EDURANT® 25 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AG05.

Wirkmechanismus

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.

Antivirale Aktivität in vitro

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl

Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2 510 bis 10 830 nM (920 bis 3 970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirin aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.

Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.

Resistenz

In Zellkultur

Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als eine Veränderung (Fold-Change, FC) des EC50-Wertes über dem biologischen Cut-off (BCO) des Assays bestimmt.

Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsananlysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-3-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Rilpivirin-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der

48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.

In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Raten von virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Rilpivirin- und Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5 %) bzw. 14 (2,1 %) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einem virologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

In der Woche-240-Resistenzanalyse der TMC278-C213 Kohorte 1 wurden bei 46,7 % (7/15) der Patienten mit virologischem Versagen und genotypischen Daten nach Studienbeginn Rilpivirinresistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) festgestellt. Alle Patienten mit Rilpivirin-RAMs hatten außerdem mindestens 1 behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Zeitpunkt nach Studienbeginn mit genotypischen Daten.

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren

In der abschließenden Resistenzanalyse der TMC278-C213 Kohorte 2 wurden bei 83,3 % (5/6) der Patienten mit genotypischen Daten nach Studienbeginn Rilpivirin-RAMs festgestellt. Von diesen traten 2/6 innerhalb der ersten 48 Wochen auf, und 4 Teilnehmer mit Rilpivirin-RAMs hatten außerdem mindestens 1 behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Zeitpunkt nach Studienbeginn mit genotypischen Daten.

Bei virologisch supprimierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

In der Studie TMC278HTX2002 kam es bei keinem der Teilnehmer zu einem virologischen Versagen, und es wurde keine behandlungsbedingte Resistenz beobachtet.

Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten, können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese

Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von EDURANT bei nicht vorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen wurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen und können deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patienten vorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.

Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von EDURANT anhand der Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.

Kreuzresistenz

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, einschließlich den am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen

64 Stämme (96 %). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Rekombinante klinische Isolate

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4 786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse der Phase-3-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten 42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 32/42, gegen Efavirenz 30/42 und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤ 100 000 Kopien/ml zeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-state untersucht. EDURANT ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die um das

2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Rilpivirin beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene

Nicht vorbehandelte erwachsene Patienten

Die Evidenz für die Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf den 96-Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design her identisch. In der 96-Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Rilpivirin beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenz nachgewiesen wurde.

Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 5 000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.

In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein, die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmale zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 3 zeigt ausgewählte demografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Rilpivirin- und im Efavirenz-Arm.

BR = Basisregime

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit Rilpivirin und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO-und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Rilpivirin-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Rilpivirin-Arm höher als im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Efavirenz-Arm höher als im Rilpivirin-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten

48 Wochen der Behandlung auf.

BR = Basisregime; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k. A. = keine Angabe

* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens

± basierend auf einer normalen Näherung

§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von < 50 Kopien/ml) das bis einschließlich Woche 48/96 anhielt.

# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95 % KI) für die Woche-48-Analyse: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) und für die

Woche-96-Analyse: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); beide p-Werte < 0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12 %) aus einem logistischen Regressionsmodell, einschließlich Stratifizierungsfaktoren und Studie.

† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schließt Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥ 50 Kopien/ml nachdem sie ein virologisches Ansprechen gezeigt haben) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast < 50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).

¶ z. B. für das Follow-up nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.

In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn in der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 x 10⁶ Zellen/l im Rilpivirin-Arm und

+219 x 10⁶ Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95 % KI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten mit einem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 5 dargestellt.

* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Rilpivirin und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-, Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.

# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.

Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Rilpivirin versagt hat und die eine Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-2b-Studie mit HIV-1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus

2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Rilpivirin-Dosen verblindet) über 96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase-3-Studien

festgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer der drei Dosierungen von Rilpivirin randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Rilpivirin einmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studie zusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin.

In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patienten aufgenommen, die eine HIV-1-RNA von ≥ 5 000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤ 2 Wochen lang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIs angewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.

Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg Rilpivirin erhielten (N = 93) 76 % im Vergleich zu 71 % der Patienten (N = 89), die Efavirenz erhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Rilpivirin erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert aus im Mittel um 146 x 10⁶ Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um 160 x 10⁶ Zellen/l.

74 % der Patienten, die Rilpivirin erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) im Vergleich zu 81 % der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der

Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Kinder und Jugendliche

Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren

In der einarmigen offenen Phase-2-Studie TMC278-C213 Kohorte 1 wurde bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten, die mindestens 32 kg wogen, die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rilpivirin 25 mg einmal täglich in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR, das zwei NRTIs enthielt, untersucht. Die Analyse schloss 36 Patienten ein, die mindestens 48 Wochen lang behandelt wurden oder vorher abgebrochen hatten.

Die 36 Studienteilnehmer waren im Median 14,5 Jahre alt (Bereich: 12 bis 17 Jahre) und waren zu 55,6 % weiblich, 88,9 % Schwarze und 11,1 % Asiaten. Der mediane Ausgangswert der Plasma-^{HIV-1-RNA betrug 4,8 log}10 ^{Kopien pro ml, der mediane Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug} 414 x 10⁶ Zellen/l (Bereich: 25 bis 983 x 10⁶ Zellen/l).

Tabelle 6 fasst die Ergebnisse des virologischen Ansprechens aus Woche 48 und Woche 240 der Studie TMC278-C213 Kohorte 1 zusammen. Sechs Studienteilnehmer brachen die Studie wegen virologischen Versagens bis Woche 48 ab, 3 Studienteilnehmer brachen nach Woche 48 ab;

1 Studienteilnehmer brach wegen eines unerwünschten Ereignisses in Woche 48 ab und kein weiterer Studienteilnehmer brach wegen unerwünschter Ereignisse in der 240-Wochen-Analyse ab.

N = Anzahl der Studienteilnehmer pro Behandlungsgruppe.

* Intent-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens

§ Studienteilnehmer mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von

< 50 Kopien/ml), das bis einschließlich Woche 48 und Woche 240 anhielt.

± Virologisches Versagen in der Wirksamkeitsanalyse: Schließt Studienteilnehmer ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥ 50 Kopien/ml, nachdem sie ein virologisches Ansprechen gezeigt haben) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast < 50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die die Studie aufgrund mangelnder oder verlorengegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).

Nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der nach Körpergewicht angepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg einmal täglich in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Studie TMC278-C213 Kohorte 2 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-2-Studie bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 17 kg. Die Analyse in Woche 48 umfasste 18 Studienteilnehmer, 17 (94,4 %) Studienteilnehmer schlossen den

48-wöchigen Behandlungszeitraum ab und 1 (5,6 %) Studienteilnehmer brach die Studie vorzeitig ab, da ein virologischer Endpunkt erreicht wurde. Die 18 Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 9,0 Jahren (Bereich: 6 bis 11 Jahre) und das mediane Ausgangsgewicht betrug 25 kg (Bereich: 17 bis 51 kg). 88,9 % waren Schwarze und 38,9 % waren weiblich. Der Ausgangswert der Viruslast im Plasma betrug im Median 55 400 (Bereich 567–149 000) Kopien/ml und der mediane absolute Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 432,5 × 10⁶ Zellen/l (Bereich 12–2 068 × 10⁶ Zellen/l).

Die Anzahl der Studienteilnehmer mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 betrug 13/18 (72,2 %), während 3/18 (16,7 %) Studienteilnehmer in Woche 48 ≥ 50 Kopien HIV-1-RNA/ml aufwiesen. Bei zwei Studienteilnehmern fehlten die Viruslastdaten in Woche 48, die Studienteilnehmer blieben jedoch in der Studie. Die Viruslast bei diesen beiden Studienteilnehmern

betrug nach Woche 48 < 50 Kopien/ml. Der mediane Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug in Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert 220 × 10⁶ Zellen/l (Bereich -520 bis 635 × 10⁶ Zellen/l).

Virologisch supprimierte pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren

Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der nach Körpergewicht angepassten Rilpivirin-Dosen von 12,5, 15 und 25 mg in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR wurden in der Studie TMC278HTX2002 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-2-Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 2 bis unter

12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg. Alle Studienteilnehmer schlossen die 48-wöchige Behandlung ab.

Die 26 Studienteilnehmer waren im Median 9,9 Jahre alt und zu 61,5 % männlich, 50 % waren Schwarze, 26,9 % Asiaten und 23,1 % Weiße. Das mediane Ausgangsgewicht betrug 28,1 kg (Bereich

16 bis 60 kg). Bei 25 (96,2 %) Studienteilnehmern war zum Studienbeginn keine HIV-1-Viruslast im Plasma nachweisbar (< 50 Kopien/ml), und 1 (3,8 %) Studienteilnehmer wies eine Plasmaviruslast mit einem Ausgangswert von ≥ 50 Kopien/ml (125 Kopien/ml) auf. Der mediane absolute Ausgangswert der CD4+-Zellzahl betrug 881,5 x 10⁶ Zellen/l (Bereich: 458 bis 1 327 x 10⁶ Zellen/l).

Alle 26 mit Rilpivirin (in Kombination mit BR) behandelten Studienteilnehmer waren in Woche 48 virologisch supprimiert (Plasma-Viruslast < 50 Kopien/ml). Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl betrug in Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert -27,5 × 10⁶ Zellen/l (Bereich: -275 bis 279 × 10⁶ Zellen/l).

Schwangerschaft

Rilpivirin wurde in Kombination mit einem Basisregime in einer klinischen Studie mit

19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie nach der Geburt untersucht. Die Pharmakokinetikdaten zeigen, dass die Gesamtverfügbarkeit (AUC) von Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Regimes während der Schwangerschaft etwa 30 % niedriger war als nach der Geburt (6-12 Wochen). Das virologische Ansprechen blieb während der Studie im Allgemeinen erhalten: Von den 12 Patientinnen, die die Studie abschlossen, waren 10 Patientinnen bei Studienende supprimiert; bei den anderen 2 Patientinnen wurde ein Anstieg der Viruslast erst nach der Geburt beobachtet, bei mindestens einer der Patientinnen aufgrund einer vermutlich suboptimalen Adhärenz. Bei keinem der 10 Neugeborenen der Mütter, die die Studie abschlossen und für die der HIV-Status verfügbar war, fand eine Mutter-Kind-Übertragung statt. Rilpivirin wurde während der Schwangerschaft und nach der Geburt gut vertragen. Es ergaben sich keine neuen Sicherheitserkenntnisse verglichen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden an gesunden erwachsenen Studienteilnehmern sowie an antiretroviral nicht vorbehandelten und virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten ≥ 6 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 16 kg untersucht. Die Rilpivirin-Verfügbarkeit war im Allgemeinen bei den HIV-1-infizierten Patienten niedriger als bei den gesunden Studienteilnehmern.

Resorption

Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin nach oraler Verabreichung innerhalb von 4-5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarbeit von EDURANT ist nicht bekannt.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Bei Einnahme von EDURANT im Nüchternzustand, war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40 % niedriger. Wenn EDURANT nur mit einem proteinreichen, nahrhaften Getränk eingenommen wurde, waren die Verfügbarkeiten 50 % niedriger als bei Einnahme mit einer Mahlzeit. EDURANT muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine optimale Resorption zu erzielen. Die Einnahme von EDURANT im Nüchternzustand oder nur mit einem nahrhaften Getränk kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen, was potentiell zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von EDURANT führen könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Die Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente als das Plasma (z. B. zerebrospinale Flüssigkeit, Genitaltraktsekretionen) wurde beim Menschen nicht untersucht.

Biotransformation

In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch das Cytochrom-P450 (CYP) 3A-System unterliegt.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Stunden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von ¹⁴C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der Radioaktivität in den Faeces und 6,1 % im Urin gefunden werden. In den Faeces lag der Anteil des unveränderten Rilpivirin bei durchschnittlich 25 % der verabreichten Dosis. Nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) wurden im Urin festgestellt.

Zusätzliche Informationen über spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral nicht vorbehandelten oder bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 16 kg, welche das empfohlene gewichtsbasierte Dosierungsregime von Rilpivirin erhielten, war mit der bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen vergleichbar oder höher (d. h. die AUC ist 39 % höher, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell).

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 16 kg wurde nicht formell bei Patienten untersucht.

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten zeigte keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin in dem untersuchten Altersbereich (18 bis

78 Jahre). Nur drei Patienten waren 65 Jahre oder älter. Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung von EDURANT nicht erforderlich. EDURANT ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Es wurden bei Rilpivirin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik von Rilpivirin bei HIV-Patienten ergab, dass die ethnische Zugehörigkeit keine relevanten Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin hat.

Leberfunktionsstörung

Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der

8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) mit 8 passenden Kontrollen und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, war die Verfügbarkeit von Rilpivirin bei mehrfacher Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 47 % und bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 5 % höher. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei mäßiger Leberfunktionsstörung die pharmakologisch aktive, ungebundene Rilpivirin-Verfügbarkeit signifikant erhöht ist.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, es wird jedoch zur Vorsicht geraten. EDURANT wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird EDURANT für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Eine populationsspezifische pharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus keine klinisch relevante Wirkung auf die Verfügbarkeit von Rilpivirin hat.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte EDURANT mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund der veränderten Resorption, Verteilung und/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktion ergeben, erhöht sein können. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von EDURANT mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Da Rilpivirin in hohem Maße proteingebunden vorliegt, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblich eliminiert wird (siehe Abschnitte 4.2).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Verfügbarkeit an Gesamt-Rilpivirin nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich als Teil eines antiretroviralen Regimes war während der Schwangerschaft (sowie im 2. und 3. Trimenon) geringer als nach der Geburt (siehe Tabelle 7). Die Abnahme der pharmakokinetischen Parameter für ungebundenes (d. h. aktives) Rilpivirin während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase war weniger deutlich als für das Gesamt-Rilpivirin.

Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich während des 2. Trimenons der Schwangerschaft erhielten, waren die Cmax-, AUC24h- bzw. Cmin-Werte für das Gesamt-Rilpivirin intraindividuell im Mittel 21 %, 29 % bzw. 35 % niedriger als nach der Geburt; im 3. Trimenon der Schwangerschaft waren die Cmax-, AUC24h- bzw. Cmin-Werte 20 %, 31 % bzw. 42 % niedriger als nach der Geburt.

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium (E 468) Povidon K30 (E 1201) Polysorbat 20

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (E 460) Magnesiumstearat (E 470b)

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose 2910 6 mPa s (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3000

Triacetin (E 1518)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

75 ml-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP) und induktionsversiegelter Folie. Jeder Karton enthält eine Flasche mit 30 Tabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.