Folinsäure Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung, 100 ml
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Fachinfo - Folinsäure 10 mg/ml
Calciumfolinat ist indiziert:
− um die Toxizitat und die Wirkung von Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder -Oberdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als „Calciumfolinat-Rescue“;
− in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie.
Dosierung
Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Dosierung und -Methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhangt, gibt das
Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich fGr die Dosierung und Art der Anwendung von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosis-Methotrexat-Protokoll zu beziehen.
Die folgenden Richtlinien konnen zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Alteren und Kindern angewendet werden, dienen:
Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen gastrointestinalen Storungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sattigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von Gber 25-50 mg parenteral verabreicht werden.
Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen Gber 500 mg/m2 Korperoberflache gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg-500 mg/m2 Korperoberflache in Erwagung gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hangen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizitat und der individuellen Exkretionskapazitat fGr Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6-12 mg/m2) 12-24 Stunden (spatestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird wahrend der folgenden
72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form Gbergegangen werden.
Zusatzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind MaBnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tagliche Messungen des Serumkreatinins Gberwacht werden.
Achtundvierzig (48) Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel
> 0,5 Mikromol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:
| Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: | Calciumfolinat, das zusatzlich alle 6 Stunden Gber 48 Stunden angewendet werden sollteoder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 Mikromol/l: |
| ≥ 0,5 Mikromol/l | 15 mg/m2 |
| ≥ 1,0 Mikromol/l | 100 mg/m2 |
| ≥ 2,0 Mikromol/l | 200 mg/m2 |
In KomЬination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Alteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten Gber die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:
Zweimonatiges Therapieprotokoll: Calciumfolinat mit 200 mg/m2 als i.v. Infusion Gber
2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 und 22 Stunden Infusion von 5-Fluorouracil (600 mg/m2) an 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.
Wochentliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat 20 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion oder 200 bis 500 mg/m2 als i.v.-Infusion Gber 2 Stunden mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil als i.v.-Bolusinjektion zur Mitte oder zum Ende der Calciumfolinat-Infusion.
Monatliches Therapieprotokoll: Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m2 als
i.v.-Bolusinjektion oder 200 bis 500 mg/m2 i.v.-Infusion Gber 2 Stunden, unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 oder 370 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion wahrend 5 aufeinander folgenden Tagen.
Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen und der behandlungsfreien Intervalle in Abhangigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizitat, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.
Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des Arztes.
Antidot gegen die Folsaure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:
Trimetrexat-Toxizitiit:
-
Pravention: Calciumfolinat sollte wahrend einer Behandlung mit Trimetrexat und wahrend der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis taglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenos in einer Dosierung von 20 mg/m2 fGr 5 bis 10 Minuten alle
6 Stunden bis zum Erreichen einer taglichen Gesamtdosis von 80 mg/m2 gegeben werden oder oral aufgeteilt auf taglich vier Dosen von je 20 mg/m2 in gleichen Zeitabstanden. Die taglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhangigkeit von der hamatologischen Toxizitat von Trimetrexat angepasst werden.
-
-Oberdosierung (moglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von Gber 90 mg/m2 ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m2 i.v. alle 6 Stunden fGr 3 Tage.
Trimethoprim-Toxizitiit:
-
Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3-10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.
Руrimethamin-Toxizitiit:
-
Im Falle einer Hochdosistherapie mit Pyrimethamin oder bei langerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbilds, angewendet werden.
Art der Anwendung
Zur intravenosen oder intramuskularen Anwendung.
Im Falle der intravenosen Anwendung darf wegen des Calciumgehaltes der Losung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
Zur intravenosen Infusion kann Folinsaure Kalceks vor Gebrauch verdGnnt werden. FGr Anweisungen zur VerdGnnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
-Oberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Perniziose Anamie oder andere Anamien durch Vitamin-B12-Mangel.
Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformationen von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.
Calciumfolinat darf nur als intramuskulare oder intravenose Injektion gegeben und darf nicht intrathekal angewendet werden. Nach der intrathekalen Gabe von Calciumfolinat nach vorheriger intrathekaler -Oberdosierung von Methotrexat wurden Todesfalle berichtet.
Allgemein
Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewendet werden.
Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziose Anamie oder andere Anamien, die durch Vitamin-B12-Mangel verursacht sind, maskieren.
Viele zytotoxische Arzneimittel – direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese – fGhren zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Calciumfolinat behandelt werden.
Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfalle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel, zunimmt. Wahrend der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische -Oberwachung, moglicherweise eine -Oberwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Calciumfolinat/5-Fluorouracil
Calciumfolinat kann das Toxizitatsrisiko von 5-Fluorouarcil, besonders bei alteren oder geschwachten Patienten, verstarken. Die haufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein konnen, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrho. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination angewendet werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizitat starker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.
Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizitat, unabhangig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.
Da Diarrho ein Zeichen gastrointestinaler Toxizitat sein kann, mGssen Patienten, die sich mit einer Diarrho vorstellen, sorgfaltig Gberwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod fGhrende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrho und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollstandig abgeklungen sind.
Besonders Altere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhohten Risiko fGr das Auftreten dieser Toxizitaten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei alteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.
Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v.-Injektion oder Infusion gemischt werden.
Bei Patienten, die ein kombinierte 5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusatzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.
Calciumfolinat/Methotrexat
FGr spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizitat beachten Sie bitte die Fachinformation von Methotrexat.
Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht hamatologischen Toxizitaten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizitat als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfallung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit einer verzogerten frGhen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitaten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation fGr Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist moglicherweise mit einer verzogerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann hohere Dosen oder eine langer dauernde Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.
Zu hohe Calciumfolinat-Dosen mGssen vermieden werden, da diese die Antitumoraktivitat von Methotrexat herabsetzen konnen, besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.
Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransports legt auch eine Resistenz gegen die Calciumfolinat-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.
Eine versehentliche -Oberdosierung eines Folsaure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je langer das Zeitintervall zwischen der
Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als GegenmaBnahme zur Verminderung der Toxizitat.
Die Moglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitaten beobachtet werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthalt 3,15 mg Natrium pro ml Losung, entsprechend 0,16 % der von der WHO fGr einen Erwachsenen empfohlenen maximalen taglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsaure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin, andere Antibiotika mit Antifolateffekt, Methotrexat) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsaure-Antagonisten reduziert oder vollstandig aufgehoben sein.
Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimide vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshaufigkeit fGhren (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhoht ist, weil Folate einer der
Co-Faktoren sind) (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizitat von 5-Fluorouracil verstarkt wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Schwangerschaft
Es wurden keine adaquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgefGhrt. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizitat unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Hinweise, dass Calciumfolinat schadliche Wirkungen verursacht, wenn es wahrend der Schwangerschaft gegeben wird. Wahrend einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels fGr die Mutter gegen das mogliche Risiko fGr den Fotus abgewogen wird, angewendet werden. Sollte trotz Schwangerschaft eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsaure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizitat oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschrankungen.
Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell wahrend der Schwangerschaft und wahrend der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch fGr die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.
Beachten Sie auch die Fachinformation fGr Methotrexat- und andere Folsaure-Antagonisten und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch Gbergeht. Calciumfolinat kann wahrend der Stillzeit angewendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.
Fertilitat
Calciumfolinat ist ein Zwischenprodukt im Folsaure-Metabolismus und kommt natGrlich im Korper vor. Es wurden keine Fertilitatsstudien mit Calciumfolinat an Tieren durchgefGhrt.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Fahigkeit, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinflusst.
Die Häufigkeiten sind gemäß MedDRA wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), haufig
(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfGgbaren Daten nicht abschatzbar).
Alle therapeutischen Indikationen
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen, einschlieBlich anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Anstieg der Anfallshaufigkeit bei Epileptikern (siehe Abschnitt 4.5).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: gastrointestinale Storungen nach hohen Dosen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Patienten, die Folinsaure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaBen mit diesen Erkrankungen verbunden sind; einige Falle davon todlich. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsaure zum Auftreten von SJS/TEN beigetragen hat.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Fieber
KomЬinationstherapie mit 5-Fluorouracil
Im Allgemeinen hangt das Sicherheitsprofil von dem fGr 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstarkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr hiiufig: Knochenmarkinsuffizienz, einschlieBlich Todesfalle
Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen
Nicht bekannt: Hyperammonamie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Нiiufig: Palmar-plantare Erythrodysasthesie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr hiiufig: Mukositis, einschlieBlich Stomatitis und Cheilitis. Aufgrund der Mukositis sind Todesfalle aufgetreten.
Monatliches Therapieprotokoll
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr hiiufig: -Obelkeit, Erbrechen, Diarrho
Keine Verstarkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitaten (z. B. Neurotoxizitat)
Wochentliches Therapieprotokoll
Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
Sehr hiiufig: Diarrhoe hoheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationare Einweisung fGr die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod fGhren konnen.
Meldung des Verdachts auf NeЬenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche -Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fGr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Bei Patienten, die deutlich mehr Calciumfolinat als die empfohlene Dosis erhalten haben, wurden keine Folgeerscheinungen gemeldet.. Jedoch konnen exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsaure-Antagonisten aufheben.
Im Falle einer -Oberdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu MaBnahmen bei -Oberdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Folinsäure 10 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel zur antineoplastischen Behandlung ATC-Code: V03AF03
Calciumfolinat ist das Calciumsalz der 5-Formyltetrahydrofolsaure. Es ist ein aktiver Metabolit der Folinsaure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsauresynthese in der zytotoxischen Therapie.
Calciumfolinat wird haufig angewendet, um die Toxizitat von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und
Folat-Antagonisten teilen sich denselben Membrantransport-Carrier und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des Folat-Antagonisten stimuliert. Es schGtzt die Zellen vor den Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die FGllung des Pools reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle fGr die verschiedenen Koenzym-Formen der Folsaure darstellen.
Calciumfolinat wird auch haufig zur biochemischen Modulation von Fluoropyridin
(5-Fluorouracil) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivitat zu erhohen. 5-Fluorouracil hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein SchlGsselenzym, das an der Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstarkt die Hemmung der Thymidilat-Synthase durch die Erhohung des intrazellularen Folatpools, was den 5-Fluorouracil/Thymidilat-Synthase-Komplex stabilisiert und dessen Aktivitat erhoht.
SchlieBlich kann intravenoses Calciumfolinat zur Pravention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsaure vorgebeugt bzw. dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollstandiger parenteraler Ernahrung und schweren Malabsorptionsstorungen der Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der Megaloblastenanamie durch Folsauremangel, wenn die orale Anwendung nicht moglich ist.
Resorption
Nach intramuskularer Anwendung der wassrigen Losung ist die systemische VerfGgbarkeit der der intravenosen Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte (Cmax) erreicht.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Folinsaure ist nicht bekannt. Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz (D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsaure, Folinsaure) werden 10 Minuten nach i.v.-Anwendung erreicht.
Die AUC fGr L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF betrugen nach einer Dosis von 25 mg 28,4 ± 3,5 mg.min/l und 129 ± 112 mg.min/l. Das inaktive D-Isomer liegt in hoheren Konzentrationen vor als L-5-Formyl-tetrahydrofolat.
Biotransformation
Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form (L-5-Formyl-tetrahydrofolsaure,
L-5-formyl-THF) das aktive Enantiomer ist. Das metabolische Hauptprodukt der Folinsaure ist 5-Methyl-tetrahydrofolsaure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32-35 Minuten fGr die aktive L-Form und 352-485 Minuten fGr die inaktive D-Form. Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit fGr den aktiven Metaboliten betragt etwa 6 Stunden (nach intravenoser oder intramuskularer Anwendung). Die Ausscheidung erfolgt zu 80-90 % mit dem Urin (5- und 10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten) und zu 5-8 % mit den Faces.
Pharmazeutische Angaben - Folinsäure 10 mg/ml
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Wasser fGr Injektionszwecke
InkompatiЬilitaten
-Ober Inkompatibilitaten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.
Droperidol
-
Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml, sofortige Ausfallung bei Mischung in einer Spritze Gber 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.
-
Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml, sofortige Ausfallung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in einen Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spGlen.
Fluorouracil
Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Prazipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslosung, inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behaltern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.
Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Es wurde Gber die Bildung einer trGben gelben Losung berichtet.
Dieses Arzneimittel darf, auBer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefGhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Dauer der HaltЬarkeit
2 Jahre
Nach dem Offnen der Durchstechflasche: sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.
Haltbarkeit nach VerdGnnung
Die chemische und physikalische Stabilitat der gebrauchsfertigen Losung wurde fGr 4 Tage bei 25 °C (vor Licht geschGtzt) und bei 2 bis 8 °C nachgewiesen bei VerdGnnung mit Natriumchlorid 9 ml/ml (0,9 %) Injektionslosung.
Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdGnnte Losung sofort anzuwenden. Wenn die verdGnnte Losung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender fGr die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Sofern die VerdGnnung der gebrauchsfertigen Losung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht langer als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.
Die chemische und physikalische Stabilitat der gebrauchsfertigen Losung wurde fGr 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nach VerdGnnung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslosung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll die gebrauchsfertige Losung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Offnung/VerdGnnung schlieBt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wird die gebrauchsfertige Losung nicht sofort verwendet, ist der Anwender fGr die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die AufЬewahrung
Im KGhlschrank lagern (2 °C‒ 8 °C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schGtzen. Aufbewahrungsbedingungen nach VerdGnnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml oder 100 ml Losung, abgefGllt in Durchstechflaschen aus Klarglas, die mit Brombutylgummistopfen verschlossen und mit Flip-off-VerschlGssen aus Aluminium versiegelt sind. Die Durchstechflaschen sind in Umkartons verpackt.
PackungsgroBen:
1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 30 ml
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 50 ml
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 100 ml
Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.
Besondere VorsichtsmaBnahmen fiir die Beseitigung und sonstige Hinweise zur HandhaЬung
Nur zur einmaligen Anwendung.
Vor der Anwendung ist die Losung visuell zu GberprGfen. Die Losung darf nicht verwendet werden, wenn es sichtbare Anzeichen einer Qualitatsverschlechterung (z. B. Partikel) gibt. Es dGrfen nur klare Losungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
VerdGnnung fGr intravenose Infusion
Zur Verabreichung der Dosis fGr einen bestimmten Patienten wird die entsprechende Menge Folinsaure Kalceks 10 mg/ml Injektions-/Infusionslosung unter aseptischen Bedingungen von der Durchstechflasche aufgezogen und dann mit einer der unten genannten kompatiblen Losungen verdGnnt.
Aufbewahrungsbedingungen und Haltbarkeitsdauer nach VerdGnnung, siehe Abschnitt 6.3.
Zur intravenosen Infusion, kann verdGnnt werden mit:
− Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslosung;
− Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslosung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.