Milnacipran Holsten 25 mg Hartkapseln

Behandlung von depressiven Episoden („Major Depression“) bei Erwachsenen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg täglich, verteilt auf zwei Gaben zu 50 mg morgens und abends, am besten mit den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Milnacipran bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression von Erwachsenen bei Tagesdosen über 100 mg ist nicht erwiesen. Bei Patienten, bei denen mit einer Tagesdosis von 100 mg keine klinische Besserung eintritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosierungsanpassung ist nicht erforderlich, sofern die Nierenfunktion normal ist (siehe Abschnitt 5.2)

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Es wird empfohlen, die Dosis auf 50 mg oder 25 mg zu reduzieren, je nach Einschränkung der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2).

Es werden die folgenden Dosisanpassungen empfohlen:

Kinder und Jugendliche

Eine Anwendung von Milnacipran wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Behandlungsdauer

Die Therapie mit einem Antidepressivum ist symptomatisch.

Wie bei allen Antidepressiva zeigt sich auch bei Milnacipran die Wirksamkeit erst nach 1 bis 3 Wochen.

Die Behandlung einer Episode soll über mehrere Monate (in der Regel etwa 6 Monate) durchgeführt werden, um einen Rückfall zu vermeiden.

Milnacipran sollte ausschleichend abgesetzt werden.

Psychotrope Begleitmedikationen

Zu Beginn der Behandlung kann die zusätzliche Gabe von Sedativa oder Anxiolytika hilfreich sein, um einem Auftreten oder einer Verstärkung von Angstzuständen vorzubeugen. Anxiolytika schützen jedoch nicht unbedingt vor Suizidversuchen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• gleichzeitige Anwendung mit irreversiblen MAO-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Stillzeit

• unkontrollierte Hypertonie, schwere oder instabile koronare Herzerkrankung, da diese Grunderkrankungen durch eine Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beeinträchtigt werden können

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder - versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:

Milnacipran sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen.

Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Serotonin-Syndrom:

So wie bei anderen serotonergen Medikamenten auch, kann es während der Milnacipran-Behandlung zum Auftreten eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kommen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen (z. B. irreversible MAO-Hemmer (z.B. Iproniazid), reversible MAO- Hemmer (z.B. Linezolid, Methylenblau), selektive, reversible, MAO-A Hemmer (z.B. Moclobemid), Johanniskraut [Hypericum perforatum], Opioide wie Pethidin, Tramadol, Buprenorphin oder die meisten Antidepressiva (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome eines Serotonin-Syndroms können beinhalten:

• gastrointestinale Symptome (Durchfall)

• Änderungen des psychiatrischen Status und Verhaltens (Erregung, Verwirrung, Hypomanie)

• motorische Dysfunktion (Tremor, Rigor, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie)

• autonome Instabilität (labiler Blutdruck, Tachykardie, Schüttelfrost, Hyperthermie, möglicherweise Koma)

  Die Anwendung von Milnacipran zusammen mit Alpha- und Beta-Sympathomimetika (i. m. und i. v.), reversiblen MAO Hemmern (z. B. Linezolid und Methylenblau) und selektiven, reversiblen MAO-A Hemmer (z.B. Moclobemid) wird nicht empfohlen.

  Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

  Schlaflosigkeit oder Nervosität zu Beginn der Behandlung können eine vorübergehende symptomatische Behandlung erforderlich machen.

  Im Falle des Umschlags in eine Manie soll die Behandlung mit Milnacipran abgebrochen und meist ein sedierendes Neuroleptikum verschrieben werden.

  Bei Auftreten eines Ikterus oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollte die Therapie mit Milnacipran abgebrochen werden. Die Behandlung mit Milnacipran sollte nur dann fortgesetzt werden, falls eine andere Ursache für die Leberfunktionsstörung gefunden wurde.

  Obwohl bislang keinerlei Wechselwirkungen mit Alkohol beobachtet wurden, wird, wie bei jedem psychotropen Arzneimittel, vom Alkoholgenuss abgeraten.

  Bei gesunden Probanden zeigte sich ein 20%iger Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Milnacipran bei Kombination mit Levomepromazin. Bei älteren oder niereninsuffizienten Patienten ist unter dieser Kombination ein noch höherer Anstieg zu vermuten.

  Milnacipran ist in folgenden Fällen mit Vorsicht zu verordnen:

• bei Patienten mit Niereninsuffizienz: Die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertzeit verringert werden (siehe Abschnitt 4.2);

• bei Patienten mit einer Störung der Harnentleerung in der Vorgeschichte, insbesondere bei Patienten mit Prostatahypertrophie und anderen urogenitalen Störungen: Wegen des noradrenergen Teils des Wirkmechanismus von Milnacipran ist es notwendig, die Miktionsstörungen zu beobachten;

• bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzerkrankungen: Zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerungen sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Milnacipran wird für alle Patienten, besonders bei bekanntem kardiovaskulärem Risiko, ein Blutdruck- und Herzfrequenzmonitoring empfohlen. Bei anhaltendem Bluthochdruck oder anhaltender erhöhter Herzfrequenz sollte die Behandlung mit Milnacipran abgebrochen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

• bei Patienten mit hohem intraokularem Druck oder mit dem Risiko für ein Engwinkelglaukom;

• bei Patienten mit Epilepsie oder Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte: Milnacipran sollte mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von Anfällen soll die Behandlung abgebrochen werden.

Unter der Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern traten, wahrscheinlich aufgrund des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion, Fälle von Hyponatriämie auf. Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, die Diuretika oder sonstige Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyponatriämie verursachen, bei Patienten mit Zirrhose oder bei Mangelernährung.

Unter der Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wurden teilweise schwerwiegende Fälle von Hämorrhagien beobachtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimittenl, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen, z. B. nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Acetylsalicylsäure, oder andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, behandelt werden. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Blutungsanomalien in der Vorgeschichte.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 100 mg Milnacipran pro Tag zur Behandlung von depressiven Episoden bei Erwachsenen sind nicht ausreichend untersucht worden. Bei Patienten, die mit 100 mg/Tag keine klinische Verbesserung erfahren, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

Abbruch der Behandlung:

Das Risiko für Entzugserscheinungen bei SSRI und SNRI kann von verschiedenen Faktoren wie der Dauer der Therapie, der Dosierung oder der Geschwindigkeit der Dosisreduktion abhängen.

Im Allgemeinen sind die Entzugssymptome schwach bis moderat, bei manchen Patienten kann es aber auch zu starken Entzugssymptomen kommen. Diese treten üblicherweise in den ersten Tagen der Entzugstherapie auf. Es gibt nur wenigeBerichte über Entzugsscheinungen bei Patienten, die versehentlich die Einnahme einer Dosis vergessen haben. Im Allgemeinen sind die Entzugssymptome selbstlimitierend und innerhalb von zwei Wochen verschwunden, bei einzelnen Patienten können sie jedoch länger andauern (2-3 Monate oder länger).

Es wird daher empfohlen, die Einnahme von Milnacipran nicht abrupt zu beenden, sondern das Medikament Schritt für Schritt auszuschleichen, besonders bei langjährigen Patienten (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8).

Interaktionsstudien sind nur bei Erwachsenen durchgeführt worden.

* Serotonin-Syndrom:

So wie bei anderen serotonergen Medikamenten auch, kann es während der Milnacipran-Behandlung zum Auftreten eines potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kommen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Medikamente, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen (z.B. irreversible MAO-Hemmer (Iproniazid), selektive MAO-A-Hemmer (Linezolid, Moclobemid, Methylenblau), Johanniskraut (Hypericum perforatum), Opioide wie Pethidin, Tramadol, Buprenorphin oder die meisten Antidepressiva (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Symptome eines Serotonin-Syndroms können beinhalten:

• gastrointestinale Symptome (Durchfall),

• Änderungen des psychiatrischen Status und Verhaltens (Erregung, Verwirrung, Hypomanie),

• motorische Dysfunktion (Tremor, Rigor, Myoklonus, Hyperreflexie, Ataxie),

• autonome Instabilität (labiler Blutdruck, Tachykardie, Schüttelfrost, Hyperthermie, ev. Koma).

  Kontraindizierte Kombinationen

• Irreversible MAO-Hemmer (z. B. Iproniazid):

  Gefahr des Auftretens eines Serotonin-Syndroms* (siehe oben).

  Zwischen der Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer und dem Beginn der Behandlung mit Milnacipran ist ein Zeitraum von zwei Wochen einzuhalten, zwischen der Beendigung der Behandlung mit Milnacipran und dem Beginn der Behandlung mit einem MAO-Hemmer ein Zeitraum von mindestens einer Woche.

  Nicht zu empfehlende Kombinationen

• Alpha- und Beta-Sympathomimetika (i. m. und i. v.):

  Paroxysmale Hypertonie mit möglichen Herzrhythmusstörungen (Hemmung der Wiederaufnahme von Sympathomimetika in die sympathischen Nervenfasern).

• Reversible MAO-Hemmer (z.B. Linezolid Methylenblau) und selektive, reversible MAO-A Hemmer (z.B. Moclobemid):

  Gefahr des Auftretens eines Serotonin-Syndroms* (siehe oben).

  Kann diese Kombination nicht vermieden werden, ist sehr strenge klinische Überwachung erforderlich. Beginn der Kombination mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung.

  Bei Einhaltung von Vorsichtsmaßnahmen mögliche Kombinationen

• Adrenalin (gingivale und subkutane Anwendung):

  Schwere Störung des ventrikulären Rhythmus durch Steigerung der kardialen Erregbarkeit. Begrenzung der Dosis, zum Beispiel auf weniger als 0,1 mg Adrenalin in 10 Minuten oder 0,3 mg in einer Stunde beim erwachsenen Patienten.

• Orale Antikoagulanzien, Arzneimittel, die Auswirkungen auf die Thrombozytenfunktion haben, z.

  B. NSAR und Acetylsalicylsäure oder andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen.

• Opioide: Milnacipran sollte mit Vorsicht angewandt werden wenn es zusammen mit Opioiden wie Buprenorphin angewendet wird, da das Risiko eines Serotonin-Syndroms, einer potentiell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt .44.)

Schwangerschaft

Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten über den Gebrauch von Milnacipran in der Schwangerschaft vor.

In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird über ein erhöhtes Risiko Neugeborene berichtet nach Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern während der Schwangerschaft. Dieses wird entweder mit

Entzugserscheinungen oder Serotonintoxizität in Zusammenhang gebracht: Tachypnoe, Schwierigkeiten bei der Fütterung, Tremor, Hypertonie oder Muskelhypotonie, Schlafstörungen, Übererregbarkeit oder selten lang anhaltendes Schreien.

All diese Symptome treten in den ersten Lebenstagen auf und sind meist von kurzer Dauer und nicht schwerwiegend.

Daher wird von der Verwendung von Milnacipran während der Schwangerschaft bzw. bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine kontrazeptiven Maßnahmen anwenden, abgeraten.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Stillzeit

Da Milnacipran geringfügig in die Muttermilch übergeht, ist Stillen kontraindiziert.

Fertilität

Milnacipran beeinflusst die Fertilität von Ratten und führt zu einer Embryo-Sterblichkeit ohne Sicherheitsbereich (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zum Einfluss von Milnacipran auf die humane Fertilität vor.

Obwohl keine Beeinträchtigung der kognitiven und der psychomotorischen Funktionen bei gesunden Versuchspersonen festgestellt wurde, kann im Einzelfall das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Die bei der Behandlung mit Milnacipran beobachteten Nebenwirkungen treten besonders während der ersten Woche oder den ersten beiden Wochen auf und klingen später gleichzeitig mit der Verbesserung der depressiven Episode ab.

Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen, aus 13 klinischen Studien auf, davon 5 placebokontrollierte Studien mit depressiven Patienten (mit insgesamt 3.059 Patienten, davon 2.557 unter Milnacipran behandelt und 502 unter Placebo), für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen wurde.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die mit Milnacipran im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden, waren Übelkeit und Kopfschmerzen.

Tabelle der Nebenwirkungen

Geschätzte Häufigkeit:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Da keine der Nebenwirkungen mit der Häufigkeit "sehr selten" auftrat, wurde die Spalte "sehr selten" nicht in die Tabelle aufgenommen.

(1) Geschätzte Häufigkeit von Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing Überwachung berichtet wurden; in Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen wurden diese nicht beobachtet.

(2) Beobachtet besonders bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese

(3) siehe Abschnitt 4.4

(*)Serotonin-Syndrom, insbesondere wenn Milnacipran mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Serotonin-Syndrom ist charakterisiert durch das Auftreten von zumindest drei der folgenden Symptome: Änderung des psychiatrischen Status und des Verhaltens (Erregung, Verwirrung, Angst, Agitiertheit, Delir und Unruhe), motorische Dysfunktion (Tremor, Rigidität, Myoklonus, Hyperreflexie und Ataxie), Hypotonie oder Hypertonie und autonome Symptome wie Schwitzen, Fieber, Schüttelfrost und Diarrhoe.

# Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Es sind Fälle von suizidalem Verhalten und Suizidgedanken während der Milnacipran-Therapie oder kurz nach Abbruch der Behandlung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzsymptome

In einigen wenigen Fällen sind potentielle Entzugssymptome nach dem Absetzen von Milnacipran berichtet worden. Im Allgemeinen sind die Symptome bei SSRIs und SNRIs schwach bis moderat und selbstlimitierend, bei manchen Patienten können aber auch stärkere Entzugssymptome auftreten und länger andauern. Es wird daher empfohlen, bei Beendigung der Behandlung das Medikament Schritt für Schritt auszuschleichen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

Weitere Nebenwirkungen aus Post-Marketing-Erfahrungen in der Indikation Depression (Häufigkeit nicht bekannt)

Weitere Nebenwirkungen, die im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrungen berichtet wurden und die mit der Erkrankung Depression in Zusammenhang gebracht werden:

• Aufhebung der psychomotorischen Inhibierung mit suizidalem Risiko

• Stimmungsveränderungen, manische Episoden

• Reaktivierung von Wahnvorstellungen bei psychotischen Patienten

• Paroxysmale Angstsymptome (mit psychostimulanten Antidepressiva)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden unter Milnacipran einige Fälle von Überdosierung beobachtet.

Bei hohen Dosen kann der einsetzende Brechreiz die Gefahr der Überdosierung wesentlich verringern. Bei einer Dosis von 200 mg wurden häufig (> 10 %) beobachtet: Übelkeit, übermäßiges Schwitzen und Verstopfung.

Bei Dosen von 800 mg bis 1 g in Monotherapie mit Milnacipran wurden als wesentliche Symptome beobachtet: Erbrechen, Atembeschwerden (Apnoe-Anfälle) und Tachykardie.

Bei massiven Dosen (1,9 g bis 2,8 g) in Verbindung mit anderen Arzneimitteln (insbesondere Benzodiazepinen) kommen folgende Symptome dazu: Schläfrigkeit, Hyperkapnie und Bewusstseinsstörungen.

Behandlung bei Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Milnacipran.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch mit einer Magenspülung und Aktivkohle und sollte möglichst rasch nach oraler Aufnahme des Arzneimittels erfolgen. Die medizinische Überwachung muss über mindestens 24 Stunden aufrecht erhalten werden.