Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika inkl. Dreifachkombinationen mit Corticosteroiden, ATC-Code: R03AL12.

Wirkmechanismus

Dieses Arzneimittel ist eine Kombination aus Indacaterol, einem langwirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen, synthetischen Kortikosteroid (ICS).

Indacaterol

Die pharmakologischen Wirkungen von beta2-adrenergen Agonisten, einschließlich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Erhöhung der Konzentration des zyklischen

3’,5’-Adenosinmonophosphats (zyklisches AMP) zurückführen, das eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt.

Inhaliertes Indacaterol wirkt in der Lunge lokal als Bronchodilatator. Indacaterol ist ein partieller Agonist am menschlichen beta2-adrenergen Rezeptor mit einer Wirkstärke im nanomolaren Bereich. Im isolierten menschlichen Bronchus zeigt Indacaterol einen schnellen Wirkungseintritt und eine lange Wirkdauer.

Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, gibt es auch im Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10 % bis 50 % aller adrenergen Rezeptoren ausmachen.

Glycopyrronium

Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwege erweitert werden. Glycopyrroniumbromid ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors. In Untersuchungen zur kompetitiven Bindung zeigte der Wirkstoff eine 4- bis 5-fach erhöhte Selektivität für den menschlichen M3- und M1-Rezeptor im Vergleich zum menschlichen M2-Rezeptor. Seine Wirkung tritt schnell ein; dies wird durch die beobachteten kinetischen Parameter der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation ebenso belegt wie durch klinische Studien zur Inhalation des

Wirkstoffs. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf die anhaltend hohe Wirkstoffkonzentration in der Lunge zurückzuführen, die sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Anwendung widerspiegelt (siehe Abschnitt 5.2).

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität für Glukokortikoid-Rezeptoren und lokalen anti-inflammatorischen Eigenschaften. In vitro inhibiert Mometasonfuroat in Leukozyten von Allergiepatienten die Freisetzung von Leukotrienen. In Zellkulturen zeigte Mometasonfuroat eine sehr stark hemmende Wirkung in Bezug auf die Synthese und Ausschüttung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNF-alpha. Es ist außerdem ein starker Inhibitor der Leukotrienproduktion und der Produktion der Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 in menschlichen, CD4-positiven, T-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Charakteristisch für das pharmakodynamische Reaktionsprofil dieses Arzneimittels sind ein schneller Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung, sowie eine anhaltende Wirkung über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden.

Ein weiteres Merkmal des pharmakodynamischen Reaktionsprofils ist eine Erhöhung der mittleren Einsekundenkapazität (FEV1; forciertes exspiratorisches Volumen der ersten Sekunde) um 172 ml nach Anwendung von Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason 50 µg/500 µg zweimal täglich.

Im Laufe der Zeit war keine Tachyphylaxie in Bezug auf den durch Enerzair Breezhaler vermittelten Nutzen für die Lungenfunktion zu beobachten.

QTc-Intervall

Die Auswirkung dieses Arzneimittels auf das QTc-Intervall wurde nicht in einer umfassenden QT-Studie (TQT-Studie) untersucht. Von Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Vergleich von Enerzair Breezhaler mit LABA/ICS-Fixkombinationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma wurden in einer randomisierten, doppelt verblindeten Studie der Phase III untersucht (IRIDIUM). Die IRIDIUM-Studie war eine 52-wöchige Studie zur Beurteilung von Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich (n = 620) bzw. 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich (n = 619) im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/127,5 µg einmal täglich

(n = 617) bzw. 125 µg/260 µg einmal täglich (n = 618). In einem dritten aktiven Kontrollarm wurden die Teilnehmer mit Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich behandelt (n = 618). Alle Teilnehmer mussten seit mindestens 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie symptomatisches Asthma haben (ACQ-7-Score ≥1,5) und eine Erhaltungstherapie mit einem mittelhoch oder hoch dosierten inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS) in Kombination mit einem LABA anwenden. Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Zum Zeitpunkt des Screenings lag bei 99,9 % der Patienten mindestens eine Exazerbation im vorausgegangenen Jahr vor. Bei Eintritt in die Studie waren die am häufigsten angewandten Asthmatherapien eine mittlere Dosis ICS in Kombination mit einem LABA (62,6 %) oder eine hohe Dosis ICS in Kombination mit einem LABA (36,7 %).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit entweder von Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/127,5 µg einmal täglich oder von Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/260 µg einmal täglich im Hinblick auf die Trough-FEV1 in Woche 26.

Unter Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich waren in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungen bei der Trough-FEV1 im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat in entsprechender Dosis zu verzeichnen. Klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (Veränderung gegenüber Studienbeginn bei der Trough-FEV1 in Woche 26, exspiratorischer Spitzenfluss am Morgen und am Abend) waren auch im Vergleich zu Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich zu beobachten. Die Ergebnisse in Woche 52 deckten sich mit denen aus Woche 26 (siehe Tabelle 2).

Alle Behandlungsgruppen zeigten klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Studienbeginn beim ACQ-7-Score in Woche 26, jedoch bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn beim ACQ-7 in Woche 26 (wichtigster sekundärer Endpunkt) und Woche 52 lag bei allen Behandlungsgruppen im Bereich von

‑1. Die ACQ-7-Ansprechrate (definiert als Rückgang des Scores um ≥0,5) zu unterschiedlichen

Zeitpunkten ist in Tabelle 2 dargestellt.

Exazerbationen waren ein sekundärer Endpunkt (nicht Teil der konfirmatorischen Teststrategie). Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich bewirkte eine Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate im Vergleich zu Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich und Indacaterol/Mometasonfuroat 125 µg/260 µg einmal täglich (siehe Tabelle 2).

Die Ergebnisse zu den klinisch wichtigsten Endpunkten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Vergleich von Enerzair Breezhaler mit der Open-Label-Verabreichung von Salmeterol/Fluticason in Kombination mit Tiotropium

Es wurde eine randomisierte, teilverblindete, aktiv behandlungskontrollierte Studie (ARGON) durchgeführt, in der Enerzair Breezhaler 114 µg/46 µg/136 µg einmal täglich (n = 476) und

114 µg/46 µg/68 µg einmal täglich (n = 474) über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen mit der Verabreichung von Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/500 µg zweimal täglich in Kombination mit Tiotropium 5 µg einmal täglich (n = 475) verglichen wurde.

Enerzair Breezhaler zeigte bei zuvor unter ICS- und LABA-Therapie symptomatischen Patienten für den primären Endpunkt (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ-S]) Nichtunterlegenheit gegenüber Salmeterol/Fluticason + Tiotropium, mit einem Unterschied von 0,073 (einseitige untere 97,5 % Konfidenzgrenze [CL]: -0,027).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Asthma gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach Inhalation von Enerzair Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten, 5 Minuten bzw. 1 Stunde.

Auf Grundlage der In-vitro-Ergebnisdaten ist zu erwarten, dass die in die Lunge abgegebenen Dosen der einzelnen Wirkstoffe bei der Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat-Kombination vergleichbar sind zur jeweiligen Monotherapie. Nach Inhalation der Kombination war die Plasmaexposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat im Steady State vergleichbar mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat als Monotherapie.

Nach Inhalation der Kombination betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise 45 %, die von Glycopyrronium 40 % und die von Mometasonfuroat weniger als 10 %.

Indacaterol

Die Indacaterol-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung. Steady State wurde nach 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d. h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 60 µg und 480 µg (abgegebene Dosis) im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition kommt teils durch pulmonale, teils durch gastrointestinale Resorption zustande; rund 75 % der systemischen Exposition gehen auf pulmonale Resorption zurück und rund

25 % auf gastrointestinale Resorption.

Glycopyrronium

Die systemische Gesamtexposition ist zu 90 % auf Resorption in der Lunge zurückzuführen und zu

10 % auf gastrointestinale Resorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von Glycopyrronium nach oraler Anwendung wird auf rund 5 % geschätzt.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Anwendung des Breezhaler Inhalators. Steady State wurde nach 12 Tagen erreicht. Bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 68 µg und 136 µg, als Bestandteil der Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat-Kombination, lag das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d. h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, im Bereich von

1,28 bis 1,40.

Die absolute systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat nach oraler Anwendung wurde sehr niedrig eingeschätzt (<2 %).

Verteilung

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2 361 bis 2 557 Liter, was für eine weitreichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1 bis 95,3 % bzw. 95,1 bis 96,2 %.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady State (Vss) 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7 310 Liter, was die erheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml zwischen 38 % und 41 %. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal so hoch wie der mittlere Plasma-Spitzenwert, der im Steady State mit einem Behandlungsschema von 44 µg einmal täglich erreicht wird.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe beträgt das Vd 332 Liter. Mometasonfuroat zeigt in vitro ein hohes Maß an Proteinbindung, 98 bis 99 % im Konzentrationsbereich von 5 bis 500 ng/ml.

Biotransformation

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische

O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zum phenolischen O-Glukuronid metabolisiert. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform ein wesentlicher Faktor für die metabolische Clearance von Indacaterol. Allerdings wird, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde, die systemische Exposition von Indacaterol nicht signifikant vom UGT1A1-Genotyp beeinflusst.

Glycopyrronium

In-vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrroniumbromid bei Tieren und Menschen. Es wurden keine für den Menschen spezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurde eine Hydroxylierung, die zur Bildung verschiedener mono-und dihydroxylierter Metaboliten führt, sowie eine direkte Hydrolyse, bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wird.

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass zahlreiche CYP-Isoenzyme an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt sind. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich durch Vertreter der Cholinesterase-Familie katalysiert.

Nach Inhalation war die durchschnittliche systemische Exposition gegenüber M9 in derselben Größenordnung wie die Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Da In-vitro-Studien nach intravenöser Gabe keine Metabolisierung in der Lunge zeigten und M9 im Kreislauf von geringer ^{Bedeutung ist (ca. 4 % der C}max ^{und AUC im Vergleich zur Muttersubstanz), ist anzunehmen, dass M9} aus dem geschluckten Anteil der oral inhalierten Glycopyrroniumbromid-Dosis entsteht, durch präsystemische Hydrolyse und/oder First-Pass-Metabolisierung. Nach Inhalation ebenso wie nach intravenöser Anwendung wurden im Urin nur minimale Mengen M9 gefunden (entsprechend rund

≤0,5 % der Dosis). Glukuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden; sie entsprachen rund 3 % der Dosis.

In-vitro-Studien zur Inhibition belegten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Inhibitionskapazität für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 besitzt. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben keine Hinweise auf eine klinisch relevante Induktion der untersuchten Zytochrom-P450-Isoenzyme, UGT1A1 und der Transporter MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid.

Mometasonfuroat

Der geschluckte Anteil einer inhalierten Dosis Mometasonfuroat wird im Gastrointestinaltrakt resorbiert und führt nach einer umfassenden Metabolisierung zu einer Vielzahl von Abbauprodukten. Im Plasma sind keine Hauptmetaboliten nachweisbar. Mometasonfuroat wird in menschlichen Lebermikrosomen durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Indacaterol

In klinischen Studien, bei denen Urinproben gesammelt wurden, war die Menge des unverändert über den Harn ausgeschiedenen Indacaterols generell niedriger als 2 % der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 und 1,20 Liter/Stunde. In Anbetracht dessen, dass die Serum-Clearance von Indacaterol 18,8 bis 23,3 Liter/Stunde beträgt, spielt die renale Clearance bei

der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 6 % der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie zu oral angewendetem Indacaterol beim Menschen überwog die Ausscheidung mit dem Stuhl deutlich gegenüber der mit dem Urin. Die Ausscheidung von Indacaterol mit dem Stuhl erfolgte vorwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54 % der Dosis), in geringerem Maße (23 % der Dosis) in Form hydroxylierter Metaboliten. Die Massenbilanz war vollständig; ≥90 % der Dosis wurde in den Exkrementen wiedergefunden.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise, bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady States von etwa 12 bis 14 Tagen.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Anwendung von [³H]-markiertem Glycopyrroniumbromid an Menschen betrug der mittlere Anteil der in 48 Stunden mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität 85 % der Dosis.

Weitere 5 % der Dosis waren in der Gallenflüssigkeit zu finden. Damit war die Massebilanz nahezu vollständig.

Die renale Elimination der Muttersubstanz ist für rund 60 bis 70 % der Gesamtclearance des systemisch verfügbaren Glycopyrroniums verantwortlich, auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallen rund 30-40 %. Die Elimination über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedoch angenommen, dass die nicht-renale Clearance zum Großteil auf der Metabolisierung basiert.

Die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium lag im Bereich von 17,4 bis 24,4 Liter/Stunde. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20 % der Dosis waren in unveränderter Form im Urin zu finden.

Der Plasmaspiegel von Glycopyrronium sinkt in mehreren Phasen. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nach intravenöser (6,2 Stunden) oder oraler Gabe (2,8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet auf anhaltende Aufnahme aus der Lunge und/oder Transfer des Glycopyrroniums in den systemischen Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusgabe hat Mometasonfuroat eine terminale Eliminationshalbwertszeit t½ von etwa 4,5 Stunden. Eine radioaktiv markierte, oral inhalierte Dosis wird vorwiegend mit dem Stuhl ausgeschieden (74 %) und in geringerem Umfang mit dem Urin (8 %).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von oral inhaliertem Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat hatte unter Steady-State-Bedingungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines der Wirkstoffe.

Besondere Patientengruppen

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse von Asthmapatienten nach Inhalation von Enerzair Breezhaler ergab keine Hinweise auf eine signifikante Auswirkung von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn und FEV1 zu Studienbeginn auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium oder Mometasonfuroat.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Einfluss von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat ist nicht in Studien speziell zu Enerzair Breezhaler untersucht worden. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse war die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) keine statistisch signifikante Kovariate für die systemische Exposition gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat nach Anwendung von Enerzair Breezhaler bei Patienten mit Asthma.

Aufgrund des sehr geringen Anteils der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurde keine Studie zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf deren systemische Exposition durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörungen wirken sich auf die systemische Exposition von Glycopyrroniumbromid aus, wenn dieses als Monotherapie angewendet wird. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere Erhöhung der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis auf das 1,4-Fache, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz bis auf das 2,2-Fache zu beobachten. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Glycopyrronium bei Asthma-Patienten nach Anwendung von Enerzair Breezhaler stieg die AUC0-24h bei Patienten mit einer absoluten GFR von 58 ml/min im Vergleich zu Patienten mit einer absoluten GFR von 93 ml/min um 27 %, bei einer GFR von

143 ml/min nahm sie im Vergleich zur GFR von 93 ml/min um 19 % ab. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse von Glycopyrronium bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung mit gering- und mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) ergab, dass Glycopyrronium bei diesen Patienten in der empfohlenen Dosierung angewendet werden kann.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nach Anwendung von Enerzair Breezhaler sind nicht untersucht worden. Es sind jedoch Studien zu den Einzelwirkstoffen Indacaterol und Mometasonfuroat durchgeführt worden (siehe Abschnitt 4.2).

Indacaterol

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht maßgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und den gesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Glycopyrronium

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Die Elimination von Glycopyrronium aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion. Es ist nicht anzunehmen, dass die Einschränkung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Wirkstoffexposition führt.

Mometasonfuroat

Eine Studie zur Beurteilung der Inhalation einer Einzeldosis 400 µg Mometasonfuroat mit einem Pulverinhalator durch Patienten mit leichter (n = 4), mittelschwerer (n = 4) und schwerer (n = 4) Leberfunktionsstörung ergab, dass nur jeweils 1 oder 2 Patienten pro Gruppe nachweisbare Mometasonfuroat-Plasmaspitzenkonzentrationen erreichten (zwischen 50 und 105 pg/ml). Die beobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen schienen mit der Schwere der Leberfunktionsstörung zuzunehmen; jedoch war die Zahl messbarer Konzentrationen (untere Nachweisgrenze des Assays = 50 pg/ml) insgesamt gering.

Sonstige besondere Patientengruppen

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) gegenüber Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat bestanden keine größeren Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Personen. Zu weiteren ethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor. Die systemische Gesamtexposition (AUC) für Glycopyrronium kann bei Asthmapatienten mit geringem Körpergewicht (35 kg) bis zu 1,8-fach und bei Asthmapatienten mit geringem Körpergewicht (35 kg) und niedriger absoluter GFR (45 ml/min) bis zu 2,5-fach höher sein.

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Kapselhülle

Hypromellose Carrageen (Ph.Eur.) Kaliumchlorid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Indigocarmin (E 132)

Gereinigtes Wasser Drucktinte

Gereinigtes Wasser Eisen(II, III)-oxid (E 172) 2-Propanol (Ph.Eur.) Propylenglycol (E 1520)

Hypromellose (E 464)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktasten bestehen aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus Edelstahl.

PA/Al/PVC//Al-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen. Jede Blisterpackung enthält 10 Hartkapseln.

Einzelpackungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 90 x 1 Hartkapsel und 1 Inhalator.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden. Der Inhalator der Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung aufgebraucht sind.

Dieses Arzneimittel stellt ein Risiko für die Umwelt dar (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anleitung zur Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Anleitung zur Anwendung vollständig durch, bevor Sie den Enerzair Breezhaler verwenden.

Einlegen Durchstechen und loslassen

Tief inhalieren Kontrolle, ob die Kapsel entleert ist

1 2 ³ Kontrolle

Schritt 1a: Ziehen Sie die Schutzkappe ab.

Schritt 2a: Durchstechen Sie die Kapsel einmal.

Halten Sie den Inhalator aufrecht.

Durchstechen Sie die Kapsel, indem Sie beide Seitentasten gleichzeitig fest drücken.

Schritt 3a:

Atmen Sie vollständig aus.

Blasen Sie nicht in den Inhalator.

Kontrollieren Sie, ob die Kapsel entleert ist. Öffnen Sie den Inhalator, um zu sehen, ob noch Pulver in der Kapsel verblieben ist.

Wenn Pulver in der Kapsel verblieben ist:

• Schließen Sie den Inhalator.

• Wiederholen Sie die Schritte 3a bis 3d.

Schritt 1b:

Öffnen Sie den Inhalator.

Schritt 1c: Entnehmen Sie die Kapsel.

Trennen Sie eine Blisterzelle von der Blisterpackung ab.

Öffnen Sie die Blisterzelle durch Abziehen der Folie und entnehmen Sie die Kapsel.

Drücken Sie die Kapsel nicht durch die Folie. Sie dürfen die Kapsel nicht schlucken.

Wenn die Kapsel durchstochen wird, sollten Sie ein Klicken hören.

Durchstechen Sie die Kapsel nur einmal.

Schritt 2b: Lassen Sie die Seitentasten los.

Pulver verblieben

Entleert

Entfernen Sie die entleerte Kapsel. Entsorgen Sie die entleerte Kapsel in den Haushaltsabfall.

Schließen Sie den Inhalator und setzen Sie die Schutzkappe wieder auf.

Schritt 3b: Inhalieren Sie das Arzneimittel tief.

Halten Sie den Inhalator wie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das Mundstück in den Mund und schließen Sie die Lippen fest darum.

Drücken Sie nicht auf die Seitentasten.

Atmen Sie rasch und so tief wie Sie können ein.

Während der Inhalation werden Sie ein schwirrendes Geräusch hören.

Sie werden das Arzneimittel möglicherweise bei der Inhalation schmecken.

Schritt 3c:

Halten Sie den Atem an. Halten Sie Ihren Atem bis zu 5 Sekunden an.

Schritt 3d:

Spülen Sie den Mund aus. Spülen Sie sich nach jeder Dosis den Mund mit Wasser aus und spucken Sie das Wasser aus.

• Enerzair Breezhaler Kapseln müssen immer in der Blisterpackung aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden.

• Drücken Sie die Kapsel nicht durch die Folie, um sie aus der Blisterzelle zu entnehmen.

• Sie dürfen die Kapsel nicht schlucken.

• Verwenden Sie die Enerzair Breezhaler Kapseln nicht mit einem anderen Inhalator.

• Verwenden Sie den Enerzair Breezhaler Inhalator nicht zusammen mit anderen Arzneimittel-Kapseln.

• Stecken Sie die Kapsel niemals in Ihren Mund oder in das Mundstück des Inhalators.

• Drücken Sie die Seitentasten nicht öfter als einmal.

• Blasen Sie nicht in das Mundstück.

• Drücken Sie nicht auf die Seitentasten, während Sie durch das Mundstück inhalieren.

• Fassen Sie die Kapseln nicht mit nassen Händen an.

• Spülen Sie Ihren Inhalator niemals mit Wasser.

• Einen Enerzair Breezhaler Inhalator

• Eine oder mehrere Blisterpackungen mit jeweils 10 Enerzair Breezhaler Kapseln, die zusammen mit dem Inhalator angewendet werden