Teizeild® 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Teizeild ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 8 Jahren mit Typ-1-Diabetes (T1D) im Stadium 2 zur Verzögerung des Fortschreitens des T1D in das Stadium 3.

Teizeild sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessener medizinischer Versorgung hat, um mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen behandeln zu können.

Laboruntersuchungen und Impfungen vor Beginn der Behandlung

• Vor Beginn der Behandlung mit Teizeild sollten ein großes Blutbild und Leberenzymtests durchgeführt werden.

• Die Anwendung von Teizeild ist nicht empfohlen bei Patienten mit (siehe Abschnitt 4.4.):

  • Lymphozytenzahl geringer als 1,0 × 10⁹ Lymphozyten/l

  • Hämoglobin unter 100 g/l

  • Thrombozytenzahl geringer als 100 × 10⁹ Thrombozyten/l

  • Absoluter Neutrophilenzahl geringer als 1,5 × 10⁹ Neutrophile/l

  • Erhöhten Alanin-Aminotransferase(ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase(AST)-Werten um mehr als das 2-Fache der Obergrenze des Normbereichs (Upper Limit of Normal,

    ULN) oder erhöhten Bilirubinwerten um mehr als das 1,5-Fache des ULN

  • Laborbefund oder klinischem Nachweis einer akuten Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) oder dem Zytomegalievirus (CMV)

  • Aktiven schwerwiegenden Infektionen oder chronisch aktiven Infektionen außer lokalisierten Hautinfektionen

• Alle altersgerechten Impfungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Teizeild verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4 für eine detaillierte Anleitung).

  Prämedikation

  Die Prämedikation sollte jeweils vor der Teizeild-Infusion an den ersten 5 Tagen der Behandlung erfolgen mit folgenden Arzneimitteln: (1) einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder Paracetamol, (2) einem Antihistaminikum und (3) gegebenenfalls einem Antiemetikum (siehe Abschnitt 4.4). Bei Bedarf sollten zusätzliche Dosen der Prämedikation verabreicht werden.

  Dosierung

  Teizeild sollte mittels intravenöser Infusion (über mindestens 30 Minuten) mit einer auf der Körperoberfläche (KOF) basierenden Dosierung einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen wie folgt verabreicht werden:

• Tag 1: 65 Mikrogramm/m²

• Tag 2: 125 Mikrogramm/m²

• Tag 3: 250 Mikrogramm/m²

• Tag 4: 500 Mikrogramm/m²

• Tag 5 bis 14: 1030 Mikrogramm/m²

  Versäumte Dosis/Dosen

  Wenn eine geplante Teizeild-Infusion versäumt wird, sollte die Behandlung fortgesetzt werden, indem alle verbleibenden Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, um den 14-tägigen Behandlungszyklus zu vervollständigen.

  Unterbrechung der Behandlung

  Je nach Schweregrad der Laborwertabweichungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden. Basierend auf der klinischen Beurteilung sollte die Behandlung pausiert werden, wenn die Thrombozytenzahl, die Neutrophilenzahl oder der Hämoglobinwert signifikant abfallen.

  Die Unterbrechung der Behandlung sollte 3 Tage nicht überschreiten. Die Verabreichung kann durch Gabe aller verbleibenden Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen fortgesetzt werden, um den 14-tägigen Behandlungszyklus zu vervollständigen (z. B. wenn Dosierungen an Tag 4 und 5 ausgelassen

  werden, kann die Behandlung an Tag 6 mit der für Tag 4 vorgesehenen Dosierung wieder aufgenommen werden).

  Die Behandlung sollte dauerhaft abgebrochen werden bei:

• Erhöhten Leberenzymwerten (ALT- oder AST-Werte um mehr als das 5-Fache des ULN) oder Bilirubinwerten um mehr als das 3-Fache des ULN

• Anhaltender schwerer Lymphopenie (< 0,5 × 10⁹ Lymphozyten/l, die 1 Woche oder länger andauert)

• Klinisch relevanter (Entscheidung des Arztes auf Basis der individuellen Patientendaten) Verringerung der Thrombozytenzahl, Neutrophilenzahl oder des Hämoglobinwerts über 3 aufeinanderfolgende Tage

• Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion

  Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8. Besondere Patientengruppen

  Ältere Patienten

  An den klinischen Studien nahmen keine älteren Patienten (65 Jahre und älter) teil.

  Nierenfunktionsstörungen

  Es wurden keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

  Leberfunktionsstörungen

  Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

  Körpergewicht

  Eine auf der KOF basierte Dosierung ist erforderlich, um die Teizeild-Exposition in Abhängigkeit vom Körpergewicht zu normalisieren (siehe Dosierung und Abschnitt 5.2).

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teizeild bei Kindern unter 8 Jahren sind nicht erwiesen. Art der Anwendung

  Teizeild sollte als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Zwei Dosen sollten nicht am selben Tag verabreicht werden.

  Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und am Ende der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome [CRS]) wurde in klinischen Studien bei mit Teplizumab behandelten Patienten während der Behandlungsphase und bis 28 Tage nach der letzten Verabreichung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). CRS-Symptome umfassten Fieber, Übelkeit, Ermüdung, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, erhöhte ALT-, erhöhte AST- und erhöhte Gesamtbilirubinwerte. Diese Symptome traten typischerweise während der ersten 5 Tage der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Abmilderung eines CRS:

• Antipyretika, Antihistaminika und/oder Antiemetika sollten vor der Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Leberenzym- und Bilirubinwerte sollten während der Behandlung überwacht werden, in der ersten Woche häufiger. Die Behandlung sollte bei Patienten abgebrochen werden, deren ALT-oder AST-Werte sich um mehr als das 5-Fache des ULN oder deren Bilirubinwerte sich um mehr als das 3-Fache des ULN erhöhen.

• Die Symptome eines CRS sollten mit Antipyretika, Antihistaminika und/oder Antiemetika behandelt werden. Wenn sich ein schweres CRS entwickelt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung für 1-2 Tage in Betracht gezogen werden (und die verbleibenden Dosen sollten danach an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, um den gesamten 14-Tage-Zyklus zu vervollständigen). Wenn sich das CRS nicht bessert oder wenn das CRS trotz der Unterbrechung erneut auftritt, kann ein Abbruch der Behandlung gerechtfertigt sein.

  Schwerwiegende Infektionen

  Bakterielle und virale Infektionen sind bei mit Teizeild behandelten Patienten aufgetreten, einschließlich Gastroenteritis, Zellulitis, Pneumonie, Abszess und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung von Teizeild wird bei Patienten mit aktiven schwerwiegenden Infektionen oder chronischen Infektionen außer lokalisierten Hautinfektionen nicht empfohlen. Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Falls sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sollte eine angemessene Behandlung erfolgen und die Behandlung mit Teizeild sollte abgebrochen werden.

  Lymphopenie

  In klinischen Studien entwickelten 75 % der mit Teizeild behandelten Patienten eine Lymphopenie. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Lymphopenie auftrat, begannen sich die Lymphozytenwerte nach dem fünften Behandlungstag zu erholen und gingen innerhalb von zwei Wochen nach Abschluss der Behandlung und ohne Dosisunterbrechung wieder auf die Werte von vor der Behandlung zurück (siehe Abschnitt 4.8).

  Die Leukozytenzahl sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Wenn sich eine anhaltende schwere Lymphopenie (< 0,5 × 10⁹ Zellen/l, die 1 Woche oder länger andauert) entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

  Überempfindlichkeitsreaktionen

  Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Serumkrankheit, Angioödem, Urtikaria, Ausschlag, Erbrechen und Bronchospasmus, traten bei mit Teizeild behandelten Patienten auf. Generalisierte Hautreaktionen und Anaphylaxie sind bei mindestens einem Patienten aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten diese unverzüglich behandelt werden und die Behandlung mit Teizeild sollte abgebrochen werden.

  Impfungen

  Die Sicherheit einer Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Teizeild behandelten Patienten wurde nicht untersucht. Weiterhin kann Teizeild die Immunantwort auf eine Impfung beeinträchtigen und die Wirksamkeit eines Impfstoffs verringern.

• Alle altersgerechten Impfungen sollten vor Behandlungsbeginn mit Teizeild verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Inaktivierte oder mRNA-Impfungen werden nicht empfohlen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und bis zu 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung.

• Attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und bis zu 52 Wochen nach Abschluss der Behandlung.

  Überwachung der Glukosespiegel

  Der Blutzucker sowie Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie sollten überwacht und der Diabetes sollte gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt werden.

  Weitere Erwägungen

  Patienten dürfen keinen Typ-2-Diabetes (T2D) oder sekundäre Dysglykämie haben, die auf eine andere Ursache als Typ-1-Diabetes zurückzuführen ist (z. B. Diabetes verursacht durch Arzneimittel oder Operationen, monogener Diabetes).

  Schulungsmaterial/Sicherheitsleitfäden

  Angehörige von Gesundheitsberufen, die an der Betreuung mit Teizeild behandelter Patienten beteiligt sind, müssen mit den für die sichere Anwendung dieses Arzneimittels verfügbaren Leitfäden vertraut sein und die Patienten über die möglichen Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Teizeild informieren.

  • Leitfaden zur Risikominimierung für Angehörige von Gesundheitsberufen: Leitfaden für Angehörige von Gesundheitsberufen

  • Leitfaden zur Risikominimierung für Patienten: Leitfaden für Patienten – wird Patienten von Angehörigen von Gesundheitsberufen zur Verfügung gestellt

  Bestandteile mit bekannter Wirkung

  Natrium

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Teizeild wird in einer 0,9%igen Natriumchlorid-Infusionslösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

  Polysorbat 80

  Dieses Arzneimittel enthält 0,10 mg Polysorbat 80 pro 2-ml-Durchstechflasche und 0,025 mg Polysorbat 80 pro 0,5-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,05 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen verursachen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Teizeild sollte mit Vorsicht verabreicht werden bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die in Verbindung gebracht werden mit erheblichen Leberfunktionsstörungen, Zytopenien und die andere Immunmodulatoren enthalten.

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, begleitet von einem geringfügigen und vorübergehenden Anstieg der IL-6-Konzentrationen, kann mit Teizeild auftreten.

Für Teizeild werden keine relevanten, über Cytochrom P450 vermittelten Arzneimittel-wechselwirkungen erwartet.

Teizeild kann die Immunantwort auf Impfstoffe beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teplizumab und für 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Teizeild bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Teplizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Teizeild während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teplizumab in die Muttermilch übergeht. Toxikologische Daten vom Tier deuten auf eine Ausscheidung von Teplizumab in die Milch laktierender Mäuse hin (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Teplizumab und für 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Teplizumab auf die Fertilität vor. Die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden bei weiblichen und männlichen Mäusen, die mit einem Surrogat-CD3-Antikörper behandelt wurden, nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Teizeild hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Lymphopenie (75 %), Leukopenie (58 %), Neutropenie (37 %) und Ausschlag (36 %). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war das Zytokin-Freisetzungssyndrom (0,9 %). Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferasewerte (0,2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferasewerte (0,2 %), Lymphopenie (0,2 %), Neutropenie (0,2 %) und Infektionen (0,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in der gepoolten Sicherheitsanalyse der klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt und nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien angegeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1Als schwerwiegend berichtet – siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome [CRS])

In der Studie TN-10 wurde bei 2 % der mit Teizeild behandelten Patienten ein CRS berichtet.

In einer gepoolten Analyse von 7 klinischen Studien entwickelten 6 % der mit Teizeild behandelten Patienten ein CRS. Bei 14 % dieser Patienten wurde das CRS als schwerwiegend berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Teizeild behandelt wurden und bei denen ein CRS auftrat.

Schwerwiegende Infektionen

In der Studie TN-10 wurden schwerwiegende Infektionen (Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Wundinfektion) bei 9 % der mit Teizeild behandelten Patienten berichtet.

In einer gepoolten Analyse von 7 klinischen Studien wurden bei 3,1 % der mit Teizeild behandelten Patienten schwerwiegende Infektionen berichtet, einschließlich Gastroenteritis, Zellulitis, Pneumonie, Abszess, Sepsis und infektiöser Mononukleose.

Lymphopenie

In der Studie TN-10 wurde bei 73 % der mit Teizeild behandelten Patienten eine Lymphopenie berichtet. Der Nadir der durchschnittlichen Lymphozytenzahl trat an Tag 5 der Behandlung auf, mit Erholung und Wiederanstieg auf den Ausgangswert bis Woche 6 (siehe Abschnitt 4.4).

In einer gepoolten Analyse von 7 klinischen Studien trat bei 2 % der mit Teizeild behandelten Patienten eine schwere Lymphopenie (< 0,5 × 10⁹ Zellen/l) auf, die eine Woche oder länger andauerte, und 0,5 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund der Lymphopenie dauerhaft ab.

Ausschlag und Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden unter Teizeild in der Studie TN-10 berichtet. Serumkrankheit wurde bei 2 % der mit Teizeild behandelten Patienten beobachtet.

In einer gepoolten Analyse von 7 klinischen Studien an Patienten:

• wurde Anaphylaxie (mit Hypoxie und Bronchospasmus) bei einem mit Teizeild behandelten Patienten beobachtet, der stationär behandelt wurde.

• wurden Angioödeme (periorbital und fazial) bei 0,2 % der mit Teizeild behandelten Patienten beobachtet.

• wurden periphere und generalisierte Ödeme bei 1,2 % der mit Teizeild behandelten Patienten berichtet.

• wurden Exantheme bei 36 % der mit Teizeild behandelten Patienten beobachtet. 0,3 % der mit Teizeild behandelten Patienten wiesen ein schwerwiegendes Exanthem auf.

• wurde Urtikaria bei 2,7 % der mit Teizeild behandelten Patienten berichtet.

• wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei 1 % der mit Teizeild behandelten Patienten berichtet. Weniger als 0,1 % der mit Teizeild behandelten Patienten hatten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion.

Erniedrigter Hämoglobinwert und Thrombozytopenie

In einer gepoolten Analyse von 7 klinischen Studien wurde bei 23 % der mit Teizeild behandelten Patienten ein Abfall des Hämoglobinwerts und bei 17 % der mit Teizeild behandelten Patienten eine Thrombozytopenie berichtet; Erholung setzte innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der Behandlung ein. In klinischen Studien brachen 1,2 % der mit Teizeild behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Hämoglobinwerten unter 85 g/l (oder aufgrund einer Abnahme von mehr als 20 g/l auf einen Wert unter 100 g/l) ab und 1 % brachen die Behandlung mit Teizeild aufgrund einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 × 10⁹ Thrombozyten/l ab.

Erhöhte Leberenzym- und Bilirubinwerte

Erhöhte Leberenzym- und Bilirubinwerte wurden bei mit Teizeild behandelten Patienten sowohl im Zusammenhang mit CRS als auch bei Patienten ohne CRS beobachtet. In Laboranalysen hatten 7,8 % der mit Teizeild behandelten Patienten einen ALT-Spitzenwert, der mehr als das 3-Fache des ULN betrug. Hinsichtlich AST wiesen 5,3 % der mit Teizeild behandelten Patienten einen AST-Spitzenwert auf, der mehr als das 3-Fache des ULN betrug. Die meisten erhöhten Leberenzymwerte traten vorübergehend auf und normalisierten sich 1 bis 2 Wochen nach der Behandlung.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt in hohem Maße von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schließen einen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien aus.

In der placebokontrollierten Studie mit Patienten im Alter von 8 Jahren und älter mit T1D im Stadium 2 (Studie TN-10) (siehe Abschnitt 5.1) entwickelten etwa 57 % der mit Teizeild behandelten

Patienten behandlungsbedingte Antikörper gegen Teplizumab, von denen 46 % neutralisierende Antikörper entwickelten.

Basierend auf den verfügbaren Daten kann keine definitive Schlussfolgerung gezogen werden, um die Wirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik oder Wirksamkeit von Teizeild zu charakterisieren.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Immunogenität bei Kindern unter 8 Jahren wurden nicht ermittelt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist wichtig. Sie ermöglicht eine

kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung mit Teplizumab vor.

Ein spezifisches Antidot für eine Teizeild-Überdosierung ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und alle geeigneten Maßnahmen sollten sofort ergriffen werden. Eine klinische Beurteilung sollte vorgenommen werden.