung:

Eine Überwachung der Gentamicin- Serumspiegel wird vor allem bei älteren Menschen, bei Neugeborenen und bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen. Blutproben werden vor Beginn des nächsten Dosierungsintervalls (Talspie- gel) genommen. Der Talspiegel sollte bei zweimal-täglicher Gentamicingabe nicht über 2 μg/ml und bei einmal-täglicher Gabe nicht über 1 μg/ml liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Gentamicin B. Braun wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 – 60 Mi- nuten verabreicht. Gentamicin B. Braun ist nicht für eine intramuskuläre oder eine lang- same intravenöse Injektion geeignet.

Nur zur intravenösen Anwendung.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile.

• Myasthenia gravis.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Nieren- insuffizienz oder vorbestehender Innenohr- schwerhörigkeit sollte Gentamicin nur ange- wendet werden, wenn dies vom Arzt als unbedingt notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte das Dosierungsintervall verlängert oder die Dosis reduziert werden (siehe Ab- schnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen

Eine Nierenfunktionsstörung, z. B. Einschrän- kung der glomerulären Filtration, wird bei etwa 10 % der Patienten unter Gentamicin beobachtet, ist aber in der Regel reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind eine hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer und hohe Serumspiegel (hohe Talspiegel); wei- tere potenzielle Risikofaktoren sind Alter, Hypovolämie und Schock. Klinische Zeichen einer Nierenschädigung sind Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie sowie erhöh- te Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Serum. In vereinzelten Fällen kann sich ein akutes Nierenversagen entwickeln (siehe auch Ab- schnitt 4.8).

Neuromuskuläre Störungen

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z. B. Morbus Parkinson) besondere Aufmerksam- keit geboten. Hier ist eine besonders genaue Beobachtung zwingend erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine neuromuskuläre Blockade mit Lähmung der Atemmuskulatur nach Gabe von Amino- glykosiden wurde bei Patienten beschrieben, die im Rahmen einer Narkose Curare-artige Muskelrelaxantien erhielten. Auch diese Patienten müssen daher engmaschig über- wacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Affektion des Nervus vestibulocochlearis

Eine Schädigung des achten Hirnnerven (N. vestibulocochlearis) mit Beeinträchtigung sowohl der Gleichgewichts- als auch der Hörfunktion kann auftreten. Die Vestibularis- schädigung stellt die häufigste ototoxische Reaktion dar. Ein Hörverlust manifestiert sich initial durch eine verminderte Hörschärfe im Hochtonbereich und ist in der Regel irrever- sibel. Wichtige Risikofaktoren sind eine vor- bestehende Nierenfunktionsstörung sowie frühere Schädigungen des achten Hirnner- ven. Außerdem nimmt das Risiko propor- tional zur Gesamtdosis und Tagesdosis sowie bei Anwendung weiterer ototoxischer Substanzen zu. Anzeichen ototoxischer Wirkungen sind Schwindelgefühl, Ohrgeräu- sche (Tinnitus), Vertigo sowie, weniger häufig, Hörverlust.

Unter Gentamicin kann es zu einer Beein- trächtigung der vestibulären Mechanismen kommen, wenn ein Talspiegel von 2 μg/ml überschritten wird. Sie ist bei frühzeitiger Entdeckung und prompter Dosisanpassung normalerweise reversibel (siehe auch Ab- schnitt 4.8).

Es wurden Fälle eines erhöhten Risikos für eine Ototoxizität beobachtet, wenn Amino- glykoside bei Patienten mit mitochondrialen Mutationen, insbesondere der m.1555A>G- Mutation, angewendet wurden. Darunter waren auch Fälle, bei denen die Aminogly- kosid-Serumspiegel des Patienten im emp- fohlenen Bereich lagen. Einige Fälle waren mit Taubheit in der mütterlichen Anamnese und/oder einer mitochondrialen Mutation assoziiert. Mitochondriale Mutationen sind selten und die Penetranz dieses beobach- teten Effekts ist nicht bekannt.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö, pseudomem- branöse Colitis

Diarrhö und pseudomembranöse Colitis wurden beobachtet, wenn Gentamicin mit anderen Antibiotika kombiniert wird. Diese Diagnosen sollten bei jedem Patienten be- rücksichtigt werden, der während oder un- mittelbar nach der Behandlung eine Diarrhö entwickelt. Gentamicin sollte abgesetzt werden, wenn der Patient während der Be- handlung an schwerer Diarrhö und/oder blutiger Diarrhö leidet, und eine geeignete Behandlung sollte eingeleitet werden. Arznei- mittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht angewendet werden (siehe Ab- schnitt 4.8).

Schwangerschaft und Stillzeit

Gentamicin darf in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach einer sorgfältigen Risiko- Nutzen-Abwägung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Einmal tägliche Dosierung von Gentamicin bei älteren Patienten

Zur einmal täglichen Gabe von Gentamicin bei älteren Patienten gibt es nur beschränk- te Erfahrungen. Die einmal tägliche Verabrei- chung von Gentamicin ist möglicherweise nicht geeignet; daher muss bei diesen Pa- tienten eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein.

Überwachung

Zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen werden vor, während und nach der Behand- lung fortlaufende Kontrollen der Nierenfunk- tion (Kreatinin-Serumspiegel, Kreatinin-Clea- rance), der Vestibularis- und Cochlearisfunk- tion sowie der Leberwerte und Laborpara- meter empfohlen.

Superinfektionen

Die Behandlung mit Gentamicin kann zu einem übermäßigen Wachstum von Arznei- mittel-resistenten Mikroorganismen führen. In diesem Fall sollte eine geeignete Behand- lung eingeleitet werden.

Kreuzreaktionen/Kreuzresistenzen

Kreuzresistenz und Überempfindlichkeit gegenüber Aminoglykosiden können auf- treten.

Nephrotoxizität und Ototoxizität

Zur Verminderung des Risikos einer Nephro- und Ototoxizität sind folgende Anweisungen zu beachten:

• Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofak- toren sind regelmäßige Kontrollen der Hör-, Gleichgewichts- und Nierenfunktion angezeigt. Bei beeinträchtigter Leber- oder Hörfunktion, Bakteriämie und Fieber wurde über ein erhöhtes ototoxisches Risiko berichtet. Volumenmangel oder Hypotonie und Lebererkrankungen wur- den als zusätzliche Risikofaktoren für Nephrotoxizität genannt.

• Kontrolle der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie.

• Dosierung streng nach Kreatinin-Clea- rance (bzw. Serumkreatinin-Konzentra- tion). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung ange- passt werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion, die Gentamicin zusätzlich lokal erhalten (Inhalation, endotracheale Instil-

  lation) muss bei der Dosisanpassung für die systemische Anwendung auch der Anteil des nach lokaler Gabe absorbierten Gentamicin berücksichtigt werden.

  • Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum. Spitzenkonzentrationen über 10 – 12 μg/ml (toxische Schwelle für das cochleovesti- buläre System) bei konventioneller Mehr- fachgabe pro Tag und Talkonzentrationen über 2 μg/ml sollten nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

  • Bei schon bestehender Innenohrschädi- gung (Hörbeeinträchtigung oder Gleich- gewichtsstörungen) oder langfristiger Behandlung ist zusätzlich eine Überwa- chung der Gleichgewichtsfunktion und des Hörvermögens erforderlich.

  • Eine längere Behandlungsdauer ist zu ver- meiden. Die Dauer der Behandlung sollte möglichst auf 7 – 10 Tage beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

  • Vermeidung einer erneuten Aminoglyko- sid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Be- handlung; wenn möglich sollte zwischen den Behandlungen ein therapiefreies In- tervall von 7 – 14 Tagen liegen.

  • Möglichst keine gleichzeitige Gabe ande- rer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich dies nicht ver- meiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt (siehe Abschnitt 4.5).

  • Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 283 mg Natrium pro Flasche Infusionslösung, entsprechend 14,2 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die neuromuskulär-blockierenden Eigen- schaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.

Wenn Gentamicin während oder unmittelbar nach Operationen verabreicht wird, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrela- xantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade verstärkt und ver- längert sein. Diese Wechselwirkungen kön- nen neuromuskuläre Blockade und respi- ratorische Paralyse verursachen. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.

Durch die Injektion von Calciumchlorid kann die aminoglykosidbedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders sorgfältig über- wacht werden, die gleichzeitig oder an- schließend mit potentiell nephro- oder oto- toxischen Arzneimitteln behandelt werden,

z. B. mit Amphotericin B, Colistin, Ciclospo- rin, Cisplatin, Vancomycin, Streptomycin, Viomycin, anderen Aminoglykosiden, einigen Cephalosporinen und Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Arzneimitteln, die Cisplatin enthalten, ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephro- toxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die Carbenicillin zusammen mit Gentamicin erhielten, wurde über eine verminderte Serumhalbwertszeit von Gentamicin berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Gentamicin bei Schwange- ren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Gentamicin ist plazentagän- gig. Aufgrund des potentiellen Risikos für Innenohr- und Nierenschäden beim Fetus darf Gentamicin in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohender Indikation, und falls keine andere Therapieoption zur Verfügung steht, angewendet werden.

Im Fall einer Exposition gegenüber Gentamicin während der Schwangerschaft wird eine Überprüfung der Hör- und Nieren- funktion des Neugeborenen empfohlen.

Stillzeit

Gentamicin tritt beim Menschen in die Mut- termilch über und wurde in niedrigen Kon- zentrationen im Serum von gestillten Kindern gefunden. Es muss abgewogen werden, ob abzustillen ist, oder ob Gentamicin abgesetzt bzw. nicht gegeben werden soll. Bei ge- stillten Kindern können Diarrhö und Pilzinfek- tionen der Schleimhaut auftreten, sodass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte be- rücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- higkeit zum Bedienen von Maschinen durch- geführt. Bei ambulanten Patienten ist im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel und Vertigo beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unter bestimmten Bedingungen zeigt Gentamicin ototoxische und/oder nephro- toxische Wirkung. Nierenfunktionsstörungen werden häufig bei mit Gentamicin behandel- ten Patienten beobachtet und sind für ge- wöhnlich nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. In den meisten Fällen steht eine Nephrotoxizität mit einer übermäßig hohen

Dosierung bzw. einer verlängerten Behand- lung, vorbestehenden Nierenanomalien oder andere Substanzen mit nephrotoxischem Potential in Zusammenhang.

Die zumindest potentiell als therapiebedingt angesehenen Nebenwirkungen sind nach- stehend, nach Systemorganklasse und ab- soluter Häufigkeit geordnet, aufgeführt. Die Häufigkeit wird definiert als

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Siehe Tabelle auf Seite 4

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Gentamicin besitzt ein enges therapeuti- sches Fenster. Im Fall einer Akkumulation (z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion) können die Nieren und der Nervus vestibu- locochlearis geschädigt werden.

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, siehe Ab- schnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls muss künstlich beatmet werden.