Leuprone® HEXAL® 1-Monatsdepot, 3,6 mg Implantat
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Leuprone® 3,6 mg
Zur Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.
Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.
Zur Behandlung des lokalisierten hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit der Strahlentherapie.
Dosierung
Die Indikationsstellung zur Behandlung und die längerfristige Therapiekontrolle sollten von in der Geschwulsttherapie erfahrenen Ärzten vorgenommen werden.
Die empfohlene Dosis beträgt 3,6 mg Leuprorelin als monatliche Einzeldosis.
Nach der 2. Applikation kann die Anwendung in Ausnahmefällen um bis zu 2 Wochen verschoben werden. Dabei dürfte bei den meisten Patienten die therapeutische Wirkung nicht beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.2).
Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils angewendet werden.
Art der Anwendung
Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.
Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben.
Handhabungshinweise
Lesen Sie diese Instruktionen sorgfältig durch, da der Applikator von diesem Arzneimittel anders sein kann als andere, die Sie bereits verwendet haben.
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Desinfizieren Sie die Injektionsstelle auf der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie.
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Entnehmen Sie den Applikator aus dem Sterilbeutel und prüfen Sie, ob das Implantat im Depot sichtbar ist (siehe eingerahmter Bereich). Zum Prüfen halten Sie den Applikator gegebenenfalls gegen das Licht oder schütteln Sie ihn leicht.
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Ziehen Sie den Kolben des Applikators vollständig zurück, bis Sie eine durchgehende Linie im zweiten Fenster sehen.
Bitte beachten: Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur nach vorne schieben, wenn er zuvor
vollständig zurückgezogen wurde!
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Entfernen Sie dann die Schutzkappe von der Nadel.
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Halten Sie den Applikatorkörper mit einer Hand fest. Drücken Sie mit der anderen Hand die Haut der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie des Patienten zusammen. Siehe Bild. Mit der Nadelöffnung nach oben führen Sie die gesamte Nadel ein. Dies erfolgt leicht schräg, fast parallel zur Haut in das subkutane Gewebe.
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Ziehen Sie den Applikator ca. 1 cm vorsichtig zurück. Dies erzeugt den Stichkanal für das Implantat.
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Schieben Sie nun den Kolben vollständig nach vorne, bis dieser einrastet und Sie ein „klick“ hören, um das Implantat in den Stichkanal zu injizieren.
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Ziehen Sie die Nadel heraus. Um sicherzustellen, dass das Implantat injiziert wurde, prüfen Sie, ob die weiße Kolbenspitze an der Nadelspitze sichtbar ist.
In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot-induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb müssen zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher, deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot) ist dann angezeigt.
Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot fortgeführt und der PSA-Wert nach
3 Monaten erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.
Die Behandlung von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit einem GnRH(Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Analogon, kann auch nach Erreichen einer Kastrationsresistenz fortgeführt werden. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.
In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot eine Langzeitbehandlung.
Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T3-T4), die eine Strahlentherapie erhalten, eine Androgenentzugstherapie mit einer Behandlungsdauer von 2-3 Jahren empfohlen.
Bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird die Kombination aus Strahlentherapie und einer 4-6-monatigen Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga und bei Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine
2-3-jährige Androgenentzugstherapie empfohlen.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere synthetische GnRH-Analoga oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil
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nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms
Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot ist bei Frauen und pädiatrischen Patienten kontraindiziert.
Patienten mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten wie Leuprorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären, und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.
Allergische und anaphylaktische Reaktionen wurden beobachtet. Diese beinhalten sowohl lokale Reaktionen an der Einstichstelle als auch systemische Symptome.
Nach der Markteinführung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, beobachtet und berichtet.
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.
Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosteronspiegels zu Beginn der Therapie, der zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.
Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.
Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie ist mit einem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen (siehe Abschnitt 4.8).
Metabolische Veränderungen und kardiovaskuläres Risiko:
Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Hemmung der körpereigenen Sexualhormonproduktion, wie z. B. während einer Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga, zu einer Veränderung des Stoffwechsels (Fettleber, Herabsetzung der Glucosetoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus) führt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bestehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Behandlung mit GnRH-Analoga und einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und Patienten mit erhöhtem Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollen während der Behandlung mit Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot angemessen überwacht werden.
Eine Androgenentzugstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.
Idiopathische intrakranielle Hypertension
Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intrakraniellen Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische intrakranielle Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.
Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf. eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Die Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Da eine Androgendeprivationstherapie zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer
QT-Zeitverlängerung führen, oder Arzneimitteln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes haben, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika und andere sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).
Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.
Wegen der bei wenigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels (Flare-Phänomen), was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann. Es kann zum Auftreten oder zu einer Zunahme von Harnwegsobstruktion und deren Folgen (beispielsweise Hämaturie) kommen. Bei Patienten mit ossären Metastasen kann es zu einer Zunahme von Knochenschmerzen kommen. Bei Patienten mit Rückenmarkkompressionen können Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme und Parästhesie (als neurologische Symptome) auftreten. Die Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot abgesetzt werden muss.
Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Nicht bekannt: | Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Sehr selten: | allgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, Eosinophilie), anaphylaktische Reaktionen |
| Nicht bekannt: | Nesselsucht, Atembeschwerden, Schüttelfrost |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Sehr häufig: | Gewichtszunahme |
| Häufig: | Appetitzunahme, Appetitverminderung |
| Gelegentlich: | Veränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Senkung von Blutzuckerwerten) |
| Nicht bekannt: | metabolisches Syndrom (inklusive Bluthochdruck, Dyslipidämie, Insulinresistenz, gestörte Glukosetoleranz) |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig: | Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen (bei Langzeitanwendung von Leuprorelin), Depression |
| Gelegentlich: | Stimmungsschwankungen (bei kurzer Anwendung von Leuprorelin) |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Häufig: | Parästhesie, Kopfschmerz |
| Gelegentlich: | Schwindel |
| Sehr selten: | vorübergehende Geschmacksveränderungen, HypophysenblutungenWie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet. |
| Nicht bekannt: | Krampfanfälle, idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) (siehe Abschnitt 4.4) |
| Augenerkrankungen | |
| Nicht bekannt: | Sehstörung |
| Herzerkrankungen | |
| Nicht bekannt: | Herzklopfen, Verlängerung der QT-Zeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) |
| Gefäßerkrankungen | |
| Sehr häufig: | Hitzewallungen mit Schweißausbrüchen |
| Gelegentlich: | Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie) |
| Selten: | Thrombose |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich: | Atembeschwerden |
| Selten: | Lungenembolie |
| Nicht bekannt: | interstitielle Lungenerkrankung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig: | Übelkeit |
| Gelegentlich: | Erbrechen, Durchfall |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig: | abnorme Leberfunktion (inkl. Gelbsucht)/abnormer Leberfunktionstest, gewöhnlich vorübergehend |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |
| Sehr häufig: | Hyperhidrosis |
| Gelegentlich: | Haarausfall, trockene Haut bzw. Schleimhaut, Nachtschweiß |
| Nicht bekannt: | Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) (siehe Abschnitt 4.4), toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Sehr häufig: | Knochenschmerzen, Muskelschwäche |
| Häufig: | Gelenkschmerzen |
| Gelegentlich: | Muskelschmerzen |
| Sehr selten: | Rückenschmerzen |
| Nicht bekannt: | Knochendemineralisierung (siehe Abschnitt 4.4), Osteoporose (inklusive vertebrale Frakturen) |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig: | Nykturie, Dysurie, Pollakisurie |
| Gelegentlich: | Harnverhaltung |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse | |
| Sehr häufig: | erektile Dysfunktion, Verminderung der Libido und der Potenz, Verkleinerung der Hoden |
| Häufig: | Gynäkomastie |
| Gelegentlich: | testikuläre Schmerzen |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig: | lokale Hautreaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Verhärtungen, Rötungen, Schmerzen, Abszesse, Schwellungen, Knoten- und Nekrosenbildungen), Müdigkeit |
| Häufig: | Ödeme |
| Untersuchungen | |
| Gelegentlich: | Gewichtsabnahme, Anstieg von Enzymen wie Laktatdehydrogenase (LDH), alkalischer Phosphatase (AP) oder Transaminasen wie ALT (SGPT), AST (SGOT) oder Gamma-GT |
In einem Einzelfall trat eine Thrombose der Arteria centralis retinae auf.
Hinweise
Die Reaktion auf die Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von 2 Wochen wieder ab. Nach 2-4 Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.
Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de
anzuzeigen.
Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht sowie symptomatisch und supportiv behandelt werden.
Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über 2 Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder monatlicher Applikation von 3,75 mg unterschieden, gefunden werden.
Missbrauch und Abhängigkeit
Das Risiko einer Abhängigkeit gegenüber Leuprorelinacetat ist sehr gering, da die Applikation nur durch medizinisches Fachpersonal erfolgt. Ein Missbrauch von Leuprorelinacetat würde die endogene Produktion von Sexualhormonen unterdrücken.
Pharmakologische Eigenschaften - Leuprone® 3,6 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga ATC-Code: L02AE02
Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot, ist ein synthetisches Nonapeptid-Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Dieses Peptid hat durch seine erhöhte Resistenz gegenüber Peptidasen eine längere Halbwertszeit und ist durch seine erhöhte Bindungsaffinität zum GnRH-Rezeptor 80-100-mal potenter als natürlich vorkommendes GnRH.
Die Applikation von Leuprorelinacetat bei Tieren und Menschen führt zu einem Anstieg der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als GnRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung („down regulation“). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel. Diese Wirkweise wurde in Tierversuchen und klinischen Studien nachgewiesen.
Durch die Senkung des Testosteronspiegels kommt es zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron – gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen – normalerweise stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte „down regulation“) der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zum Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei innerhalb von 2-4 Wochen in den Kastrationsbereich abgesenkt.
Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.
Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die monatliche Behandlung mit Leuprorelinacetat nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.
Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Leuprorelinacetat einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten 3 Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.
Die Langzeittherapie mit Leuprorelinacetat bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Erniedrigung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist 2-3 Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Leuprorelinacetat die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die monatliche Gabe von Leuprorelinacetat ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über 5 Jahre gehalten werden.
Klinische Wirksamkeit
In einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie mit Leuprorelinacetat wurden 263 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T3-T4 oder pT3, N0, M0 ausgewertet. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie über 3 Jahre erhielten 133 Patienten und eine alleinige 3-jährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat 130 Patienten.
Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-Progressionsfreie-Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (p = 0,0001;
[p = 0,0005]). Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8-mal höher in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (95 % KI [2,17; 6,49]).
Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % KI [626; 812]) in der Gruppe mit alleiniger Androgenentzugstherapie und bei 2.804 Tagen (95 % KI [2.090; -]; p < 0,0001) in der Gruppe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich weitere statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich einer lokoregionalen Progression (HR 3,6 [95 % KI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Androgenentzugstherapie.
Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat überlegen ist.
Die kombinierte Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga war auch einer alleinigen Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie belegt.
In die randomisierte RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T1-T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbruch der Prostata oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Samenbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie mit Goserelin erhielten 488 Patienten und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die kombinierte Androgenentzugstherapie mit Strahlentherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen.
Das 10-Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % gegenüber 23 % (p < 0,001), das Progressionsfreie-Überleben mit einem PSA-Wert < 1,5 ng/ml lag bei 31 % gegenüber 9 % (p < 0,0001), lokale Rezidive traten bei 23 % gegenüber 38 % auf (p < 0,0001) und eine Metastasen-bedingte Progression trat bei 24 % gegenüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49 % gegenüber 39 % (p = 0,002) und die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 16 % gegenüber 22 % (p = 0,0052).
Die Überlegenheit für die Androgenentzugstherapie mit GnRH-Analoga in Kombination mit einer Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.
Die randomisierte Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und einem PSA-Wert ≤ 10 ng/ml durchgeführt. Die Subpopulation der Patienten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder ein Gleason-Score ≤ 6 in Verbindung mit einem PSA-Wert von
> 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Gruppe mit Kurzzeit-Androgenentzugstherapie über 4 Monate, 2 Monate vor und 2 Monate überlappend mit der Strahlentherapie
524 Patienten und in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie 544 Patienten. In der Subpopulation mit mittlerem Risikoprofil war die Gruppe der kombinierten Behandlung aus Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat oder
Goserelin und Strahlentherapie der Patientengruppe mit alleiniger Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % gegenüber 54 % (Hazard Ratio 1,23, 95 % KI [1,02-1,49; p = 0,03]). Die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 3 % gegenüber 10 % (Hazard Ratio 2,49, 95 % KI [1,50-4,11; p = 0,004]) und die biochemische Progression bei 28 % gegenüber 45 % (Hazard Ratio 1,79, 95 % KI [1,45-2,21; p < 0,001]).
Der Nachweis für den Einsatz bei lokalisiertem Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga einschließlich Leuprorelinacetat. Es wurden klinische Daten aus 5 veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH-Analoga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.
Klinische Daten haben gezeigt, dass Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren Androgenentzugstherapie gegenüber Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten Androgenentzugstherapie vorzuziehen ist. Die in medizinischen Leitlinien empfohlene Dauer der Androgenentzugstherapie bei Patienten mit T3-T4 Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2-3 Jahre.
In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe, wie etwa Inhibitoren der Androgensynthese (z. B. Abirateronacetat), Androgen-Rezeptor-Inhibitoren (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B. Docetaxel oder Cabazitaxel) oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223) zusätzlich zu GnRH-Agonisten, wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.
Freisetzung
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion des Implantats kontinuierlich aus dem Polymer, bestehend aus Glycolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:1, über einen Zeitraum von 1 Monat freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.
Resorption
Innerhalb 1 Stunde wurden Serumspiegel von 676 pg/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen für mehr als 1 Monat vor. Nach 2 Injektionen von Leuprone HEXAL 1-Monatsdepot im Abstand von 28 Tagen sind nachweisbare Leuprorelin-Serumspiegel bis zu 67 Tage nach der ersten Applikation vorhanden. Erst zwischen Tag 70 und 77 nach der Erstapplikation würde der Testosteronspiegel wieder ansteigen und den Kastrationsbereich verlassen.
Verteilung und Elimination
Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit beträgt 3,6 h. Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min.
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel, wie nach erstmaliger Injektion, einen vorübergehenden Anstieg zeigt.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Leberfunktion
Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatininwert 1,4 ml bis 2 mg/dl) ist der Leuprorelinserumspiegel wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininwert > 2 mg/dl) wurden nach Gabe von Leuprorelin teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten sich keine Auswirkungen auf den Leuprorelinserumspiegel.
Pharmazeutische Angaben - Leuprone® 3,6 mg
Mit einem Implantat gefüllte und in einem Beutel aus Polyethylenterephthalat/Aluminium/PE-Verbundfolie verpackte transparente Fertigspritze aus Polycarbonat mit einem weißen Kolben aus Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymer zum Einmalgebrauch. Der Beutel enthält auch ein Trockenmittel.
Packungsgrößen
1 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat) 3 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat) 6 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.