Caramlo® HCT APONTIS® 16 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Caramlo® 16 mg/5 mg/12,5 mg
Behandlung der essentiellen Hypertonie als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck bereits mit der gleichzeitigen Einnahme der Kombination Candesartancilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (HCT) in der gleichen Dosisstärke wie das Kombinationspräparat ausreichend kontrolliert wird.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Caramlo HCT APONTIS ist 1 Kapsel pro Tag.
Caramlo HCT APONTIS ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese nur mit den Monokomponenten vorgenommen werden. Nach Einstellung der entsprechenden Dosierungen ist die Umstellung auf die neue Fixkombination möglich. Patienten, die auf die geeignete Dosis der gleichzeitig eingenommenen Monokomponenten Candesartancilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid eingestellt sind, können auf Caramlo HCT APONTIS, mit denselben Komponentendosen, umgestellt werden.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Caramlo HCT APONTIS wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen ist, wegen ihrer Anfälligkeit für Elektrolytstörungen, besondere Vorsicht geboten. Eine Erhöhung der Dosierung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei der Anwendung von Caramlo HCT APONTIS bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Caramlo HCT APONTIS ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit einer eingeschränkten Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen.
Caramlo HCT APONTIS ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Art der Anwendung
Die Kapsel sollte mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden (z. B. einem Glas Wasser). Die Kapsel sollte unzerkaut und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Caramlo HCT APONTIS kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
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Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridin-Derivate oder Sulfonamid-abgeleitete Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
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Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
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Schwere Hypotonie
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Schock (einschließlich kardiogenem Schock)
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Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose)
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Hypovolämie
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Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt
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Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
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Anurie
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Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase, Praecoma hepaticum
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Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie
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Symptomatische Hyperurikämie/Gicht
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Die gleichzeitige Anwendung von Caramlo HCT APONTIS mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die Behandlung sollte unter fachärztlicher Aufsicht und unter regelmäßiger engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte, des Kreatinins und des Blutdrucks erfolgen. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipinplasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar. Aufgrund des Risikos, eine Hyperkaliämie zu entwickeln, sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Serumelektrolyte und der Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte das Arzneimittel mit Hydrochlorothiazid abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Nierentransplantation
Für die Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten, bei denen eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.
Intravaskulärer Volumenmangel
Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Natriummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Substanzen, beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid nicht empfohlen, solange dieser Zustand nicht korrigiert worden ist.
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes ein hepatisches Koma auslösen können. Klinische Erfahrungen mit Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.
Herzinsuffizienz
Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Amlodipin ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen. Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Störung des Elektrolythaushaltes
Eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden. Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht verursachen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Thiaziddiuretika können die renale Calciumausscheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumcalciumspiegeln führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer versteckten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor Durchführung von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden. Thiaziddiuretika können eine Hyponatriämie auslösen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlimmern. In Einzelfällen wird eine Hyponatriämie mit neurologischen
Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Orientierungslosigkeit, Apathie) beobachtet. Natrium und/oder Dehydrierung sollten vor Beginn einer Thiazid-Diuretika-Therapie korrigiert werden.
Hydrochlorothiazid erhöht die renale Kaliumausscheidung dosisabhängig, was zu einer Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartancilexetil weniger ausgeprägt zu sein. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten die gleichzeitig eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhalten, erhöht sein. Die Behandlung mit Candesartancilexetil kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz und/oder einer eingeschränkten Nierenfunktion. Die gleichzeitige Anwendung von Candesartancilexetil mit ACE-Hemmern, Aliskiren, kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin-Natrium) können zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium steigern, das zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann bei einer Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretikatherapie in Verbindung gebracht worden. Bei den in Candesartancilexetil/Hydrochlorothiazid enthaltenen Dosen wurden nur minimale Wirkungen beobachtet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekonzentration und können bei prädisponierten Patienten Gicht auslösen.
Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte Candesartancilexetil bei Hämodialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.
Photosensibilität
Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden. Falls die Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und Winkelverschlussglaukom Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme des Arzneimittels auftreten. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlussglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die erste Behandlungsmaßnahme besteht darin, die Einnahme des Arzneimittels so schnell wie möglich abzubrechen. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelverschlussglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie in der Vorgeschichte sein.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT)
beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Dosis nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Allgemeines
Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden. Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurde die Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte wahrscheinlicher. Bei der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Candesartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Candesartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
Sportler
Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu einem positiven Analyseergebnis führen.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Caramlo HCT APONTIS nicht einnehmen.
Gelborange S (E110)
Caramlo HCT APONTIS 16 mg/5 mg/12,5 mg Hartkapseln enthalten Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Azorubin (E122) und Gelborange S (E110)
Caramlo HCT APONTIS 16 mg/10 mg/12,5 mg Hartkapseln enthalten Azorubin (E122) und Gelborange S (E110), welche allergische Reaktionen hervorrufen können.
Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln und Caramlo HCT APONTIS durchgeführt. Daher werden in diesem Abschnitt nur Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gemacht, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.
Es ist jedoch wichtig zu berücksichtigen, dass Caramlo HCT APONTIS die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertensiva verstärken kann.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden Arzneimittel, wie
z. B. Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva, die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertonika verstärken können, einschließlich Caramlo HCT APONTIS.
Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Candesartan
Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), kann zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Eine Überwachung des Kaliums sollte gegebenenfalls durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE)-Hemmern ist über reversible Anstiege der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann bei AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumspiegels empfohlen.
Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs), kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.
Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Amlodipin
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipinexposition mit einem daraus resultierenden erhöhten Hypotonierisiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
CYP3A4-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
Grapefruit
Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.
Dantrolen (Infusion)
Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.
Tacrolimus
Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin; der pharmakokinetische Mechanismus dieser Interaktion ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipin an einen Patienten unter Tacrolimusbehandlung der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.
mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren
mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.
Ciclosporin
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.
Simvastatin
Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatinexposition. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.
Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen
Der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie einhergehen (z.
B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium oder Salicylsäurederivate), verstärkt werden.
Lithium
Thiazide reduzieren die renale Ausscheidung von Lithium. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde über einen reversiblen Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und Toxizität berichtet.
Gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsicht
Calciumsalze
Thiaziddiuretika können die Serumcalciumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Calciumpräparate verschrieben werden müssen, sollten die Calciumspiegel kontrolliert und die Dosierung entsprechend angepasst werden.
Cholestyramin- und Colestipolharze
Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.
Digitalis-Glykoside
Eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.
Arzneimittel, die von Serumkaliumstörungen beeinflusst werden
Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels und des EKG wird empfohlen, wenn Caramlo HCT APONTIS zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die von Serumkaliumstörungen beeinflusst werden (z. B. Digitalis-Glykoside, Antiarrhythmika) sowie den folgenden Torsade de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) verursachenden Arzneimittel (einschließlich einiger Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie):
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Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
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Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
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Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
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Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin i.v.)
Medikamente, die den Natriumspiegel im Serum beeinflussen
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei einer Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4
„Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)
Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp, durch Verringerung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsgeschwindigkeit.
Antidiabetika (orale Wirkstoffe und Insulin)
Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Metformin
Metformin sollte aufgrund des Risikos einer möglichen Laktatazidose, induziert durch ein mögliches funktionales Nierenversagen in Verbindung mit Hydrochlorothiazid, mit Vorsicht eingenommen werden.
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSARs), einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs
NSARs können bei gleichzeitiger Anwendung die blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und NSARs zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird zu Beginn der Behandlung eine Überwachung der Nierenfunktion sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr empfohlen.
Betablocker und Diazoxid
Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Noradrenalin)
Die Wirkung von blutdrucksteigernden Aminen kann verringert werden.
Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann erforderlich sein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Thiazids kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Amantadin
Thiazide können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Zytotoxische Arzneimittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln herabsetzen und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.
Salicylate
Bei hohen Dosierungen von Salicylaten kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.
Methyldopa
Es liegen vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa vor.
Cyclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlichen Komplikationen erhöhen.
Schwangerschaft
Die Anwendung von Caramlo HCT APONTIS wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Caramlo HCT APONTIS im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), wie Candesartancilexetil, wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Amlodipin
Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Stillzeit
Caramlo HCT APONTIS wird während der Stillzeit nicht empfohlen und alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen.
Amlodipin geht ebenfalls beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.
Es ist nicht bekannt, ob Candesartancilexetil in die Muttermilch übergeht.
Fertilität
Candesartancilexetil hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten.
Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern, wie zum Beispiel Amlodipin, behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).
In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keinen Einfluss auf die Fertilität oder Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten, die Caramlo HCT APONTIS einnehmen, an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.
Den Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit den Einzelwirkstoffen aufgetreten sind, werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit* | ||
| Candesartan-cilexetil | Amlodipin | Hydrochloro-thiazid | ||
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) | Nicht bekannt | ||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Atemwegsinfektion | Häufig | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie | Sehr selten | ||
| Agranulozytose | Sehr selten | Selten | ||
| Leukopenie | Sehr selten | Sehr selten | Selten | |
| Thrombozytopenie | Sehr selten | Selten | ||
| Aplastische Anämie | Selten | |||
| Knochenmarkdepression | Sehr selten | |||
| Hämolytische Anämie | Selten | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktionen | Sehr selten | Selten | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperkaliämie | Sehr selten | ||
| Hyponatriämie | Sehr selten | Gelegentlich | ||
| Hyperglykämie | Sehr selten | Häufig | ||
| Hypokaliämie, Hyperurikämie, Erhöhung der Serumlipide (besonders bei hochdosierter Behandlung) | Häufig | |||
| Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Hypochlorämische Alkalose, Hypophosphatämie | Gelegentlich | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression | Gelegentlich | Selten | |
| Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Schlaflosigkeit | Gelegentlich | |||
| Verwirrung | Selten | |||
| Schlafstörungen | Selten | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Schläfrigkeit | Häufig | ||
| Schwindel | Häufig | Häufig | Häufig | |
| Drehschwindel | Häufig | |||
| Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Behandlung) | Häufig | Häufig | Häufig |
| Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien | Gelegentlich | |||
| Erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie | Sehr selten | |||
| Extrapyramidale Erkrankung | Nicht bekannt | |||
| Parästhesien | Gelegentlich | Selten | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen | Häufig | Selten | |
| Verschwommenes Sehen | Selten | |||
| Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Winkelverschlussglaukom | Nicht bekannt | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | Gelegentlich | ||
| Herzerkrankungen | Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern) | Gelegentlich | Gelegentlich | |
| Palpitationen | Häufig | |||
| Myokardinfarkt | Sehr selten | |||
| Gefäßerkrankungen | Hautrötung mit Wärmegefühl | Häufig | ||
| Hypotone Kreislaufreaktionen | Gelegentlich | |||
| Vaskulitis | Sehr selten | |||
| Orthostatische Hypotonie | Gelegentlich | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Sehr selten | Gelegentlich | |
| Rhinitis | Gelegentlich | |||
| Dyspnoe | Häufig | |||
| Atemnotsyndrom (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem) | Selten | |||
| Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) | Sehr selten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Sehr selten | Häufig | Gelegentlich |
| Intestinales Angioödem | Sehr selten | |||
| Bauchschmerzen, Dyspepsie | Häufig | |||
| Appetitverlust | Gelegentlich | |||
| Magen-Darm-Beschwerden | Selten | |||
| Verstopfung | Gelegentlich | |||
| Veränderte Darment-leerungsgewohnheiten (einschließlich Durchfall und Verstopfung) | Häufig | |||
| Diarrhö | Nicht bekannt | Häufig | Gelegentlich | |
| Erbrechen | Gelegentlich | Gelegentlich | ||
| Mundtrockenheit | Gelegentlich | |||
| Pankreatitis | Sehr selten | Selten | ||
| Gastritis, Gingivahyperplasie | Sehr selten | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhte Leberenzymwerte | Sehr selten | Sehr selten* | |
| Leberfunktionsstörungen | Sehr selten | |||
| Hepatitis | Sehr selten | Sehr selten | ||
| Ikterus, Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht) | Sehr selten | Selten | ||
| Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Angioödem | Sehr selten | Sehr selten | |
| Ausschlag, Urtikaria | Sehr selten | Gelegentlich | Gelegentlich | |
| Pruritus | Sehr selten | Gelegentlich | ||
| Alopezie, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Exanthem | Gelegentlich | |||
| Purpura | Gelegentlich | Selten | ||
| Exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem | Sehr selten | |||
| Erythema multiforme | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Photosensibilisierung | Sehr selten | Gelegentlich | ||
| Toxische epidermale Nekrolyse | Nicht bekannt | Selten | ||
| Nekrotisierende Vaskulitis | Selten | |||
| Kutaner Lupus erythematodes, lupoide Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes | Sehr selten | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie | Sehr selten | Gelegentlich | |
| Knöchelschwellungen | Häufig | |||
| Muskelkrämpfe | Häufig | Nicht bekannt | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten | Sehr selten | Selten | |
| Interstitielle Nephritis | Selten | |||
| Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz | Gelegentlich | |||
| Akute Niereninsuffizienz | Nicht bekannt | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Impotenz | Gelegentlich | Selten | |
| Gynäkomastie | Gelegentlich | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Ödeme | Sehr häufig | ||
| Müdigkeit, Schwächegefühl | Häufig | |||
| Asthenie | Häufig | Häufig | ||
| Thoraxschmerzen, Schmerzen, Unwohlsein | Gelegentlich | |||
| Fieber | Selten | |||
| Untersuchungen | Gewicht erhöht, Gewicht erniedrigt | Gelegentlich |
* meistens im Zusammenhang mit Cholestase
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Fälle von Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt wurden nach Verwendung von Thiaziden und Thiazid-ähnlichen Diuretika berichtet.
Laborwerte
Mit Candesartan wurde, wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins beobachtet. Bei Patienten, die Candesartan erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Candesartancilexetil sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) bei Erwachsenen verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung von Amlodipin zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet. Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht.
Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.
Die Hauptmanifestation einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedierung/Bewusstseinstrübung und Muskelkrämpfe können ebenfalls beobachtet werden.
Maßnahmen
Bei Überdosierung mit Caramlo HCT APONTIS sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab.
Wenn die Einnahme kürzlich erfolgt ist, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.
Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis von Caramlo HCT APONTIS bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein
Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.
Serumelektrolyte und Kreatinin sollten regelmäßig überwacht werden. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und umgehend ein Salz- und Volumenersatzmittel gegeben werden.
Candesartan kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird.
Pharmakologische Eigenschaften - Caramlo® 16 mg/5 mg/12,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX06
Caramlo HCT APONTIS ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Candesartancilexetil, einem Calciumkanalblocker, Amlodipinbesilat und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Substanzen hat eine additive blutdrucksenkende Wirkung und senkt den Blutdruck stärker als jede Komponente allein.
Wirkmechanismus
Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-(Typ AT1)-Antagonist.
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Die Wirkungen von Angiotensin II umfassen Vasokonstriktion, die Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Reabsorption von Natrium.
Candesartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es seine Bindung an den AT1-Rezeptor in Geweben, einschließlich der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere, blockiert. Die Wirkung von Candesartan ist unabhängig von der Quelle oder dem Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus der Angiotensin-II (AT1)-Rezeptoren durch Candesartan führt zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel und der Angiotensin I und Angiotensin II Konzentrationen sowie zu einer gewissen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentrationen.
Die Amlodipin Komponente ist ein Calciumantagonist, die den transmembranen Einstrom von Calciumionen durch die potentialabhängigen L-Typ-Kanäle in das Herz und die glatte Muskulatur hemmt. Amlodipin ist relativ gefäßselektiv, mit einer größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die arterielle glatte Muskulatur, die zu einer Senkung des peripheren Widerstands und damit des Blutdrucks führt.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und erhöht die Aldosteronsekretion, was zu einem Anstieg des Kalium- und Bicarbonatverlusts im Urin und einem Abfall des Serumkaliums führt. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt. Daher neigt die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dazu, den mit Thiaziddiuretika verbundenen Kaliumverlust umzukehren.
Pharmakodynamische Wirkungen
Candesartan hemmt nicht das ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Candesartan und Hydrochlorothiazid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.
Bei Bluthochdruckpatienten, bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es gab keine Hinweise auf Hypotonie bei der ersten Dosis, Tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung oder Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie. Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer wirksamen Senkung des Blutdrucks in Rückenlage, Sitzen und Stehen. Die chronische Anwendung von Amlodipin ist nicht mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Plasma-Katecholaminspiegel verbunden. Bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nierenfunktion verringern therapeutische Dosen von Amlodipin den renalen Gefäßwiderstand und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und den effektiven renalen Plasmafluss, ohne die Filtrationsfraktion oder Proteinurie zu verändern.
In hämodynamischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz und in klinischen Studien auf der Grundlage von Belastungstests bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II–IV wurde festgestellt, dass Amlodipin keine klinische Verschlechterung verursacht, gemessen an der Belastungstoleranz, der linksventrikulären Ejektionsfraktion und den klinischen Anzeichen und Symptomen.
Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium, hauptsächlich in den distalen Nierentubuli, und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium steigt dosisabhängig an, während Calcium stärker resorbiert wird. Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen und die extrazelluläre Flüssigkeit und senkt das Herzzeitvolumen und den Blutdruck. Während einer Langzeittherapie trägt ein reduzierter peripherer Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Candesartancilexetil Hypertonie
Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, langanhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.
Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter
Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95%-KI 15-42 %). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.
Die Effekte von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95% KI 0,75 bis 1,06; p=0,19).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Typ-2-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse
und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Amlodipin Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit
In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie mit 1.997 Patienten (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis – CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über 2 Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisierungs-maßnahmen kommt.
| Tabelle 1. Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT | |||||
| Kardiovaskuläre Ereignisse Anzahl (%) | Amlodipin vs. Placebo | ||||
| Ergebnisse | Amlodipin | Placebo | Enalapril | Hazard Ratio (95% KI) | p-Wert |
| Primärer Endpunkt | |||||
| Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 (0,54-0,88) | 0,003 |
| Einzelne Ereignisse | |||||
| Revaskularisation der Koronararterien | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 (0,54-0,98) | 0,03 |
| Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 (0,41-0,82) | 0,002 |
| Nicht tödlicher Myokardinfarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 (0,37-1,46) | 0,37 |
| Apoplex oder transiente ischämische Attacke | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 (0,19-1,32) | 0,15 |
| Kardiovaskulärer Tod | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 (0,48-12,7) | 0,27 |
| Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 (0,14-2,47) | 0,46 |
| Herzstillstand mit Wiederbelebung | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | n.a. | 0,04 |
| Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 (0,50-13,4) | 0,24 |
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Hydrochlorothiazid
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCT: 633
Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Candesartan + Amlodipin + Hydrochlorothiazid Eine multizentrische Studie untersuchte die Wirksamkeit von Candesartancilexetil allein, in Kombination mit Amlodipin oder in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer essentieller Hypertonie. Nach einer 2-wöchigen, einfach verblindeten Placebo-Run-in-Phase traten die Patienten in eine 12-wöchige, unverblindete Dosistitrationsphase ein. Die Candesartancilexetil-Dosis wurde von 8 auf 16 mg einmal täglich erhöht, Amlodipin (5 mg einmal täglich), Hydrochlorothiazid (25 mg einmal täglich) und zusätzliche Medikamente wurden bei Bedarf ebenfalls nacheinander hinzugefügt. Die Patienten nahmen dann an einer abschließenden 4-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Parallelgruppen-Entzugsphase mit Candesartan allein teil. Insgesamt wurden 216 Patienten eingeschlossen. Nach einer zweiwöchigen Run-in-Phase mit Placebo-Tabletten betrug der mittlere Blutdruck (BD) im Sitzen 175/108 mmHg. Am Ende der 12-wöchigen Dosistitrations-
/Erhaltungsperiode fiel der mittlere Blutdruck im Sitzen auf 141/88 mmHg; insgesamt wurden 29 Patienten mit Candesartancilexetil (16 mg) plus Amlodipin (5 mg) und Hydrochlorothiazid (25 mg) behandelt. Bei 67 Patienten, die randomisiert Placebo erhielten und bei denen Candesartan abgesetzt wurde, gab es einen hochsignifikanten Anstieg des mittleren systolischen/diastolischen Blutdrucks (13/6 mmHg) im Vergleich zu den Patienten, die weiterhin Candesartan erhielten (ANCOVA, P < 0,0001). Es wurde festgestellt, dass Candesartancilexetil ein wirksames blutdrucksenkendes Medikament ist, wenn es allein oder in Kombination mit Amlodipin oder Amlodipin plus Hydrochlorothiazid bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer essentieller Hypertonie verwendet wird. Das Medikament wurde während der gesamten klinischen Studie gut vertragen.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Caramlo HCT APONTIS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Candesartancilexetil
Resorption und Verteilung:
Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Candesartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung von Candesartancilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Serumhöchstkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst. Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.
Biotransformation und Elimination
Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-Daten, würden in-vivo keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist.
Die terminale Halbwertszeit (t½) von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation. Die Halbwertszeit von Candesartan bleibt unverändert nach Verabreichung von Candesartancilexetil in Kombination mit Hydrochlorothiazid (ungefähr 9 Stunden). Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Monotherapie, zu keiner zusätzlichen Akkumulation von Candesartan. Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.
Amlodipin
Resorption und Verteilung:
Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Metabolisierung und Elimination:
Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.
Hydrochlorothiazid
Resorption und Verteilung:
Nach oraler Gabe von Hydrochlorothiazid in Kombination mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Hydrochlorothiazid 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme. Hydrochlorothiazid ist zu 64 % im Plasma proteingebunden und sein relatives Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg.
Metabolisierung und Elimination:
Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden als unveränderter Wirkstoff innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 – 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 – 15 Stunden.
Kombination von Candesartancilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid
In einer pharmakokinetischen Einzeldosis-Wechselwirkungsstudie unter Nüchternzustand-Bedingungen wurden keine relevanten pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Candesartancilexetil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid beobachtet.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Pädiatrische Population:
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Caramlo HCT APONTIS eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartancilexetil bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Amlodipin Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, aber die terminale t½ blieb unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale t½ von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.
Amlodipin wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Zehn Prozent der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Änderungen der Amlodipin-Plasmakonzentration korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kann Amlodipin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.
Leberfunktionsstörung
In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt. Eine Leberfunktionsstörung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.
Pharmazeutische Angaben - Caramlo® 16 mg/5 mg/12,5 mg
Kapselfüllung
Lactose-Monohydrat Maisstärke
Hydroxypropylcelullose (Ph.Eur.) Carmellose-Calcium
Macrogol 8000 Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Kapselhülle
Kapselunterteil Titandioxid (E171) Gelatine
Kapseloberteil Gelborange S (E110) Titandioxid (E171) Gelatine
Azorubin (E122) (nur bei Caramlo HCT APONTIS 16 mg/10 mg/12,5 mg)
Drucktinte
Schellack
Eisen(Ⅱ,Ⅲ)-oxid (E172) Propylenglykol
Konzentrierte Ammoniaklösung Kaliumhydroxid
PA-Aluminium-PVC (Laminat)/Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 28, 30, 60, 90 und 100 Hartkapseln in Faltschachteln verpackt.
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