Tevimbra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FF09

Wirkmechanismus

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4 (IgG4)-Antikörper gegen PD-1, der an die extrazelluläre Domäne des humanen PD-1 bindet. Er blockiert kompetitiv die Bindung von PD-L1 und PD-L2, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität von T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Tests.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Basierend auf einer Modellierung und Simulation der Expositions-Wirkungs-Beziehungen für die Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab gibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg einmal alle 3 Wochen und 400 mg einmal alle 6 Wochen.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des resezierbaren NSCLC: BGB-A317-315

BGB-A317-315 war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer neoadjuvanten Behandlung mit Tislelizumab plus platinbasierter Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Tislelizumab als Monotherapie versus einer neoadjuvanten Behandlung mit Placebo plus platinbasierter Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Placebo bei Patienten mit resezierbarem NSCLC im Stadium II oder IIIA.

Die Studie umfasste Patienten mit histologisch bestätigtem NSCLC im Stadium II oder IIIA (gemäß AJCC, 8. Auflage) mit ECOG-PS von 0 oder 1 und keinen bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen sowie bestätigter Eignung für eine R0-Resektion mit kurativer Intention. Patienten mit Stadium IIIB wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Die folgenden Selektionskriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums II–IIIA gemäß der 8. Auflage der AJCC-Staging-Kriterien widerspiegeln:

• Tumorgröße > 4 cm; oder Tumoren jeglicher Größe mit entweder N1- oder N2-Status

• Tumoren, die in thorakale Strukturen eindringen (direkt in die Pleura visceralis, die Pleura parietalis, die Brustwand, den Hauptbronchus, den Nervus phrenicus, die Pleura mediastinalis, das parietale Perikard)

• Tumoren > 4 cm, die eine sich bis zum Hilus erstreckende obstruktive Atelektase verursachen und dabei Teile der Lunge, die ganze Lunge oder einen Hauptbronchus einbeziehen, unabhängig von der Entfernung zur Carina, oder die in die Pleura visceralis eindringen (PL1 oder PL2) mit N0-Status;

• Tumoren mit einem oder mehreren separaten Knoten im selben Lappen wie das primäre Lungenkarzinom

  Insgesamt wurden 453 Patienten randomisiert (1:1) folgenden Behandlungen zugeteilt:

• Tislelizumab-Arm: neoadjuvantes Tislelizumab 200 mg an Tag 1 in Kombination mit entweder Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Pemetrexed 500 mg/m² oder Paclitaxel 175 mg/m² an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für 3 bis 4 Zyklen. Im Anschluss an die Operation wurde adjuvantes Tislelizumab 400 mg alle 6 Wochen für bis zu 8 Zyklen gegeben.

• Placebo-Arm: neoadjuvantes Placebo an Tag 1 in Kombination mit entweder Cisplatin

75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Pemetrexed 500 mg/m² oder Paclitaxel

175 mg/m² an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus für 3 bis 4 Zyklen. Im Anschluss an die Operation wurde adjuvantes Placebo alle 6 Wochen für bis zu 8 Zyklen gegeben.

Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie erhielten Pemetrexed, und Patienten mit plattenepithelialer Histologie erhielten Paclitaxel. Die Wahl von Cisplatin oder Carboplatin lag für alle Patienten im Ermessen der Prüfärzte. Wenn indiziert, erhielten die Patienten eine postoperative adjuvante Strahlentherapie vor der adjuvanten Behandlung mit Tislelizumab oder Placebo. Die Verabreichung von Tislelizumab und Chemotherapie wurde fortgesetzt, bis die Behandlung abgeschlossen war, eine Krankheitsprogression, inakzeptable UE oder der Tod eintraten oder bis zur Entscheidung des Patienten und/oder desPrüfarztes, die Studienbehandlung zu beenden.

Die dual-primären Endpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) laut verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (blinded independent central review, BICR) und die Rate starken pathologischen Ansprechens (major pathological response, MPR) laut verblindeter unabhängiger pathologischer Überprüfung (blinded independent pathological review, BIPR). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Rate pathologischer Komplettremissionen (pathological complete response, pCR) laut BIPR sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Demografische Daten und Ausgangsmerkmale waren in den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen gleich verteilt. Die Ausgangsmerkmale aller 453 randomisierten Patienten waren: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 30 bis 80 Jahre); 40 % waren ≥ 65 Jahre alt; 3,3 % waren ≥ 75 Jahre alt; 90,5 % waren männlich; 100 % Asiaten (alle in China rekrutiert), 65,3 % mit einem ECOG-PS von 0; 84,5 % waren aktuelle oder ehemalige Raucher; 78,1 % mit diagnostizierter plattenepithelialer Histologie; 58,5 % mit Krankheitsstadium IIIA; 57,8 % mit PD-L1-Expression von ≥ 1 %.

In dem Arm mit Tislelizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie hatten 84,1 % der Patienten eine definitive Operation im Vergleich zu 76,2 % der Patienten in dem Arm mit platinhaltiger Chemotherapie.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von MPR, EFS, pCR und OS bei Patienten im Tislelizumab-Arm im Vergleich zu Patienten, die per Randomisierung dem Placebo-Arm zugewiesen worden waren.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenauswertung für das EFS (Datenstichtag

21. August 2023) betrug die EFS HR 0,56 (95-%-KI: 0,40; 0,79; einseitiger p-Wert 0,0003) und die medianen OS Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 24,6 Monate im Tislelizumab-Arm bzw. 22,7 Monate im Placebo-Arm.

Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 fassen die Wirksamkeitsergebnisse zusammen.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Endauswertung (Datenstichtag 7. März 2025) betrugen die medianen OS Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 43,3 Monate (95-%-KI: 41,2; 44,6) im Tislelizumab-Arm bzw. 41,6 Monate (95-%-KI: 39,9; 43,8) im Placebo-Arm.

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse der Studie BGB-A317-315¹

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht einschätzbar; NR = nicht erreicht (not reached)

Patienten ohne Operation oder pathologische Ergebnisse wurden als Non-Responder eingestuft.

1 Die vorab festgelegte Endauswertung der MPR basierte auf Daten zum Datenstichtag 20. Februar 2023 und die vorab festgelegte Endauswertung des EFS und des OS basierte auf Daten zum Datenstichtag

7. März 2025.

^a Hazard Ratio und 95-%-KI wurden mit einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell geschätzt, stratifiziert nach Histologie, Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT (interactive response technology).

b Der p-Wert wurde mit einem Log-Rank-Test geschätzt, stratifiziert nach Histologie, Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT.

c Das 95-%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode geschätzt.

d Die gemeinsame Risikodifferenz gemäß Mantel-Haenszel wurde zusammen mit ihren 95-%-KI geschätzt, berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Varianzschätzung, stratifiziert nach Histologie, Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT.

e Der p-Wert wurde mit der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode ermittelt, stratifiziert nach Histologie, Krankheitsstadium und PD-L1-Expression gemäß IRT.

Ereignisse Median Hazard Ratio (%) (95-%-KI) (95-%-KI)

Tislelizumab-Arm Placebo-Arm

98

Tislelizumab-Arm Placebo-Arm

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens in der Studie BGB-A317-315

Tislelizumab-Arm Placebo-Arm

Ereignisse (%)

Median (95-%- KI)

Hazard Ratio (95-%-KI)

p-Wert

Tislelizumab-Arm Placebo-Arm

70

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der Studie BGB-A317-315

In der Studie BGB-A317-315 wurde eine Subgruppenanalyse der Patienten nach PD-L1-Expression

≥ 1 % (Tislelizumab-Arm [n = 130; 58 %] vs. Placebo-Arm [n = 132; 58 %]) und PD-L1-Expression

< 1 % (ohne nicht auswertbare/unbestimmte) (Tislelizumab-Arm [n = 89; 39 %] vs. Placebo-Arm [n = 84; 37 %]) durchgeführt. Die EFS-HR betrug 0,53 (95-%-KI: 0,35; 0,79) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % bzw. 0,70 (95-%-KI: 0,43; 1,14) bei Patienten mit PD-L1 < 1 %. Die OS HR betrug 0,61 (95-%-KI: 0,38; 0,98) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % bzw. 0,91 (95-%-KI:

0,50; 1,64) bei Patienten mit PD-L1-Expression < 1%.

Erstlinienbehandlung von nicht-plattenepithelialem NSCLC: BGB-A317-304

BGB-A317-304 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Platin-Pemetrexed im Vergleich zu Platin-Pemetrexed allein als Erstlinienbehandlung für Chemotherapie-naive Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialem NSCLC, für die eine chirurgische Resektion oder eine platinbasierte Radiochemotherapie nicht in Betracht kam, oder mit metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven Hirn- oder leptomeningealen Metastasen, bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete Inhibitortherapie ansprechen, aktiven Autoimmunerkrankungen oder jeglicher Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva erfordert.

Insgesamt 334 Patienten wurden randomisiert (2:1) zu Tislelizumab 200 mg in Kombination mit Pemetrexed 500 mg/m² und Carboplatin AUC (area under the curve) 5 mg/ml/min oder Cisplatin 75 mg/m² (T+PP-Arm, N = 223) oder Pemetrexed 500 mg/m² und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min

oder Cisplatin 75 mg/m² (PP-Arm, N = 111). Die Wahl des Platins (Cisplatin oder Carboplatin) lag im Ermessen des Prüfarztes.

Die Behandlung wurde in einem 3-Wochen-Zyklus verabreicht. Nach der Verabreichung von 4, 5 oder 6 Zyklen Chemotherapie oder Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie nach Ermessen des Prüfarztes erhielten die Patienten im T+PP-Arm Tislelizumab 200 mg in Kombination mit Pemetrexed 500 mg/m² in einem 3-Wochen-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Patienten im PP-Arm erhielten Pemetrexed 500 mg/m² allein bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität, und diejenigen, bei denen eine unabhängige Gutachterkommission (Independent Review Committee, IRC) eine Krankheitsprogression bestätigte, erhielten die Möglichkeit, auf eine Tislelizumab-Monotherapie in einem 3-Wochen-Zyklus zu wechseln.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen (tumor cells, TC (< 1 % bzw. 1 % bis 49 % bzw. ≥ 50 %) und dem Stadium der Erkrankung (IIIB bzw. IV), klassifiziert nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe des Cancer Staging Manuals. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. In den ersten 6 Monaten wurden alle 6 Wochen Tumoruntersuchungen durchgeführt, in den zweiten 6 Monaten alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen.

Die Ausgangsmerkmale bei Patienten in der Studie BGB-A317-304 waren: medianes Alter 61 Jahre (Spanne: 25 bis 75), 29 % 65 Jahre oder älter; 74 % männlich; 100 % asiatisch (alle Aufnahmen in China); 23,4 % mit ECOG-PS von 0 und 76,6 % mit ECOG-PS von 1; 18,3 % mit Krankheitsstadium IIIB; 26,6 % mit unbekanntem Status für ALK-Translokation und 73,4 % mit negativer ALK-Translokation; 36,2 % Nie-Raucher; 5,4 % mit Hirnmetastasen. Die Merkmale Alter, Geschlecht, ECOG-PS, Stadium, Raucherstatus, PD-L1-TC-Score und frühere Krebsbehandlungen waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß RECIST v1.1 nach IRC in der Intent-to-treat(ITT)-Analyse. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) gemäß IRC und gemäß Prüfarzt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei der Zwischenauswertung (Datenschnitt

23. Jan. 2020) und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter T+PP im Vergleich zu PP. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,65 (95-%-KI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), mit einem medianen PFS von 9,7 Monaten mit T+PP und 7,6 Monaten mit PP. Die medianen OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 9,9 Monate im T+PP-Arm und 9,7 Monate im PP-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung (Datenschnitt 26. Okt. 2020) entsprachen denen der Zwischenauswertung. Bei der Endauswertung betrugen die medianen OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 18,4 Monate im T+PP-Arm und 18,0 Monate im

PP-Arm.

Unter den 334 Patienten der Studie BGB-A317-304 wiesen 110 Patienten (33 %) eine PD-L1-Expression auf den Tumorzellen von ≥ 50 % auf. Von diesen waren 74 Patienten in der Gruppe mit Tislelizumab und Chemotherapie und 36 Patienten in der Gruppe mit Placebo und Chemotherapie. Die Wirksamkeitsergebnisse der Patienten mit einer PD-L1-Expression auf den Tumorzellen von ≥ 50 % aus der Endauswertung sind in Tabelle 4 dargestellt, und die Kaplan-Meier-Kurven in Bezug auf das PFS und das OS sind Abbildung 3 bzw. 4 zu entnehmen.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-304 bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 %

Events Median Hazard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

Progression-Free Survival Probability(%)

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens (%)

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Studie BGB-A317-304 bei Patienten mit PD-L1 ≥ 50 %

T+PP

PP

Time (M onths)

No. at Risk

A

u

T+PP PP

74 64 53 45 36 21 9 3 2 0

36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

T+PP 24 (32,4)

PP 20 (55,6)

NE (NE – NE) 13,1 (5,6 – NE)

0,39 [0,22 – 0,71]

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des OS in der Studie BGB-A317-304 bei Patienten mit PD-L1 ≥ 50 %

Erstlinienbehandlung von plattenepithelialem NSCLC: BGB-A317-307

BGB-A317-307 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Paclitaxel plus Carboplatin oder nab-Paclitaxel plus Carboplatin gegenüber der von Paclitaxel plus Carboplatin allein als Erstlinienbehandlung für Chemotherapie-naive Patienten mit lokal fortgeschrittenem plattenepithelialem NSCLC, für die eine chirurgische Resektion oder platinbasierte Radiochemotherapie nicht in Betracht kam, oder mit metastasiertem plattenepithelialem NSCLC.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven Hirn- oder leptomeningealen Metastasen, bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete Inhibitortherapie ansprechen, aktiven Autoimmunerkrankungen oder jeglicher Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva erfordert.

Insgesamt 360 Patienten wurden randomisiert (1:1:1) zu Tislelizumab 200 mg in Kombination mit Paclitaxel 175 mg/m² und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+PC-Arm, N = 120), oder Tislelizumab 200 mg in Kombination mit nab-Paclitaxel 100 mg/m² und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (T+nPC-Arm, N = 119), oder Paclitaxel 175 mg/m² und Carboplatin AUC 5 mg/ml/min (PC-Arm, N = 121).

Die Behandlung wurde in einem 3-Wochen-Zyklus verabreicht, bis der Patient 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie oder Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie nach dem Ermessen des Prüfarztes erhalten hatte. Die Patienten in den T+nPC- und T+PC-Armen erhielten Tislelizumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Patienten im PC-Arm, bei denen die Erkrankung fortgeschritten war, erhielten die Möglichkeit, auf eine Tislelizumab-Monotherapie in einem 3-Wochen-Zyklus zu wechseln.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen (tumour cells, TC) (< 1 % bzw. 1 % bis 49 % bzw. ≥ 50 %) und dem Tumorstadium (IIIB bzw. IV), klassifiziert nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe des Cancer Staging Manuals. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. In den ersten 6 Monaten wurden alle 6 Wochen Tumoruntersuchungen durchgeführt, dann alle 9 Wochen für den Rest des ersten Jahres und anschließend alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 62,0 Jahre (Spanne: 34 bis 74), 35,3 % 65 Jahre oder älter; 91,7 % männlich; 100 % asiatisch (alle Aufnahmen in China), 23,6 % mit ECOG-PS von 0 und 76,4 % mit ECOG-PS von 1; 33,9 % diagnostiziert im Stadium IIIB und 66,1 % diagnostiziert im Stadium IV zu Studienbeginn; 16,4 % Nie-Raucher; 38,3 % mit PD-L1-TC-Score

< 1 %, 25,3 % mit PD-L1-TC-Score ≥ 1 % und ≤ 49 %, 34,7 % mit PD-L1-TC-Score ≥ 50 %. Die Merkmale Alter, Geschlecht, ECOG-PS, Stadium, Raucherstatus, PD-L1-TC-Score und frühere Krebsbehandlungen waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß IRC nach RECIST v1.1 in der ITT-Analyse, das sequentiell in den Armen T+PC versus PC und den Armen T+nPC versus PC getestet werden sollte. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR) gemäß IRC und gemäß Prüfarzt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei der Zwischenauswertung (Datenstichtag

06. Dez. 2019) und zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des PFS unter Tislelizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin (T+PC-Arm) und Tislelizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und Carboplatin (T+nPC-Arm) im Vergleich zu Paclitaxel und Carboplatin allein (PC-Arm). Die stratifizierte HR (T+PC-Arm gegenüber PC-Arm) betrug 0,48 (95-%-KI: 0,34; 0,69;

p < 0,0001). Die stratifizierte HR (T+nPC-Arm gegenüber PC-Arm) betrug 0,45 (95-%-KI: 0,32; 0,64; p < 0,0001). Das mediane PFS lag im T+PC-Arm bei 7,6 Monaten, im T+nPC-Arm bei 7,6 Monaten und im PC-Arm bei 5,4 Monaten. Die medianen OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 8,8 Monate im T+PC-Arm, 8,8 Monate im T+nPC-Arm und

8 Monate im PC-Arm.

Die Endauswertung (Datenstichtag 30. Sept. 2020) zeigte einheitliche Ergebnisse mit der Zwischenauswertung. Bei der Endauswertung betrugen die medianen OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 18,8 Monate im T+PC-Arm, 18,9 Monate im T+nPC-Arm und 18,1 Monate im PC-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung sind in Tabelle 5, Abbildung 5 und Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-307

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in BGB-A317-307 gemäß IRC

T+PC-Arm versus T+nPC-Arm versus PC-Arm

T+PC: Ereignisse (%) = 80 (66,7) Median (95-%-KI): 7,7 (6,7, 10,4)

T+nPC: Ereignisse (%) = 79 (66,4) Median (95-%-KI): 9,6

(7,4,10,8)

PC: Ereignisse (%) = 86 (71,1) Median (95-%-KI): 5,5 (4,2,5,6)

HR (95-%-KI) T+PC versus PC = 0,45 [0,33-0,62] HR (95-%-KI) T+nPC versus PC = 0,43 [0,31-0,60]

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens (%)

80

70

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

60

50

40

30

20

10

0

Time (M onths)

Zeit (Monate)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Number of patients still at risk

Time T+PC T+nPC

PC

6

66

66

31

3

97

99

74

0

120

119

121

Anzahl der Patienten unter Risiko

Zeit T+PC T+nPC PC

9 12 15 18 21 24

51 37 27 13 2 0

55 31 20 15 3 0

13 8 5 4 1 0

KI = Konfidenzintervall; T+PC = Tislelizumab + Paclitaxel + Carboplatin; T+nPC = Tislelizumab + nab-Paclitaxel + Carboplatin; PC = Paclitaxel + Carboplatin.

Abbildung 6 Kaplan-Meier-Kurve des OS in BGB-A317-307

Zeit (Monate)

Zeit T+PC T+nPC PC

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

T+PC-Arm versus T+nPC-Arm versus PC-Arm

KI = Konfidenzintervall; T+PC = Tislelizumab + Paclitaxel + Carboplatin; T+nPC = Tislelizumab + nab-Paclitaxel + Carboplatin; PC = Paclitaxel + Carboplatin; NE = nicht schätzbar (not estimable).

Subgruppenanalysen zeigten einen konsistenten PFS-Behandlungseffekt über wichtige demografische und prognostische Subgruppen hinweg, einschließlich der PD-L1-Expression von < 1%, 1 bis 49 % und ≥ 50 % und der Krankheitsstadien IIIB und IV:

• für T+PC, mit einer PFS-HR von 0,57 (95-%-KI, HR = 0,34, 0,94) für PD-L1 < 1 %, 0,40 (95-%-KI, HR = 0,21, 0,76) für 1 bis 49 % und 0,44 (95-%-KI, HR = 0,26, 0,75) für ≥ 50 %

• für T+nPC, mit einer PFS-HR von 0,65 (95-%-KI, HR = 0,40, 1,06) für PD-L1 < 1 %, 0,40 (95-%-KI, HR = 0,22, 0,74) für 1 bis 49 % und 0,33 (95-%-KI, HR = 0,18, 0,59) für ≥ 50 %

Bereits behandeltes NSCLC: BGB-A317-303

BGB-A317-303 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Plattenepithelkarzinom oder Nicht-Plattenepithelkarzinom), bei denen die Erkrankung während oder nach einem vorherigen platinbasierten Regime fortgeschritten war.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation, vorheriger PD-(L)1-Inhibitor- oder CTLA-4-Inhibitor-Behandlung, aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Behandlungen erfordert.

Insgesamt 805 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert zu Tislelizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (N = 535) oder Docetaxel 75 mg/m² intravenös alle 3 Wochen (N = 270). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (Plattenepithelkarzinom vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom), Therapielinien (Zweit- versus Drittlinie) und PD-L1-Expression in den Tumorzellen (≥ 25 % versus < 25 %). Die Verabreichung von Docetaxel und Tislelizumab wurde bis zur Krankheitsprogression, wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt, oder bis zur inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbungen auf Tumorzellen identifiziert. Die Tumoruntersuchungen wurden alle 9 Wochen über 52 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt und danach alle 12 Wochen fortgesetzt. Der Überlebensstatus wurde alle 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung überprüft.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 61 Jahre (Spanne: 28 bis 88), 32,4 % 65 Jahre oder älter, 3,2 % 75 Jahre oder älter; 77,3 % männlich; 17,0 % kaukasischer Abstammung und 79,9 % Asiaten; 20,6 % mit ECOG-PS von 0 und 79,4 % mit ECOG-PS von 1;

85,5 % mit metastasierter Erkrankung; 30,3 % Nie-Raucher; 46,0 % mit plattenepithelialer und 54,0 % mit nicht-plattenepithelialer Histologie; 65,8 % mit Wildtyp und 34 % mit unbekanntem EGFR-Status; 46,1 % mit Wildtyp und 53,9 % mit unbekanntem ALK-Status; 7,1 % mit zuvor behandelten Hirnmetastasen.

57,0 % der Patienten hatten einen PD-L1-TC-Wert < 25 % und 42,5 % einen PD-L1-TC-Wert ≥ 25 %. Alle Patienten hatten zuvor eine Therapie mit einem Platin-Kombinations-Regimen erhalten: 84,7 % der Patienten hatten eine vorherige Therapie erhalten, 15,3 % hatten zwei vorherige Therapien erhalten.

Die dual-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS im ITT- und PD-L1-TC-Score ≥ 25 %-Analyseset. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkten gehörten das vom Prüfarzt bewertete PFS, die ORR und die DoR.

BGB-A317-303 erreichte beide dual-primären Endpunkte des OS im ITT-Analyseset und im PD-L1

≥ 25 %-Analyseset. Bei der vordefinierten Zwischenauswertung (Datenstichtag 10. Aug. 2020) wurde in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des OS beobachtet. Die Ergebnisse sprachen für den Tislelizumab-Arm (HR = 0,64; 95-%-KI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Das mediane OS lag im Tislelizumab-Arm bei 17,2 Monaten und im Docetaxel-Arm bei 11,9 Monaten. Die medianen Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 19,5 Monate im Tislelizumab-Arm und 17 Monate im Docetaxel-Arm. Bei der Endauswertung (Datenstichtag

15. Juli 2021) wurde im PD-L1-Score ≥ 25 %-Analyseset eine statistisch signifikante Verbesserung des OS zugunsten des Tislelizumab-Arms (stratifizierte HR = 0,53; 95-%-KI: 0,41, 0,70; p < 0,0001) mit einem medianen OS von 19,3 Monaten im Tislelizumab-Arm und 11,5 Monaten im Docetaxel-Arm beobachtet. Bei der Endauswertung betrugen die medianen Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode 31,1 Monate im Tislelizumab-Arm und 27,9 Monate im Docetaxel-Arm.

Die Endauswertung (Datenstichtag 15. Juli 2021) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisse in der ITT-Population im Vergleich zur Zwischenauswertung.

Tabelle 6 und Abbildung 7 fassen die Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-303 (ITT-Analyseset) in der Endauswertung zusammen.

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-303

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Zeit: Arm A Arm B

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 7 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-303 (ITT Analyseset)

Präspezifizierte Subgruppenanalysen zeigten einen konsistenten OS-Behandlungseffekt zugunsten von Tislelizumab in den wichtigsten demografischen und prognostischen Subgruppen.

Tabelle 7 fasst die Ergebnisse der Wirksamkeit für OS nach PD-L1-Expression des Tumors (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) in präspezifizierten Subgruppenanalysen zusammen.

Tabelle 7 Wirksamkeitsergebnisse zum OS nach PD-L1-Expression des Tumors (< 25 % TC,

≥ 25 % TC) in der Studie BGB-A317-303

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Erstlinienbehandlung von SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC): BGB-A317-312

BGB-A317-312 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC).

Die Studie umfasste Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines ES-SCLC, die zuvor noch keine systemische Behandlung für ES-SCLC erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen.

Insgesamt wurden 457 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten:

• Arm Tislelizumab + Chemotherapie: Tislelizumab 200 mg plus Carboplatin AUC

  5 mg/ml/min oder Cisplatin 75 mg/m² an Tag 1 und Etoposid 100 mg/m² intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 eines jeden 21-tägigen Zyklus für maximal 4 Zyklen.

• Arm Placebo + Chemotherapie: Placebo plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min oder Cisplatin 75 mg/m² an Tag 1 und Etoposid 100 mg/m² intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 eines jeden 21-tägigen Zyklus für maximal 4 Zyklen.

Die Wahl der platinbasierten Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin) lag im Ermessen des Prüfarztes. Die Monotherapie mit Tislelizumab 200 mg oder Placebo wurde alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Verlust des klinischen Nutzens oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-Performance-Status (0 versus 1), Chemotherapieoption nach Wahl des Prüfarztes (Carboplatin versus Cisplatin) und Hirnmetastasen (ja versus nein).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) in der Intent-to-Treat (ITT)-Analysegruppe. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt, die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR) gemäß RECIST v1.1.

Demografische Daten und Ausgangsmerkmale waren in den beiden Behandlungsarmen im Allgemeinen gleich verteilt. Die Ausgangsmerkmale aller 457 randomisierten Patienten waren: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 31 bis 78 Jahre); 37,2 % waren ≥ 65 Jahre alt; 81,4 % männlich;

100 % Asiaten (alle in China rekrutiert), 84,9 % mit einem ECOG-PS von 1; 1,1 % hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte; 79 % erhielten Carboplatin nach Wahl des Prüfarztes; 62,6 % waren aktive Raucher; und 89,3 % waren diagnostiziert im Stadium IV nach AJCC, 7. Ausgabe.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Endauswertung (Datenstichtag 19. April 2023) zeigte die BGB-A317-312-Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die mit Tislelizumab plus Chemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Chemotherapie. Die stratifizierte HR betrug 0,75 (95-%-KI: 0,61; 0,93; 1-seitiger p-Wert von 0,004), mit einem medianen OS von 15,5 Monaten im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu 13,5 Monaten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm.

Eine deskriptive aktualisierte Auswertung (Datenstichtag am 29. Dezember 2023) zeigte mit der Endauswertung übereinstimmende Wirksamkeitsergebnisse. Die mediane OS-Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 39,8 Monate (95-%-KI: 36,2 bis 41,4 Monate) im Tislelizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 36,4 Monate (95-%-KI: 35,0 bis 40,9 Monate) im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der aktualisierten Auswertung sind in Tabelle 8 und Abbildung 8 dargestellt. Die Daten für Patienten mit Hirnmetastasen sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe zu ziehen.

Table 8 Wirksamkeitsergebnisse für BGB-A317-312 - Aktualisierte Auswertung

a Der Median wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI wurden nach der Methode von Brookmeyer und Crowley mit Log-Log-Transformation geschätzt.

b Hazard Ratio und 95-%-KI wurden anhand eines Cox-Regressionsmodells geschätzt, das nach ECOG-Performance-Status (1 vs. 0) und Platin (Carboplatin vs. Cisplatin) stratifiziert wurde, wobei Placebo + Chemotherapie als Referenzgruppe diente.

c Objektives Ansprechen wurde gemäß RECIST v1.1 bestätigt.

d Das 95-%-KI wurde nach der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

Ereignisse Median Hazard Ratio (%) (95-%-KI) (95-%-KI)

Tislelizumab + Etoposid + Platin Placebo + Etoposid + Platin

Tislelizumab + Etoposid + Platin Placebo + Etoposid + Platin

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des OS in BGB-A317-312

Zeit (Monate)

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ)

Erstlinienbehandlung des G/GEJ-Adenokarzinoms: BGB-A317-305

BGB-A317-305 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab plus platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie mit Placebo plus platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom.

In die Studie wurden nur Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom und ohne vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung aufgenommen. Die Patienten durften eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben, wenn diese abgeschlossen war und mindestens 6 Monate lang kein Rezidiv und keine Krankheitsprogression aufgetreten waren.

Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor aufgenommen, der mithilfe des TAP-Scores (Tumour Area Positivity) prospektiv in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Dieser Score ist definiert als gesamter prozentualer Anteil des Tumorbereichs (Tumor und jegliches desmoplastisches Stroma), der mit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität sowie tumorassoziierten Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist.

Die visuelle Schätzung erfolgte durch Pathologen mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.

Ausgeschlossen von der Studie waren Patienten mit Plattenepithel-, undifferenziertem oder einer anderen histologischen Art von G/GEJ-Karzinom sowie Patienten mit bekanntem HER2 positivem Tumor.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (China [einschließlich Taiwan] versus Japan und Südkorea versus Rest der Welt [ROW, einschließlich USA und Europa]), nach PD-L1-Expression (PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % versus PD-L1-TAP-Score < 5 %), Vorhandensein peritonealer Metastasen (ja versus nein) und ICC-Option (Oxaliplatin plus Capecitabin versus Cisplatin plus 5-FU).

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Tislelizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie in einem 21-tägigen Zyklus. Tislelizumab (oder Placebo) wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Nach 24-monatiger Behandlung konnte die Studientherapie über die 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäß Einschätzung des Prüfarztes bezüglich klinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten Interesse des Patienten war.

Die Chemotherapie bestand aus:

• Oxaliplatin 130 mg/m² IV an Tag 1 und Capecitabin 1 000 mg/m² oral zweimal täglich über

  14 aufeinanderfolgende Tage, Wiederholung alle 3 Wochen. Oxaliplatin wurde bis zu 6 Zyklen lang verabreicht und Capecitabin wurde als Erhaltungstherapie nach Ermessen des Prüfarztes bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität verabreicht.

  oder

• Cisplatin 80 mg/m² IV an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m²/Tag als kontinuierliche IV-Infusion über 24 Stunden täglich an Tag 1 bis 5, Wiederholung alle 3 Wochen. Cisplatin und 5-FU wurden für bis zu 6 Zyklen verabreicht.

  Die primären Wirksamkeitsendpunkte war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) im PD-L1-Positiv-Analyseset (PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %) und im ITT-Analyseset (alle randomisierten Patienten). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, ORR und DoR, wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt, und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL).

  Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 48 Wochen etwa alle 6 Wochen und danach etwa alle 9 Wochen durchgeführt.

  Insgesamt wurden 997 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab + Chemotherapie (n = 501) oder Placebo + Chemotherapie (n = 496). Von den 997 Patienten hatten 546 (54,8 %) einen PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 274; Placebo + Chemotherapie:

  n = 272), 931 (93,4 %) erhielten Oxaliplatin + Capecitabin (Tislelizumab + Chemotherapie: n = 466; Placebo + Chemotherapie: n = 465).

  Die Patienten, deren PD-L1-Expression einen TAP-Score ≥ 5 % aufwies, wiesen zu Studienbeginn folgende Merkmale auf: medianes Alter 62 Jahre (Spanne: 23 bis 84), 39,2 % 65 Jahre oder älter;

  72,2 % männlich; 23,1 % Weiße und 73,8 % Asiaten; 33,7 % mit ECOG-PS 0 und 66,3 % mit ECOG-PS 1. Bei insgesamt 79,9 % der Patienten war die primäre Tumorlokation der Magen; 98,5 % der Patienten hatten Metastasen zu Studienbeginn; 43,6 % bzw. 39,7 % der Patienten hatten Lebermetastasen bzw. peritoneale Metastasen.

  In der vordefinierten Zwischenauswertung zeigte die Studie BGB-A317-305 eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit einem PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %, die die Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zur Gruppe mit Placebo + Chemotherapie. Die stratifizierte HR betrug 0,74 (95-%-KI: 0,59 bis 0,94; 1-seitiger p-Wert 0,0056) mit einem medianen OS von 17,2 Monaten in der Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 12,6 Monaten in der Gruppe mit Placebo + Chemotherapie. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten mit einem PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %. Die stratifizierte HR betrug 0,67 (95-%-KI: 0,55 bis 0,83; 1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von 7,2 Monaten in der Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 5,9 Monaten in der Gruppe mit Placebo + Chemotherapie.

  In der vordefinierten Endauswertung zeigte die Studie BGB-A317-305 eine statistisch signifikante Verbesserung für alle randomisierten Patienten. Die stratifizierte HR betrug 0,80 (95-%-KI: 0,70 bis 0,92; 1-seitiger p-Wert 0,0011) mit einem medianen OS von 15,0 Monaten in der Gruppe mit Tislelizumab + Chemotherapie im Vergleich zu 12,9 Monaten in der Gruppe mit Placebo + Chemotherapie. Die aktualisierten Ergebnisse für das OS bei Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % entsprachen den Ergebnissen der Primäranalyse.

  Die Wirksamkeitsergebnisse der Endauswertung für Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % sind in Tabelle 9 und in Abbildung 9 dargestellt.

  Tabelle 9 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-305 bei Patienten mit PD-L1-TAP-Score

  ≥ 5 % (Endauswertung)

  	Tislelizumab + Chemotherapie (n = 274)	Placebo + Chemotherapie (n = 272)
  	Patienten mit PD-L1-Score ≥ 5 %
  Mediane Nachbeobachtung der Studie (Monate)a	32,5	32,2
  OS
  Todesfälle, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
  Medianb (Monate) (95-%-KI)	16,4 (13,6, 19,1)	12,8 (12,0, 14,5)
  Hazard Ratioc (95-%-KI)	0,71 (0,58, 0,86)
  p-Wertc,d	0,0003e
  PFS
  Krankheitsprogression oder Tod, n (%)	189 (69,0)	216 (79,4)
  Medianb (Monate) (95-%-KI)	7,2 (5,8, 8,4)	5,9 (5,6, 7,0)
  Hazard Ratioc (95-%-KI)	0,68 (0,56, 0,83)
  ORR (%) (95-%-KI)	51,5 (45,4, 57,5)	42,6 (36,7, 48,8)
  OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); ORR = Objektive Ansprechrate (objective response rate).a Mediane Nachbeobachtungsdauer wurde mit der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode geschätzt.b Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95-%-KI nach der Methode von Brookmeyer und Crowley.c Stratifiziert nach Regionen (Ostasien versus USA, Europa) und peritonealer Metastase.d Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.e Nominaler p-Wert.

  Abbildung 9 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-305: Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % (Endauswertung)

  T+C: n = 274, Ereignisse = 192, Median: 16,4, 95-%-KI 13,6, 19,1)

  P+C: n = 272, Ereignisse = 219, Median: 12,8, 95-%-KI 12,0, 14,5)

  )

  HR (95-%-KI): 0,71 (0,58, 0,86)

  1.0

  Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

  0.9

  Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

  0.8

  HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86

  Überlebenswahrscheinlicheit

  0.7

  Survival Probability

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  Time (Months)

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

  Number of Patients at Risk:

  Zeit (Monate)

  Anzahl der Patienten unter Risiko

  Time:

  Arm A Arm B

  Zeit T+C P+C

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

  274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0

  272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0

  T+C = Tislelizumab + Chemotherapie, P+C = Placebo + Chemotherapie

  Sowohl der Log-Rank-Test als auch das Cox-Regressionsmodell waren nach Regionen (Ostasien versus USA, Europa) und Vorhandensein von peritonealen Metastasen stratifiziert.

  Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (OSCC)

  Erstlinienbehandlung bei OSCC: BGB-A317-306

  BGB-A317-306 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, globale Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Tislelizumab in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie versus Placebo in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem OSCC.

  Die Studie schloss Patienten ein, die nicht für eine Radiochemotherapie oder eine Operation mit Heilungsabsicht infrage kamen. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf den PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde mithilfe des TAP-Scores (Tumour Area Positivity) beurteilt. Dieser ist definiert als gesamter prozentualer Anteil des Tumorbereichs (Tumor und jegliches desmoplastisches Stroma), der mit Tumorzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität sowie tumorassoziierten Immunzellen mit PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität bedeckt ist. Die visuelle Schätzung erfolgte mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay.

  Patienten, die eine vorherige systemische Behandlung für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Wenn Patienten eine vorige neoadjuvante/adjuvante Therapie mit einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten, war ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erforderlich.

  Die Studie schloss Patienten aus, bei denen es Nachweise für Fisteln oder einen kompletten Ösophagusverschluss gab, die nicht behandelbar waren.

  Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] versus Japan versus Rest der Welt [ROW]), voriger definitiver Therapie (ja versus nein) und Chemotherapieoption nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC; Platin mit Fluoropyrimidin oder Platin mit Paclitaxel).

  Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Tislelizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapieoption nach Wahl des Prüfarztes (ICC) in einem 21-tägigen Zyklus. Die Doppel-Chemotherapie bestand aus:

• Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m² IV an Tag 1] oder Oxaliplatin [130 mg/m² IV an Tag 1]) und ein Fluoropyrimidin (5-FU [750 bis 800 mg/m² IV an Tag 1 bis 5] oder Capecitabin

  [1000 mg/m² oral zweimal täglich an Tag 1 bis 14]) oder

• Platin (Cisplatin [60 bis 80 mg/m² IV an Tag 1 oder 2] oder Oxaliplatin [130 mg/m² IV an Tag 1 oder 2]) und Paclitaxel (175 mg/m² IV an Tag 1).

Die Patienten wurden mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie oder Placebo in Kombination Chemotherapie behandelt, bis ein Progress der Erkrankung nach der Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST Version 1.1 oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Nach 24-monatiger Behandlung konnte die Studientherapie über die 2 Jahre hinaus fortgesetzt werden, wenn dies gemäß Einschätzung des Prüfarztes bezüglich klinischem Nutzen und potenziellen Risiken im besten Interesse des Patienten war.

Die Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 48 Wochen alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des

Ansprechens (duration of response, DoR) wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt, OS in der PD-L1-Positiv-Subgruppe (PD-L1-TAP-Score ≥ 10 %) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL).

Insgesamt wurden 649 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie (N = 326) oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie (N = 323). Von den 649 Patienten erhielten 290 Patienten (44,7 %) Platin + Fluoropyrimidin, 358 Patienten hatten einen PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %, 184 Patienten hatten einen PD-L1-TAP-Score < 5 % und 107 Patienten hatten einen unbekannten PD-L1-Status.

Die Patienten, deren PD-L1-Expression einen PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % aufwiesen, wiesen zu Studienbeginn folgende Merkmale auf: medianes Alter 63,0 Jahre (Spanne: 40 bis 84), 44,7 % 65 Jahre oder älter; 84,9 % männlich; 20,9 % Weiße und 78,2 % Asiaten. Bei 87,7 % war das Karzinom bei Studienaufnahme metastasiert und bei 12,3 % war es lokal fortgeschritten. Für alle Patienten lag eine histologische Bestätigung eines Plattenepithelkarzinoms vor. Der ECOG-Performance-Status betrug zu Studienbeginn 0 (29,9 %) oder 1 (70,1 %).

Zum Cut-off-Datum für die Zwischenanalyse (28. Februar 2022) zeigte BGB-A317-306 eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für alle randomisierten Patienten. Die stratifizierte HR für OS betrug 0,66 (95-%-KI: 0,54–0,80, 1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen OS von

17,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie vs. 10,6 Monate im Arm mit Placebo plus Chemotherapie.

Eine aktualisierte Analyse (bis zu 3 Jahre Nachbeobachtung; Daten zum Cut-off-Datum

24. November 2023) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich zur Zwischenanalyse. Die medianen Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 44,2 Monate im Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Chemotherapie und 43,8 Monate im Arm mit Placebo in Kombination mit Chemotherapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % nach 3-jähriger Nachbeobachtung sind in Tabelle 10 und Abbildung 10 dargestellt.

Table 10 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-306: Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 %

– 3 Jahre Nachbeobachtung (Daten-Cut-off am 24. November 2023)

Abbildung 10 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-306: Patienten mit PD-L1-TAP-Score ≥ 5 % – 3 Jahre Nachbeobachtung (Daten-Cut-off am

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Tislelizumab + Chemotherapie: n = 172, Ereignisse = 128, Median: 19,1, 95-%-KI 16,1–24,1

Placebo + Chemotherapie: n = 186, Ereignisse = 151. Median: 10,0, 95-%-KI 8,6–11,9

HR (95-%-KI): 0,62 (0,49–0,79)

24. November 2023)

Survival Probability

Überlebenswahrscheinlichkeit

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Time (Months)

Number of Patients at Risk:

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Time: Tislelizumab

+Chemotherapy

Placebo

+Chemotherapy

Zeit: Tislelizumab

+ Chemotherapie

Placebo

+ Chemotherapie

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0

186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0

Hazard Ratio basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressionsmodell.

Bereits behandeltes OSCC: BGB-A317-302

BGB-A317-302 war eine randomisierte, kontrollierte, offene, globale Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Tislelizumab versus Chemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem OSCC, bei denen die Krankheit während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten war. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel im Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar,

wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf den PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde in einem Zentrallabor mit dem Ventana PD-L1 (SP263) Assay untersucht, der PD-L1-Färbung sowohl auf Tumor- als auch auf tumorassoziierten Immunzellen identifiziert.

Die Studie schloss Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor und mit Tumorinvasion in die dem Ösophagus benachbarten Organe (z. B. Aorta oder Atemwege) aus.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Asien [ohne Japan], Japan bzw. USA/EU), ECOG-PS (0 bzw. 1) und Chemotherapieoption (Paclitaxel, Docetaxel bzw. Irinotecan) nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC). Die Wahl der ICC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu Tislelizumab 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (ICC), die aus den folgenden Medikamenten ausgewählt wurde und die alle intravenös verabreicht wurden:

• Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis 100 mg/m² nach einem wöchentlichen Schema gemäß den lokalen und/oder länderspezifischen Leitlinien für die Standardbehandlung), oder

• Docetaxel 75 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen, oder

• Irinotecan 125 mg/m² an den Tagen 1 und 8, verabreicht alle 3 Wochen.

Die Patienten wurden mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt, bis ein Progress der Erkrankung nach der Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST Version 1.1 oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.

Die Tumoruntersuchungen wurden in den ersten 6 Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS im PD-L1-Positiv-Analyseset (PD-L1-Score des visuell geschätzten Combined Positive Score, jetzt bekannt als Tumour Area Positivity [TAP] PD-L1-Score ≥ 10 %), Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) und Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR), wie vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt.

Insgesamt wurden 512 Patienten eingeschlossen und zu Tislelizumab (N = 256) oder ICC (N = 256; Paclitaxel [n = 85], Docetaxel [n = 53] oder Irinotecan [n = 118]) randomisiert. Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1-Score ≥ 10 %, 222 (43,4 %) hatten einen PD-L1-Score < 10 % und 148 (28,9 %) hatten einen unbekannten Baseline-PD-L1-Status.

Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 63 Jahre (Spanne: 35 bis 86), 39,5 % 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % Weiße und 80 % Asiaten; 25 % mit einem ECOG-PS von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. Fünfundneunzig Prozent der Studienpopulation hatten zum Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens eine vorangegangene Chemotherapie zur Krebsbehandlung erhalten, wobei es sich bei 97 % der Patienten um eine platinbasierte Kombinationschemotherapie handelte.

Zum Zeitpunkt der vordefinierten Endauswertung zeigte sich in der Studie BGB-A317-302 eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die in den Tislelizumab-Arm randomisiert wurden, im Vergleich zum ICC-Arm. Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,57; 0,85;

1-seitiger p-Wert < 0,0001) mit einem medianen OS von 8,6 Monaten (95-%-KI: 7,5; 10,4) im Tislelizumab-Arm im Vergleich zu 6,3 Monaten (95-%-KI: 5,3; 7,0) im ICC-Arm. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im Tislelizumab-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.

Eine aktualisierte Analyse mit zusätzlicher 24-monatiger Nachbeobachtung nach der vordefinierten Endauswertung zeigte zur Endauswertung konsistente Wirksamkeitsergebnisse. Die medianen Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 44,7 Monate im Tislelizumab-Arm und 44,0 Monate im ICC-Arm.

Die Wirksamkeitsergebnisse der aktualisierten Analyse sind in Tabelle 11 und Abbildung 11 dargestellt.

Tabelle 11 Wirksamkeitsergebnisse der BGB-A317-302 – aktualisierte Analyse

Zeit (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Zeit Tislelizumab ICC

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 11 Kaplan-Meier-Kurve des OS der BGB-A317-302 (ITT-Analyseset) – aktualisierte Analyse

Nominaler einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt.

Wirksamkeit und PD-L1-Subgruppen (aktualisierte Analyse):

Bei der aktualisierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Subgruppe (PD-L1-Score ≥ 10 %) betrug die stratifizierte HR für OS 0,54 (95%-KI: 0,36 bis 0,79). Die mediane Überlebenszeit betrug 10,2 Monate (95%-KI: 8,5 bis 14,5 Monate) bzw. 5,1 Monate (95%-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den Tislelizumab- bzw. den ICC-Arm.

In der PD-L1-negativen Subgruppe (PD-L1-Score < 10 %) betrug die stratifizierte HR für OS 0,86 (95%-KI: 0,65 bis 1,14), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95%-KI: 5,5 bis 8,9 Monate) bzw. 5,8 Monaten (95%-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tislelizumab- bzw. den ICC-Arm.

Nasopharynxkarzinom (Nasopharyngeal Carcinoma, NPC)

Erstlinienbehandlung des rezidivierenden oder metastasierten NPC: BGB-A317-309

BGB-A317-309 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem NPC.

Die Patienten waren hinsichtlich des rezidivierenden oder metastasierten NPC nicht vorbehandelt. Ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten war erforderlich, sofern der Patient zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Intention bei nicht-metastasierter Erkrankung erhalten hatte. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem lokalen Rezidiv, bei denen eine kurative Operation oder Strahlentherapie möglich war, sowie Patienten mit einer Vorbehandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab (200 mg alle 3 Wochen) oder Placebo, jeweils in Kombination mit Cisplatin (80 mg/m² an Tag 1) und Gemcitabin (1 g/m² an Tag 1 und Tag 8) eines jeden 21-tägigen Zyklus über 4 bis 6 Zyklen.

Randomisierte Patienten wurden nach Geschlecht und Lebermetastasenstatus stratifiziert.

Tislelizumab oder Placebo wurde bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten im Placebo-Arm erhielten die Möglichkeit, nach einer von der unabhängigen Gutachterkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigten Krankheitsprogression zu einer Tislelizumab-Monotherapie zu wechseln.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) gemäß Beurteilung durch die IRC gemäß RECIST v1.1 im Intent-to-Treat(ITT)-Analyseset. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), PFS gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) sowie Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DoR) gemäß Beurteilung durch die IRC.

Insgesamt wurden 263 Patienten randomisiert und erhielten entweder Tislelizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin (N = 131) oder Placebo in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin (N = 132).

Die Baseline-Merkmale für die Studienpopulation waren: medianes Alter von 50 Jahren (Bereich: 23 bis 74 Jahre), 91,6 % der Patienten waren jünger als 65 Jahre; 78,3 % der Patienten waren männlich; 63,1 % hatten einen ECOG-PS-Score von 1; 100 % waren asiatisch (aus China, Thailand und Taiwan); und 46,7 % waren aktuelle oder ehemalige Raucher. 95,1 % der Studienpopulation wiesen bei der Randomisierung eine metastasierte Erkrankung auf mit den histologischen NPC-Subtypen nicht keratinisiertes (86,3 %) und keratinisiertes Plattenepithelkarzinom (6,5 %) bzw. nicht klassifiziertes NPC (7,2 %). Die Mehrheit (76 %) der Patienten hatte einen Epstein-Barr-Virus(EBV)-DNA-Spiegel von ≥ 500 I.E./ml. Die Baseline-Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den beiden Armen ausgeglichen.

Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischenanalyse (Datenstichtag 26. März 2021) zeigte BGB-A317-309 eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten, die in den Arm mit Tislelizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin randomisiert wurden, im Vergleich zum Arm mit Placebo plus Gemcitabin und Cisplatin. Die stratifizierte HR betrug 0,52 (95%-KI: 0,38; 0,73; 1-seitiger p-Wert von < 0,0001), mit einem medianen PFS von 9,2 Monaten im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu 7,4 Monaten im Arm mit Placebo plus Chemotherapie.

Eine aktualisierte Analyse (Datenstichtag 08. Dez. 2023) zeigte konsistente Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich zur Zwischenanalyse (Tabelle 12 und Abbildung 12). Zu diesem Zeitpunkt waren 52,3 % der Patienten im Kontrollarm zu einer Tislelizumab-Monotherapie gewechselt. Die medianen

OS-Nachbeobachtungszeiten nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrugen 41,4 Monate im Arm mit Tislelizumab plus Chemotherapie und 40,8 Monate im Arm mit Placebo plus Chemotherapie.

Daten von NPC-Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe zu ziehen.

Tabelle 12 Wirksamkeitsergebnisse der Studie BGB-A317-309 (ITT-Analyseset) - Aktualisierte Analyse

Abkürzungen: NE = nicht schätzbar (not estimable); OS = Gesamtüberleben (overall survival); KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

a Die Mediane wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die 95%-KI nach der Methode von Brookmeyer und Crowley.

b Stratifiziert nach Geschlecht (männlich versus weiblich) und Lebermetastasenstatus (mit versus ohne).

Abbildung 12 Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Studie BGB-A317-309 gemäß IRC (ITT-Analyseset) – Aktualisierte Analyse

* Chemotherapie = Gemcitabin + Cisplatin.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tislelizumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung maligner Neoplasien (mit Ausnahme des Zentralnervensystems, des hämatopoetischen und lymphoiden Gewebes) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde sowohl für Tevimbra als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie untersucht.

Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer Populations-PK-Analyse mit Konzentrationsdaten von 2596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen charakterisiert, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, 2,0 und 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen und 200 mg alle 3 Wochen erhielten.

Die Zeit bis zum Erreichen von 90 % des Steady-State-Spiegels beträgt nach einer 200-mg-Dosis alle 3 Wochen etwa 84 Tage (12 Wochen), und der Steady-State-Kumulationsquotient der Tislelizumab-PK-Exposition ist etwa das 2-Fache.

Resorption

Tislelizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Verteilung

Eine Populations-PK-Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt, was typisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung ist.

Biotransformation

Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Auf der Grundlage einer Populations-PK-Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tag mit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit betrug etwa 23,8 Tage mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV) von 31 %.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschließlich 200 mg einmal alle 3 Wochen und 400 mg einmal alle 6 Wochen) wurde beobachtet, dass die PK von Tislelizumab linear verläuft und die Exposition dosisproportional ist.

Besondere Patientengruppen

Die Auswirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in Populations-PK-Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Tislelizumab-Exposition: Alter (Spanne 18 bis 90 Jahre), Gewicht (Spanne 32 bis 130 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (Weiße, Asiaten und andere), leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [ClKr] ≥ 30 ml/min), leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 3-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien mit Tislelizumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. In den Populations-PK-Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (ClKr 60 bis 89 ml/min, N = 1 046) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (ClKr 30 bis 59 ml/min, n = 320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClKr ≥ 90 ml/min, n = 1 223) festgestellt. Leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörungen hatten keine Auswirkungen auf die Exposition mit Tislelizumab (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht eindeutig nachgewiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien mit Tislelizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. In den Populations-PK-Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebige AST, n = 396) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und beliebige AST; n = 12) und Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST = ULN, n = 2 182) festgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 x ULN und jegliche AST, n = 2) ist die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.

Natriumcitrat (Ph.Eur.) Citronensäure-Monohydrat Histidinhydrochlorid-Monohydrat Histidin

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.) Polysorbat 20 (E 432) Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche

3 Jahre.

Nach Anbruch

Nach erstmaligem Öffnen muss das Arzneimittel verdünnt und sofort infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zum Verdünnen des Arzneimittels vor der Verabreichung).

Nach der Herstellung der Infusionslösung

Tevimbra enthält kein Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 10 Tage (240 Stunden) bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Die 10 Tage

(240 Stunden) umfassen die gekühlte Lagerung (2 °C bis 8 °C) der verdünnten Lösung, die Zeit, die für die Rückkehr zur Raumtemperatur (25 °C oder darunter) erforderlich ist, und die Zeit für die Durchführung der Infusion innerhalb von 4 Stunden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach der Verdünnung sofort verwendet werden.

Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten

und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Tevimbra Konzentrat befinden sich in einer klaren Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem grauen Chlorbutyl-Stopfen mit FluroTec-Beschichtung und einer Verschlusskappe mit Flip-off-Scheibe.

Tevimbra ist in Einzelpackungen mit 1 Durchstechflasche und in Mehrfachpackungen mit 2 (2 Packungen à 1) Durchstechflaschen erhältlich.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die verdünnte Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachkraft unter Anwendung aseptischer Techniken hergestellt werden.

Herstellung der Infusionslösung

• Nehmen Sie die erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.

• Untersuchen Sie jede Durchstechflasche vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Das Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe ist, oder wenn sichtbare Partikel oder Verfärbungen zu beobachten sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

• Drehen Sie die Durchstechflaschen vorsichtig um, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie das benötigte Volumen aus der/den Durchstechflasche(n) mit einer Spritze und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 2 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen, um Schaumbildung oder übermäßige Scherung der Lösung zu vermiden.

  Verabreichung

• Verabreichen Sie die verdünnte Lösung von Tevimbra als Infusion über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, pyrogenfreien 0,2-µm- oder 0,22-µm-Inline- oder Add-on-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität und mit einer Oberfläche von etwa 10 cm².

• Die erste Infusion von 200 mg einmal alle 3 Wochen muss über 60 Minuten verabreicht werden. Wenn diese gut vertragen wird, können die nachfolgenden Infusionen über 30 Minuten verabreicht werden.

  Die Infusion der ersten Dosis Tevimbra 400 mg muss über einen Zeitraum von 120 Minuten (90 Minuten, wenn es als Folgebehandlung nach der 200-mg-Dosis einmal alle 3 Wochen angewendet wird) verabreicht werden. Wenn dies gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die zweite Infusion gut vertragen wird, können die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.

• Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

• Tevimbra darf nicht als intravenöse Druck- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.

• Die intravenöse Leitung muss am Ende der Infusion gespült werden.

• Verwerfen Sie den in der Durchstechflasche verbliebenen nicht verwendeten Rest.

• Durchstechflaschen mit Tevimbra sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

  Entsorgung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.