Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven (einengenden) Atemwegserkrankungen (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kin- dern angewendet werden.

Dosierung

afpred^® forte-THEO 200 mg ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst anhand der Theophyllin- Serumkonzentration ermittelt werden (an- zustrebender Bereich: 8 – 20 μg/ml). Kon- trollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkun- gen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg zu vermindern, sollte eine Dosis von 0,25 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, entsprechend 0,00625 ml afpred^® forte-THEO 200 mg pro Kilogramm Körper- gewicht pro Minute, nicht überschritten werden.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normal- gewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufge- nommen wird.

Raucher benötigen im Vergleich zu nicht rau- chenden Erwachsenen eine höhere körper- gewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Bei Rau- chern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spie- gels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwe- rem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), so- wie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe unter 4.5.

„Wechselwirkungen mit anderen Medika-

menten“) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berich- tet worden, so dass bei gleichzeitiger Be- handlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörun- gen kann es zu einer Anhäufung (Kumula- tion) von Theophyllin-Metaboliten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit be- sonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

afpred^® forte-THEO 200 mg darf bei Kin- dern unter 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nicht- rauchenden Erwachsenen eine höhere kör- pergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Elimina- tionsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theo- phyllinausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt. Die Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg bei alten, polymorbiden, schwer- kranken und/oder intensiv-medizinisch thera- pierten Patienten ist mit einem erhöhten In- toxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Empfohlenes Dosierungsschema:

In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleit- erkrankungen ist folgendes Dosierungs- schema für die intravenöse Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg zu empfehlen:

KG¹: Bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Initialdosis

• ohne Vorbehandlung mit Theophyllin:

  Dosis/kg KG¹ i. v.: 4 – 5 mg

  (= 0,1 ml – 0,125 ml afpred^® forte-THEO/ kg KG) innerhalb von 20 – 30 Minuten

• wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist: Dosis/kg KG¹ i. v.:

  2 – 2,5 mg (= 0,05 ml – 0,063 ml afpred^® forte-THEO/kg KG) innerhalb von

  20 – 30 Minuten

  Erhaltungsdosis

  Kinder 6 Monate bis 9 Jahre

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 1,0

     ab 13. Std.: 0,8

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 19 (= 0,475 ml afpred^® forte-THEO/kg KG¹)

  Kinder 9 – 16 Jahre

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 0,8

     ab 13. Std.: 0,65

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 15 (= 0,375 ml afpred^® forte-THEO/kg KG¹)

  Erwachsene Raucher

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 0,8

     ab 13. Std.: 0,65

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 15 (= 0,375 ml afpred^® forte-THEO/kg KG¹)

  Nichtraucher

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 0,55

     ab 13. Std.: 0,4

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 9,5 (= 0,238 ml afpred^® forte-THEO/kg KG¹)

  Alter über 60 Jahre o./u. Cor pulmonale

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 0,5

     ab 13. Std.: 0,25

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 5,5 (= 0,138 ml afpred^® forte-THEO/kg KG¹)

  bei obstruktiver CMP o. schwerer Leber- funktionsstörung

• stündliche Dosis in mg/kg KG Theophyllin i. v.:

  1. – 12. Std.: 0,4

     ab 13. Std.: 0,1 – 0,15

• tägliche Erhaltungsdosis in mg/kg KG¹ Theophyllin i. v.: 2,0 – 4,0 (= 0,05 – 0,1 ml afpred^® forte-THEO /kg KG¹)

Art und Dauer der Anwendung

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt der Injektionslösung ist zur ein- maligen Entnahme bestimmt. Reste der In- jektionslösung sind zu vernichten.

Zur i. v. Injektion

Langsam über mindestens 10 Minuten in eine ausreichend große Vene injizieren. Diese Anwendung ist Notfällen vorbehalten und muss unbedingt langsam (s.o.) erfol- gen, da sonst schwerwiegende Nebenwir- kungen auftreten können. Todesfälle nach zu rascher Injektion sind beschrieben.

Zur i. v. Kurzinfusion:

Innerhalb von 20 – 30 Minuten in 50 – 100 ml kompatibler Infusionslösung i. v. infundieren. afpred^® forte-THEO 200 mg ist mit 5%iger und 10%iger Glucoselösung, isotonischer Natriumchloridlösung, Ringerlösung und Glucose 5 %/NaCl 0,9 %-Lösung kompati- bel (siehe auch Abschnitte 6.2. und 6.6.).

Zur i. v. Dauertropfinfusion:

In 250 ml kompatibler Infusionslösung ap- plizieren.

Bei der Therapie von Säuglingen und Klein- kindern ist eine Begrenzung der zu infun- dierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten. Der Patient sollte nach erfolgter Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorhe- riger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arz- neimitteln muss die Infusion besonders über- wacht und bei Anzeichen von Unverträglich- keit abgebrochen werden (siehe auch Ab- schnitte 6.2. und 6.6.).

Orale Anwendung

Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von 1 – 2 Ampullen afpred^® forte-THEO 200 mg (Dosierung wie bei i. v. Applikation) ver- dünnt in Flüssigkeit einnehmen. Ein Min- destabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzeldosen ist einzuhalten.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

afpred^® forte-THEO 200 mg darf nicht an- gewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin oder einem weiteren Bestand- teil von afpred^® forte-THEO 200 mg

• Kindern unter 6 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.2)

• frischem Herzinfarkt

• akuten tachykarden Arrhythmien

afpred^® forte-THEO 200 mg sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht an- gewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien

• schwerem Bluthochdruck

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

• Hyperthyreose

• epileptischem Anfallsleiden

• Magen- und/oder Zwölffingerdarm- geschwür

• Porphyrie

• schweren Leber- oder Nierenfunktions- störungen

  Sollte die empfohlene Dosierung keine aus- reichende Wirkung zeigen und falls Neben- wirkungen auftreten, sollte die Serumkonzen- tration von Theophyllin überwacht werden.

  Akute fiebrige Erkrankungen:

  Fieber vermindert die Clearance von Theo- phyllin. Um Intoxikationen zu vermeiden, kann eine Reduzierung der Dosis notwendig sein.

  Die Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg bei alten, polymorbiden, schwer- kranken und/oder intensiv-medizinisch thera- pierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll da- her durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2

  „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

  Bei Patienten, die eine Elektrokrampfthera- pie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

  Eine Ampulle afpred^® forte-THEO 200 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle à 5 ml.

  Eine Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg während des ersten Schwanger- schaftstrimenons sollte vermieden werden. Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen- Risiko-Abwägung angewendet werden.

Theophyllin wird in der Leber unter anderem über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.

afpred^® forte-THEO 200 mg wirkt synergis- tisch mit anderen Xanthin-haltigen Medika- menten, β-Sympathomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und/ oder eine verminderte Bioverfügbarkeit so- wie eine verminderte Wirksamkeit können:

• bei Rauchern

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Barbi- turaten (besonders Pheno- oder Pento- barbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rif- ampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Rito- navir, Johanniskraut (Hypericum perfora- tum) und Aminoglutethimid auftreten.

  Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin- Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

  Ein verzögerter Abbau und/oder eine Er- höhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: orale Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clari- thromycin, Josamycin, Spiramycin), Chino- lone (Gyrase-Hemmstoffe, s. u.), Isonicotin- säurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Anta- gonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Pro- pranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, α-Interferon, Rofe- coxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Zileuton, Phenylpropanolamin, Influenza- und BCG-Vakzine. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

  Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Überdosierungs- erscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Bei gleichzeitiger Behandlung sollte die individuell erforderliche Theophyllin-Do- sis daher sorgfältig ermittelt werden.

  Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxa- cin oder Clinafloxacin auf 50 % der emp- fohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arznei- mitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitend engma- schige Theophyllin-Konzentrationsbestim- mungen durchzuführen.

  Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid

  kann der Theophyllinspiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllinspiegelkontrollen sind angezeigt.

  Die Wirkung von Lithiumcarbonat, β-Rezep-

  torenblockern, Adenosin und Benzodiaze- pinen kann durch gleichzeitige Gabe von afpred^® forte-THEO 200 mg abgeschwächt werden.

  Theophyllin verstärkt die harntreibende Wir- kung von Diuretika.

  Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleich- zeitiger Gabe von bestimmten Fluorochino- lonen oder Imipenem auftreten kann.

  Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die afpred^® forte-THEO 200 mg erhalten, zu schweren Herzrhythmusstö- rungen führen.

  Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Anwendung von afpred^® forte-THEO 200 mg mit anderen Medika- menten allgemein ratsam.

Zu einer Anwendung von Theophyllin wäh- rend des ersten Schwangerschaftstrime- nons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollte eine Anwen- dung von afpred^® forte-THEO 200 mg in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trime- nons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet wer- den, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwanger- schaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin ab- nehmen, so dass eine Dosisreduktion zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen not- wendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwanger- schaft mit Theophyllin behandelt, kann es zu Wehenhemmung kommen. Pränatal ex- ponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden. Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentra- tionen beim Kind erreicht werden. Aus die- sem Grund ist die therapeutische Theo- phyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wir- kungen hin überwacht werden. Sollten hö- here therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestim- mungsgemäßem Gebrauch das Reaktions- vermögen soweit verändern, dass die Fähig- keit zur aktiven Teilnahme am Straßenver- kehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

• Veränderung der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie

  Erkrankungen des Immunsystems

  • Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin

    Erkrankungen des Nervensystems

  • Kopfschmerzen, Tremor, Krampfanfälle

    Psychiatrische Erkrankungen

  • Erregungszustände, Unruhe, Schlaflosigkeit

    Herzerkrankungen

  • Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen

    Gefäßerkrankungen

  • Blutdruckabfall

    Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts

  • Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäure- sekretion

    Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagaler Reflux in der Nacht ver- stärkt werden.

    Erkrankungen der Niere und der Harnwege

  • Verstärkte Diurese

  • Anstieg von Serum-Kreatinin

    Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 μg/ml) auftreten (siehe 4.9.).

    Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

    Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

    Abt. Pharmakovigilanz

    Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

    Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 μg/ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter In- tensität. Vor allem bei Theophyllin-Blutspie- geln über 25 μg/ml können toxische Wir- kungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blut- druckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz- Kreislauf-Versagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne Vor- boten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllinüberdosierungen.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Emp- findlichkeit sind schwerere Überdosierungs- erscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungs- erscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abge- setzt und der Theophyllin-Serumspiegel

bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen: Zur Giftentfernung sollte, auch bei Intoxika- tion mit intravenös verabreichtem Theo- phyllin, wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kom- bination mit einem schnell wirksamen La- xans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i. v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

• Überwachung lebenswichtiger Funktionen

• Freihalten der Atemwege (Intubation)

• Zufuhr von Sauerstoff

• bei Bedarf i. v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts

• Hämoperfusion (s. u.)

  Bei bedrohlichen Herzrhythmus- störungen:

• i. v. Gabe von Propranolol bei Nicht- Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern). Diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmati- kern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Vera- pamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht aus- reichend ansprechen sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämo- perfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abge- sehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit afpred^® forte-THEO 200 mg richtet sich nach dem Ausmaß, Verlauf sowie den Krankheitszeichen.