Rispolept Consta 25 mg Abacus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Rispolept 25 mg
RISPOLEPT CONSTA ist indiziert zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Patienten, die zurzeit mit oralen Antipsychotika stabilisiert sind.
Dosierung
Erwachsene
Anfangsdosis
Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen.
Für Patienten mit einer feststehenden Dosis von oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr, soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger
oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg RISPOLEPT CONSTA erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis RISPOLEPT CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.
Wenn Patienten derzeit kein orales Risperidon einnehmen, soll die Dosierung der oralen Vorbehandlung bei der Wahl der i.m. Anfangsdosis berücksichtigt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg RISPOLEPT CONSTA alle zwei Wochen. Bei Patienten, die mit höheren oralen Dosen von Antipsychotika behandelt wurden, sollte eine höhere Dosis RISPOLEPT CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden.
Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste RISPOLEPT CONSTA Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum sichergestellt werden.
RISPOLEPT CONSTA darf bei akuter Exazerbation einer Schizophrenie während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste RISPOLEPT CONSTA Injektion folgt, ohne die Sicherstellung einer hinreichenden antipsychotischen Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum nicht angewendet werden.
Erhaltungsdosis
Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Einige Patienten können von höheren Dosen von 37,5 mg oder 50 mg profitieren. Eine Dosiserhöhung soll nicht öfter als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Die Auswirkung dieser Dosisanpassung ist nicht eher als 3 Wochen nach der ersten Injektion mit der höheren Dosis zu erwarten. In klinischen Studien mit 75 mg wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet. Dosierungen über 50 mg alle 2 Wochen werden nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Bei Patienten, die derzeit nicht mit oralem Risperidon behandelt werden, ist die empfohlene Dosis 25 mg RISPOLEPT CONSTA alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr, soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg RISPOLEPT CONSTA erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis RISPOLEPT CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.
Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste RISPOLEPT CONSTA Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden. Es liegen nur begrenzt klinische Daten von RISPOLEPT CONSTA bei älteren Patienten vor. RISPOLEPT CONSTA soll bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion
RISPOLEPT CONSTA wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersucht.
Wenn Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit RISPOLEPT CONSTA behandelt werden sollen, wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 0,5 mg oralem Risperidon während der ersten Woche empfohlen. In der zweiten Woche kann 1 mg zweimal täglich oder 2 mg einmal täglich gegeben werden. Wenn eine tägliche orale Gesamtdosis von mindestens 2 mg gut vertragen wird, kann eine Injektion von 25 mg RISPOLEPT CONSTA alle 2 Wochen verabreicht werden.
Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste RISPOLEPT CONSTA Injektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von RISPOLEPT CONSTA bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
RISPOLEPT CONSTA soll alle zwei Wochen tief intramuskulär unter Verwendung der entsprechenden Spezialnadel in den Delta- oder Glutealmuskel verabreicht werden. Für die deltoidale Verabreichung benutzen Sie die 1-Inch-Nadel (25 mm) für Injektionen abwechselnd in einen der beiden Arme. Für die gluteale Verabreichung benutzen Sie die 2-Inch-Nadel (50 mm) für Injektionen abwechselnd in eine der beiden Gesäßhälften. Nicht intravenös anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bei Risperidon-naiven Patienten wird empfohlen, die Verträglichkeit mit oralem Risperidon zu überprüfen, bevor die Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten mit Demenz
RISPOLEPT CONSTA wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht, daher ist es zur Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht indiziert. RISPOLEPT CONSTA ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.
Gesamtmortalität
Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich RISPOLEPT, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Placebo. In placebokontrollierten Studien mit RISPOLEPT in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit RISPOLEPT behandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Placebo. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patienten, die verstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67-100).
Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.
Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid
In den placebokontrollierten Studien mit oralem RISPOLEPT wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3%; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75-97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter
80 Jahre, Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich
Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.
Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursachen festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.
Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)
In placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen wie Insult (einschließlich Todesfolge) und transitorischen ischämischen Attacken bei den mit RISPOLEPT behandelten Patienten signifikant höher (ungefähr um das 3-fache erhöht) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne
73-93 Jahre). Die gepoolten Daten aus sechs placebokontrollierten Studien bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3% (33/1.009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2% (8/712) der mit Placebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95% genaues Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. RISPOLEPT CONSTA sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.
Orthostatische Hypotonie
Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie fortbesteht, soll der Nutzen gegenüber dem Risiko einer weiteren Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA abgewogen werden.
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Antipsychotika, einschließlich RISPOLEPT CONSTA, berichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführung sehr selten (< 1/10.000 Patienten) berichtet.
Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl (WBC) in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von RISPOLEPT CONSTA sollte bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls des WBC in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind.
Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome hin oder auf Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige Behandlung sollte erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll RISPOLEPT CONSTA abgesetzt und der WBC bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden.
Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome (TD/EPS)
Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor
allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Risperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzen der Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In einem solchem Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich RISPOLEPT CONSTA, abgesetzt werden.
Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen
Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich RISPOLEPT CONSTA, für Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Der Morbus Parkinson kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Vor Behandlungsbeginn mit RISPOLEPT CONSTA sollte die Verträglichkeit von oralem Risperidon nachgewiesen werden. Dennoch wurde nach Markteinführung bei Patienten, die vorher orales Risperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA abgebrochen werden. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatik einzuleiten und der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Während der Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbunden damit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich RISPOLEPT CONSTA, behandelt werden, sollten auf Symptome von Hyperglykämie (wie abnorm gesteigerte Trinkmenge und Durstgefühl, Polyurie, abnorm gesteigerte Nahrungsaufnahme und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle überwacht werden.
Gewichtszunahme
Bei der Anwendung von RISPOLEPT CONSTA wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.
Hyperprolaktinämie
Hyperprolaktinämie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA. Es wird eine Überwachung des Prolaktin-Plasmaspiegels empfohlen, wenn Patienten Anzeichen von möglicherweise Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen aufweisen (z. B. Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Anovulation, Fertilitätsstörungen, verminderte Libido, Erektionsstörungen, Galaktorrhö).
Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten.
RISPOLEPT CONSTA soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.
QT-Verlängerung
Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.
Krampfanfälle
Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll RISPOLEPT CONSTA mit Vorsicht angewendet werden.
Priapismus
Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA Priapismus auftreten.
Regulierung der Körpertemperatur
Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von RISPOLEPT CONSTA für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.
Thromboembolie-Risiko
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.
Intraoperatives Floppy Iris Syndrom
Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, einschließlich RISPOLEPT CONSTA, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha1a-adrenerg antagonistischer Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des Absetzens einer alpha1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen und muss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.
Antiemetische Wirkung
In präklinischen Studien mit Risperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.
Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion
RISPOLEPT CONSTA wurde nicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz untersucht, obwohl orales Risperidon untersucht worden ist. RISPOLEPT CONSTA sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Anwendung
Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion von RISPOLEPT CONSTA in ein Blutgefäß zu vermeiden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Die Wechselwirkungen von RISPOLEPT CONSTA mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien mit oral verabreichtem RISPOLEPT.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
Wie bei anderen Antipsychotika, ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Propafenon, Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (u. a.
Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (u. a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u. a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.
Zentral wirksame Arzneimittel und Alkohol
Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden.
Levodopa und Dopamin-Agonisten
RISPOLEPT CONSTA kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.
Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung
Nach Markteinführung wurde eine klinisch signifikante Hypotonie bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.
Psychostimulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Risperidon kann bei einer Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Risperidon wird hauptsächlich über CYP2D6 und in geringerem Maße über CYP3A4 metabolisiert. Sowohl Risperidon als auch sein aktiver Metabolit 9-Hydroxy-Risperidon sind Substrate des
P-Glykoproteins (P-gp). Wirkstoffe, die die CYP2D6-Aktivität verändern oder die die CYP3A4-und/oder P-gp-Aktivität stark hemmen oder induzieren, können die Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons beeinflussen.
Starke CYP2D6-Inhibitoren
Eine gleichzeitige Anwendung von RISPOLEPT CONSTA mit starken CYP2D6-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Risperidon, aber nur in geringem Ausmaß die der aktiven antipsychotischen Fraktion, erhöhen. Höhere Dosen eines starken CYP2D6-Inhibitors können die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen (z. B. Paroxetin, siehe unten). Es wird erwartet, dass andere CYP2D6-Inhibitoren, wie Chinidin, die Risperidon-Plasmakonzentrationen in gleicher Weise beeinflussen können. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin, Chinidin oder anderer starker CYP2D6-Inhibitoren, besonders bei hohen Dosen, begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von RISPOLEPT CONSTA neu bewerten.
CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren
Eine gleichzeitige Anwendung von RISPOLEPT CONSTA mit einem starken CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitor kann die Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erheblich erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol oder eines anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitors begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von RISPOLEPT CONSTA neu bewerten.
CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung von RISPOLEPT CONSTA mit einem starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktor kann die Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons vermindern. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder eines anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktors begonnen oder beendet wird, soll der Arzt die Dosierung von RISPOLEPT CONSTA neu bewerten. Die Wirkung von CYP3A4-Induktoren ist zeitabhängig und es kann nach Beginn der Anwendung mindestens 2 Wochen dauern, bis die maximale Wirkung erreicht wird. Umgekehrt kann es nach dem Absetzen der Behandlung mindestens 2 Wochen dauern, bis die CYP3A4-Induktion zurückgegangen ist.
Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung
Wenn RISPOLEPT CONSTA zusammen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung angewendet wird, findet keine klinisch relevante gegenseitige Verdrängung der Arzneimittel von den Plasmaproteinen statt.
Bei Komedikation sollte die entsprechende Produktinformation konsultiert werden, um sich über den Stoffwechselweg und eine möglicherweise notwendige Dosisanpassung zu informieren.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die Relevanz der Ergebnisse dieser Studien für pädiatrische Patienten ist nicht bekannt.
Beispiele
Im Folgenden sind Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die möglicherweise interagieren könnten oder bei denen keine Interaktion mit Risperidon nachgewiesen wurde:
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Risperidon
Antibiotika:
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Erythromycin, ein mäßiger CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.
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Rifampicin, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Induktor, vermindert die Plasmakonzentrationen
der aktiven antipsychotischen Fraktion.
Cholinesterasehemmer:
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Donepezil und Galantamin, beide CYP2D6- und CYP3A4-Substrate, zeigen keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.
Antiepileptika:
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Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Induktor, die Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons vermindert. Ähnliche Effekte wurden z. B. bei Phenytoin und Phenobarbital, die ebenfalls sowohl CYP3A4-Leberenzyme als auch P-gp induzieren, beobachtet.
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Topiramat verminderte geringfügig die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Daher ist diese Wechselwirkung vermutlich nicht klinisch relevant.
Antimykotika:
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Itraconazol, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, erhöhte bei einer Dosis von 200 mg/Tag und Risperidondosen von 2 bis 8 mg/Tag die Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion um ca. 70%.
-
Ketoconazol, ein starker CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, erhöhte bei einer Dosis von 200 mg/Tag die Plasmakonzentrationen von Risperidon und verminderte die Plasmakonzentrationen von 9-Hydroxy-Risperidon.
Antipsychotika:
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Phenothiazine können die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion erhöhen.
Antivirale Mittel:
-
Proteaseinhibitoren: Es liegen keine strukturierten Studiendaten vor; da jedoch Ritonavir ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist, können Ritonavir und Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren potentiell die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen.
Betablocker:
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Einige Betablocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion erhöhen.
Calciumkanalblocker:
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Verapamil, ein mäßiger CYP3A4- und ein P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentrationen von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.
Arzneimittel gegen gastrointestinale Erkrankungen:
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H2-Rezeptorantagonisten: Cimetidin und Ranitidin, beide schwache CYP2D6- und
CYP3A4-Inhibitoren, erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion.
SSRIs und trizyklische Antidepressiva:
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Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nur in geringem Ausmaß die der aktiven antipsychotischen Fraktion.
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Paroxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentrationen von Risperidon, aber
bei Dosen bis zu 20 mg/Tag, nur in geringem Ausmaß die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Höhere Dosen von Paroxetin könnten jedoch die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen.
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Trizyklische Antidepressiva können die Plasmakonzentrationen von Risperidon aber nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion erhöhen. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.
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Sertralin, ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und Fluvoxamin, ein schwacher CYP3A4-Inhibitor, sind bei Dosen bis zu 100 mg/Tag nicht mit klinisch signifikanten Änderungen der Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons assoziiert. Sertralin- oder Fluvoxamin-Dosen von mehr als 100 mg/Tag könnten jedoch die Konzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion des Risperidons erhöhen.
Wirkung von Risperidon auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Antiepileptika:
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Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Valproat oder Topiramat.
Antipsychotika:
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Aripiprazol, ein CYP2D6- und CYP3A4-Substrat: Risperidontabletten oder –injektionen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Summe aus Aripiprazol und seines aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol.
Digitalisglykoside:
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Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Lithium:
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Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium.
Gleichzeitige Anwendung von Risperidon mit Furosemid
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Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor. Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich RISPOLEPT CONSTA) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.
Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.
RISPOLEPT CONSTA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.
Fertilität
Wie auch andere Arzneimittel, die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonisieren, erhöht RISPOLEPT CONSTA den Prolaktinspiegel. Eine Hyperprolaktinämie kann hypothalamisches GnRH unterdrücken, was zu einer reduzierten Gonadotropinsekretion der Hypophyse führt. Dies kann in der Folge durch Beeinträchtigung der gonadalen Steroidgenese sowohl bei Frauen als auch bei Männern die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen.
Es wurden in den präklinischen Studien keine relevanten Effekte beobachtet.
RISPOLEPT CONSTA hat aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 1/10) sind: Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Parkinsonismus und Depression.
Die dem Anschein nach dosisabhängigen Nebenwirkungen schließen Parkinsonismus und Akathisie ein.
Schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Nekrose an der Injektionsstelle, Abszess, Cellulitis, Ulkus, Hämatom, Zyste und Nodulus wurden nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Vereinzelte Fälle erforderten einen chirurgischen Eingriff.
Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien und nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen mit Risperidon, wobei die Häufigkeitskategorie nach klinischen Studien mit RISPOLEPT CONSTA berechnet wurde. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorgan- | Nebenwirkung | ||||
| klasse | Häufigkeit | ||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | |
| Infektionen und | Infektion der | Pneumonie, | Atemwegsinfek- | ||
| parasitäre | oberen | Bronchitis, | tion, Cystitis, | ||
| Erkrankungen | Atemwege | Sinusitis, | Ohrinfektion, | ||
| Harnwegsinfek- | Augeninfektion, | ||||
| tion, Influenza | Tonsillitis, | ||||
| Onychomykose, Cellulitis, Infektion, lokalisierte Infektion, virale Infektion, Acarodermatitis, subkutanerAbszess | |||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | Leukozytenzahl erniedrigt, Thrombozytope-nie, Hämatokritreduziert | Agranulozytosec, Neutropenie, Eosinophilen-zahl erhöht | ||
| Erkrankungendes Immunsystems | Überempfind-lichkeit | anaphylaktische Reaktionc | |||
| Endokrine Erkrankungen | Hyperprolakti-nämiea | Glucose im Urin | inadäquate Sekretion des antidiuretischenHormons | ||
| Stoffwechsel-und Ernährungs-störungen | Hyperglykämie, Gewichtszu-nahme, gesteigerter Appetit, Gewichtsab-nahme, verminderterAppetit | Diabetes mellitusb, Anorexie, Triglyzeride erhöht, Cholesterin erhöht | Wasser-Intoxikationc, Hypoglykämie, Hyperinsulinä-miec, Polydipsie | diabetische Ketoazidose | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeitd, Depression, Angst | Schlafstörungen, Agitiertheit, verminderte Libido | Manie, Verwirrtheit, Anorgasmie, Nervosität,Albträume | Katatonie, Schlafwandeln, schlafbezogene Essstörung,Abstumpfung | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Parkinsonismusd, Kopfschmerzen | Sedierung/Som-nolenz, Akathisied, Dystonied, Schwindel, Dyskinesied, Tremor | tardive Dyskinesie, zerebrale Ischämie, Bewusstlosig-keit, Konvulsiond, Synkope, psychomotori-sche Hyperaktivität, Gleichgewichts-störung, anomale Koordination, posturaler Schwindel, Aufmerksam-keitsstörung,Dysarthrie, Dysgeusie, | malignes neuroleptisches Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, fehlende Reaktion auf Stimuli, verminderter Bewusstseins-grad, diabetisches Koma, Titubation des Kopfes |
| Hypästhesie,Parästhesie | |||||
| Augenerkran-kungen | verschwomme-nes Sehen | Konjunktivitis, trockenes Auge, erhöhter Tränenfluss, okulare Hyperämie | Okklusion der retinalen Arterie, Glaukom, Störung der Augenbewe-gung, Augenrollen, Photophobie, Verkrustung des Lidrandes, Floppy Iris Syndrom(intraoperativ)c | ||
| Erkrankungen des Ohrs | Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen | ||||
| Herzerkran-kungen | Tachykardie | Vorhofflimmern, AV-Block, Erregungslei-tungsstörungen, QT-Verlänge-rung im EKG, Bradykardie, EKG-Verände-rungen, Palpita-tionen | Sinusarrhythmie | ||
| Gefäßerkran-kungen | Hypotonie, Hypertonie | orthostatische Hypotonie | Lungenembolie, Venenthrombo-se, Erröten | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe, pharyngolarynge aler Schmerz, Husten, verstopfte Nase | Hyperventila-tion, Kongestion der Atemwege, Keuchen, Epistaxis | Schlaf-Apnoe-Syndrom, Aspirations-pneumonie, Lungenstauung, Rasselgeräusche der Lunge, Dysphonie, respiratorischeStörung | ||
| Erkrankungen des Gastrointesti-naltrakts | Bauchschmer-zen, abdominale Beschwerden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Gastroenteritis, Diarrhö, Dyspepsie, Mundtrocken-heit,Zahnschmerzen | Stuhlinkonti-nenz, Dysphagie, Flatulenz | Pankreatitis, mechanischer Ileus, geschwollene Zunge, Koprostase, Cheilitis | paralytischer Ileus |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes | Hautausschlag | Pruritus, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Hautverfärbung, Akne, seborrhoeischesEkzem | Arzneimittel-exanthem, Urtikaria, Hyperkeratose, Schuppen, Hauterkrankung, Hautläsion | Angioödem | |
| Skelettmusku-latur-, Bindegewebs-und Knochener-krankungen | Muskelspasmen, muskuloskeletta-le Schmerzen, Rückenschmer-zen, Arthralgie | Kreatinphospho-kinase erhöht, Gelenksteifig-keit, Gelenk-schwellung, Muskelschwä-che, Nackenschmer-zen | Rhabdomyolyse, anomale Körperhaltung | ||
| Erkrankungen der Nieren undHarnwege | Harninkontinenz | Pollakisurie, Harnretention,Dysurie | |||
| Schwanger-schaft, Wochenbett und perinataleErkrankungen | Arzneimittelent-zugssyndrom des Neugeborenenc | ||||
| Erkrankungen | erektile | Ejakulationsstö- | Priapismusc, | ||
| der | Dysfunktion, | rungen, | Stauungser- | ||
| Geschlechts- | Amenorrhö, | verspätete | scheinungen der | ||
| organe und der | Galaktorrhö | Menstruation, | Brust, | ||
| Brustdrüse | Menstruations- | Brustvergröße- | |||
| störungend, | rung, Sekretion | ||||
| Gynäkomastie, | aus der | ||||
| sexuelle | Brustdrüse | ||||
| Dysfunktion, | |||||
| Brustschmerzen, | |||||
| Brustbeschwer- | |||||
| den, vaginaler | |||||
| Ausfluss | |||||
| Allgemeine | Ödemd, Pyrexie, | Gesichtsödem, | Hypothermie, | ||
| Erkrankungen | Thoraxschmer- | Schüttelfrost, | Körpertempera- | ||
| und | zen, Asthenie, | Körpertempera- | tur erniedrigt, | ||
| Beschwerden | Fatigue, | tur erhöht, | peripheres | ||
| am Verabrei- | Schmerzen, | anomaler Gang, | Kältegefühl, | ||
| chungsort | Reaktion an der | Durst, | Arzneimittelent- | ||
| Injektionsstelle | Thoraxbe- | zugssyndrom, | |||
| schwerden, | Beschwerden | ||||
| Unwohlsein, | |||||
| anomales | |||||
| Gefühl, | |||||
| Indurationc | |||||
| Leber- und | Transaminasen | Leberenzyme | Ikterus | ||
| Gallenerkran- | erhöht, Gamma- | erhöht | |||
| kungen | Glutamyltrans- | ||||
| ferase erhöht |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikatio-nen | Sturz | anwendungsbe-dingte Schmerzen | |
| a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhö, Anovulation, Galaktorrhö, Fertilitätsstörungen, verminderter Libido und Erektionsstörungen führen.b In placebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,18% der mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern berichtet im Vergleich zu einer Rate von 0,11% in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,43% bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern.c Nicht beobachtet in klinischen Studien mit RISPOLEPT CONSTA, aber nach der Markteinführung von Risperidon.d Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabellareflex, parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (Akathisie, innere Unruhe, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom),Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie. Dystonie einschließlich Dystonie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus. Es ist anzumerken, dass ein breiteres Spektrum an Symptomen aufgeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungs ist. Schlaflosigkeit einschließlich Einschlafstörung, Durchschlafstörung. Konvulsion einschließlich Grand-Mal-Anfall. Menstruationsstörungen einschließlich unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö. Ödem einschließlich generalisiertes Ödem, peripheres Ödem,eindrückbares Ödem. | |||
Nebenwirkungen, die mit Paliperidon-Formulierungen beobachtet wurden
Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von Paliperidon-Formulierungen beobachtet, wobei diese auch unter RISPOLEPT CONSTA auftreten könnten.
Herzerkrankungen
Posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom Anaphylaktische Reaktion
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Injektion von RISPOLEPT CONSTA berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Klasseneffekte
Wie bei anderen Antipsychotika, wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT-Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsade de Pointes.
Venöse Thromboembolien
Fälle von venösen Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose) sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).
Gewichtszunahme
In einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie kam es bei 9% der Patienten, die mit RISPOLEPT CONSTA behandelt wurden, im Vergleich zu 6% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu einer Gewichtszunahme von ≥ 7% des Körpergewichts am Endpunkt der Studie. Während der 1-jährigen offenen Studie zu RISPOLEPT CONSTA lagen die Änderungen des Körpergewichts bei einzelnen Patienten im Allgemeinen innerhalb von ± 7% des Ursprungsgewichtes; bei 25% der Patienten kam es zu einer Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7%.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.
Da eine Überdosis bei parenteralen weniger wahrscheinlich ist als bei oralen Arzneimitteln, werden Informationen zur oralen Verabreichung dargestellt.
Symptome
Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Über Torsade de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem RISPOLEPT und Paroxetin berichtet.
Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.
Behandlung
Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.
Es gibt kein spezifisches Antidot für RISPOLEPT. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika, behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Rispolept 25 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08 Wirkmechanismus
Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha1-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge und alpha2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von RISPOLEPT CONSTA (25 mg und 50 mg) bei der Behandlung von manifesten psychotischen Störungen (Schizophrenie, schizoaffektive Störung) wurde in einer placebokontrollierten Studie über 12 Wochen bei erwachsenen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten.
In einer 12-wöchigen Vergleichsstudie zeigte sich RISPOLEPT CONSTA bei stabilen Patienten mit Schizophrenie ebenso wirksam wie die orale Tablettenform. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (50 Wochen) von RISPOLEPT CONSTA wurde ebenfalls in einer offenen-Studie mit stabilen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten evaluiert, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie oder eine schizoaffektive Störung erfüllten. Die Wirksamkeit von RISPOLEPT CONSTA blieb über die Zeit erhalten (Abbildung 1).
Abbildung 1. Mittelwert des PANSS-Gesamtscores über die Zeit (LOCF) bei Patienten mit Schizophrenie.
Placeb RIS 25
RIS 50
90
85
80
∅
75
70
65
Start 2 4 6 8 10 12 Endpkt Woche
Resorption
Die Resorption von Risperidon aus RISPOLEPT CONSTA ist vollständig.
Das Freisetzungsprofil nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von RISPOLEPT CONSTA besteht aus einer kleinen initialen Freisetzung von Risperidon (< 1% der Dosis), gefolgt von einer
3-wöchigen Latenzphase. Die hauptsächliche Freigabe von Risperidon beginnt von der 3. Woche an, bleibt von der 4. bis zur 6. Woche bestehen und sinkt ab der 7. Woche. Deshalb muss eine orale antipsychotische Zusatzmedikation während der ersten 3 Wochen der Behandlung mit RISPOLEPT CONSTA verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Kombination des Freisetzungsprofils und des Dosierungsschemas (intramuskuläre Injektion alle zwei Wochen) führt zu anhaltenden therapeutischen Plasmakonzentrationen. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen bleiben 4 bis 6 Wochen nach der letzten RISPOLEPT CONSTA-Injektion erhalten.
Nach wiederholten intramuskulären Injektionen von 25 oder 50 mg RISPOLEPT CONSTA alle zwei Wochen schwankten die medianen Plasmatal- und -spitzenkonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion zwischen 9,9 und 19,2 ng/ml bzw. 17,9 und 45,5 ng/ml. Es wurde bei Patienten, denen alle
2 Wochen 25-50 mg injiziert wurden, keine Akkumulation von Risperidon während der Langzeitanwendung (12 Monate) beobachtet.
Die obigen Studien wurden mit intramuskulären Injektionen in den Glutealmuskel durchgeführt. Intramuskuläre Injektionen in den Delta- und Glutealmuskel in der gleichen Dosierung sind bioäquivalent und daher austauschbar.
Verteilung
Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1-2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha1-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon beträgt 90%, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon 77%.
Biotransformation und Elimination
Risperidon wird durch CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP2D6-Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon und höhere 9-Hydroxy-Risperidon Konzentrationen als schlechte Metabolisierer aufweisen, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-HydroxyRisperidon zusammen (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern vergleichbar.
Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5,
metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung von oralem Risperidon sind 70% der Dosis mit dem Urin und 14% mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entsprechen Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon 35-45% der oral verabreichten Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Die Eliminationsphase ist ca. 7 bis 8 Wochen nach der letzten RISPOLEPT CONSTA-Injektion abgeschlossen.
Linearität
Nach einzelnen Gaben von RISPOLEPT CONSTA ist die Pharmakokinetik von Risperidon in einem Dosisbereich von 12,5-75 mg linear. Die Pharmakokinetik von alle 2 Wochen injiziertem Risperidon ist ebenfalls in einem Dosisbereich von 25-50 mg linear.
Ältere Patienten, Leber- und Niereninsuffizienz
Eine PK-Studie mit einer Einmalgabe von oralem Risperidon zeigte durchschnittlich um 43% höhere aktive Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine 38% längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30% bei älteren Patienten. Bei Erwachsenen mit mäßiger Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ~48% der Clearance von jungen, gesunden Erwachsenen (Altersspanne 25-35 Jahre). Bei Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz betrug die Clearance der aktiven Fraktion ~31% der Clearance von jungen, gesunden Erwachsenen. Die Halbwertszeit der aktiven Fraktion betrug 16,7 h bei jungen Erwachsenen, 24,9 h bei Erwachsenen mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (oder ~1,5-mal so lang wie bei jungen Erwachsenen) und 28,8 h bei solchen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (oder ~1,7-mal so lang wie bei jungen Erwachsenen).
Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 37,1% erhöht.
Die orale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Risperidon und der aktiven Fraktion waren bei Erwachsenen mit mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz nicht signifikant abweichend von den Parametern bei jungen, gesunden Erwachsenen.
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Beziehung
Bei der Beurteilung der Kontrollen in jeder der Phase-III-Studien, in denen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden, bestand keine Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und der Änderung des PANSS Gesamtscores (Positive and Negative Syndrome Scale) bzw. des ESRS Gesamtscores (Extrapyramidale Symptom Rating Scale).
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Rauchgewohnheiten
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.
Pharmazeutische Angaben - Rispolept 25 mg
Pulver
Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (25:75)
Lösungsmittel
Polysorbat 20
Carmellose-Natrium (Ph. Eur.) Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph. Eur.) Citronensäure
Natriumchlorid Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
RISPOLEPT CONSTA darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre bei 2-8°C.
Nach Herstellung der Injektionssuspension: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der Herstellung verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 6 Stunden bei 25°C aufzubewahren.
Die gesamte Packung im Kühlschrank (2°C - 8°C) lagern.
Wenn eine Kühlung nicht möglich ist, kann RISPOLEPT CONSTA vor der Anwendung bis zu 7 Tage bei einer Temperatur nicht über 25°C gelagert werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
Nadelfreie Entnahmevorrichtung aus der Durchstechflasche
-
Eine Durchstechflasche mit Pulver
-
Ein Durchstechflaschen-Adapter zur Herstellung der Suspension
-
Eine vorgefüllte Spritze mit Lösungsmittel für RISPOLEPT CONSTA
-
Zwei Terumo-SurGuard®-3-Nadeln zur intramuskulären Injektion (eine 21G UTW-1-Inch-Sicherheitsnadel (0,8 mm × 25 mm) mit Nadelschutzvorrichtung für die deltoidale Verabreichung und eine 20G TW-2-Inch-Sicherheitsnadel (0,9 mm × 51 mm) mit Nadelschutzvorrichtung für die gluteale Verabreichung).
RISPOLEPT CONSTA ist in Originalpackungen mit 1, 2 und 5 Packungen (gebündelt) erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wichtige Informationen
Die Schritt-für-Schritt-Hinweise zur Handhabung von RISPOLEPT CONSTA erfordern besondere Aufmerksamkeit, um eine erfolgreiche Verabreichung sicherzustellen.
Benutzen Sie die mitgelieferten Komponenten
Die Komponenten in dieser Packung sind speziell für die Anwendung mit RISPOLEPT CONSTA entwickelt worden. RISPOLEPT CONSTA darf nur mit dem Lösungsmittel aus dieser Packung rekonstituiert werden.
KEINE Komponenten aus dieser Packung austauschen.
Die rekonstituierte Suspension nicht aufbewahren
Die Dosis schnellstmöglich nach der Rekonstitution verabreichen, um ein Absetzen der Suspension zu verhindern.
Richtige Dosierung
ZUR EINMALIGEN ANWENDUNG
Um die beabsichtigte Dosis von RISPOLEPT CONSTA zu verabreichen, muss der gesamte Inhalt der Durchstechflasche verabreicht werden.
Nicht wiederverwenden
Medizinprodukte benötigen spezielle Materialeigenschaften, um wie beabsichtigt zu funktionieren. Diese Eigenschaften wurden nur für die einmalige Anwendung geprüft. Jeder Versuch, das Medizinprodukt für eine spätere Wiederverwendung aufzubereiten, kann sich nachteilig auf die Unversehrtheit des Medizinprodukts auswirken oder zu einer Verschlechterung der Funktionsfähigkeit führen.
Adapter
Inhalt der Packung
| Schritt 1 | Zusammenbau der Komponenten |
Entnahme der Packung Durchstechflasche mit dem Adapter verbinden
| Warten Sie 30 MinutenVor der Rekonstitution die Packung aus dem Kühlschrank nehmen und mindestens30 Minuten bei Raumtemperatur stehen lassen.Nicht auf andere Weise erwärmen. | Kappe von der Durchstechflasche entfernenZiehen Sie die farbige Kappe von der Durchstechflasche ab.Wischen Sie das Oberteil des grauen Stopfens mit einem Alkoholtupfer ab. An der Luft trocknen lassen.Nicht den grauen Gummistopfen entfernen. | Vorbereiten des AdaptersHalten Sie den sterilen Blister wie abgebildet. Ziehen Sie die Papierabdeckung ab und entfernen Sie sie.Den Adapter nicht aus dem Blister nehmen.Berühren Sie keinesfalls den Dorn im Inneren des Adapters. Dies führt zur Kontamination. | Verbinden des Adapters mit der Durchstechflasche Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine feste Fläche und halten Sie sie an der Basis fest. Richten Sie den Adapter mittig über dem grauen Gummistopfen aus.Drücken Sie den Adapter senkrecht auf die Oberseite der Durchstechflasche bis er sicher auf der Durchstechflasche einrastet.Den Adapter nicht schräg aufsetzen, sonst kann Lösungsmittel bei der Überführung in die Durchstechflasche auslaufen. |
Verbinden der vorgefüllten Spritze mit dem Adapter
| Entfernen des sterilen BlistersDurchstechflasche aufrecht stellen, um ein Auslaufen zu verhindern.Durchstechflasche an der Basis festhalten und den sterilen Blister nach oben abziehen und entfernen.Nicht schütteln.Nicht das freiliegende Luer-Verbindungsstück auf dem Adapter berühren.Dies führt zur Kontamination. | Die richtige HandhaltungHalten Sie die Spritze an der weißen Manschette an der Spritzenspitze.Die Spritze während des Zusammenbaus nicht am gläsernen Spritzenkörper festhalten. | Entfernen der Kappe Halten Sie die Spritze an der weißen Manschette und brechen Sie die weiße Kappe ab. Die weiße Kappe nicht drehen oder abschneiden.Die Spritzenspitze nicht berühren. Dies führt zur Kontamination.Die abgebrochene Kappe kann entsorgt werden. | Verbinden der Spritze mit dem Adapter Halten Sie den Adapter an der Ummantelung fest um ein Verdrehen zu vermeiden.Halten Sie die Spritze an der weißen Manschette und stecken Sie dann die Spritzenspitze in das Luer-Verbindungsstück des Adapters.Die Spritze nicht am gläsernen Spritzenkörper festhalten.Dies kann zur Lockerung oder Ablösung der weißen Manschette führen.Verbinden Sie die Spritze mit dem Adapter durch eine kräftige Bewegung im Uhrzeigersinn, bis sie festsitzt.Nicht überdrehen. Ein Überdrehen kann zumBrechen der Spritzenspitze führen. |
Rekonstitution der Microsphären-Partikel
Schritt 2
Lösungsmittel injizieren Injizieren Sie den gesamten Inhalt des Lösungsmittels in die Durchstechflasche.
Mischen der Microsphären-Partikel mit dem Lösungsmittel Während Sie den Spritzenkolben mit dem Daumen heruntergedrückt halten, schütteln Sie die Durchstechflasche für mindestens
10 Sekunden lang kräftig, wie dargestellt. Überprüfen Sie die Suspension. Wenn die Suspension richtig vermischt ist, erscheint sie homogen, dickflüssig und milchig. Die Microsphären-Partikel sind in der Flüssigkeit sichtbar.
Fahren Sie sofort mit dem nächsten Schritt fort, damit sich die Suspension nicht absetzt.
Überführen der Suspension in die Spritze
Drehen Sie die Durchstechflasche komplett um. Ziehen Sie langsam den Spritzenkolben nach unten, um den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze zu überführen.
Entfernen des Adapters
Während Sie die weiße Manschette der Spritze halten, schrauben Sie die Spritze vom Adapter ab.
Ziehen Sie das Etikett an der perforierten Stelle von der Durchstechflasche ab und bringen Sie das abgezogene Etikett zur Kennzeichnung an der Spritze an.
Entsorgen Sie sowohl die Durchstechflasche als auch den Adapter sachgemäß.
| Schritt 3 | Anbringen der Nadel | ||
| Erneutes Suspendieren der Microsphären-Partikel Den Blister vollständig entfernen.Schütteln Sie die Spritze nochmals kräftig direkt vor der Injektion, da sich die Microsphären-Partikel etwas abgesetzt haben. | |||
| Wählen der geeigneten Nadel | Anbringen der Nadel | ||
| Wählen Sie die Nadel aufgrund | Öffnen Sie den Blister teilweise | ||
| der Injektionsstelle aus. | und ergreifen Sie damit die | ||
| (gluteal oder deltoidal). | Nadel an der Basis, wie | ||
| dargestellt. | |||
| Während Sie die weiße | |||
| Manschette der Spritze | |||
| festhalten, verbinden Sie die | |||
| Spritze mit dem Luer- | |||
| Verbindungsstück der Nadel | |||
| durch eine kräftige Bewegung | |||
| im Uhrzeigersinn, bis sie | |||
| festsitzt. | |||
| Nicht das Luer- | |||
| Verbindungsstück der Nadel | |||
| berühren. Dies führt zur | |||
| Kontamination. | |||
Entfernen der transparenten Nadelschutzkappe Kippen Sie die Nadelschutzvorrich-tung zurück in Richtung der Spritze, wie dargestellt. Halten Sie die weiße Manschette der Spritze fest und ziehen Sie vorsichtig die transparente Nadelschutzkappe gerade von der Nadel ab.
Nicht die transparente Nadelschutzkappe drehen, da sich sonst das Luer-Verbindungsstück lockern kann.
Entfernen von Luftblasen Halten Sie die Spritze aufrecht und tippen Sie sie leicht an, um evtl. Luftblasen an die Oberfläche steigen zu lassen.
Entfernen Sie die Luft aus der Spritze durch vorsichtiges und langsames Herunterdrücken des Spritzenkolbens.
Injektion Injizieren Sie sofort den gesamten Inhalt der Spritze intramuskulär (i.m.)
in den ausgewählten Gluteal- oder Deltamuskel des Patienten.
Eine gluteale Injektion sollte in den oberen äußeren Quadranten des Glutealbereichs erfolgen.
Nicht intravenös verabreichen.
Sichern der Nadel in der Schutzvorrichtung Legen Sie die Nadelschutzvorrich-tung mit einer Hand in einem
45°-Winkel auf eine harte, ebene Fläche. Drücken Sie mit einer kräftigen, schnellen Bewegung nach unten, bis die Nadel ganz in der Schutzvorrichtung eingerastet ist.
Um Nadelstich-verletzungen vorzubeugen: Nicht beide Hände benutzen.
Nicht absichtlich die Nadelschutz-vorrichtung abziehen oder falsch handhaben. Nicht versuchen, die Nadel geradezubiegen oder die Nadel-schutzvorrichtung einzurasten, wenn die Nadel verbogen oder beschädigt ist.
Richtiges Entsorgen der Nadeln
Injektion der Dosis
Schritt 4
Prüfen Sie, ob die Nadelschutzvor-richtung vollständig eingerastet ist.
Entsorgen Sie die Nadel in einem sicheren Behältnis. Entsorgen Sie auch die unbenutzte Nadel, die in der Packung mitgeliefert wurde.