TREVICTA® 175 mg Depot-Injektionssuspension
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - TREVICTA® 175 mg
TREVICTA, eine 3-Monats-Injektion, wird zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Erwachsenen angewendet, die klinisch stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Patienten, die stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind (vorzugsweise seit vier Monaten oder länger) und keine Dosisanpassung mehr benötigen, können auf die 3-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat umgestellt werden.
Mit TREVICTA soll anstelle der nächsten vorgesehenen Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat (± 7 Tage) begonnen werden. Die TREVICTA-Dosis soll auf der vorherigen Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat basieren, wobei die 3,5-fach höhere Dosis angewendet werden soll, wie folgender Tabelle zu entnehmen:
TREVICTA-Dosen für Patienten, die stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind| Letzte Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat | Einstellung auf TREVICTA mit folgender Dosis |
| 50 mg | 175 mg |
| 75 mg | 263 mg |
| 100 mg | 350 mg |
| 150 mg | 525 mg |
Es gibt für die 25-mg-Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat keine entsprechende TREVICTA-Dosis, da dazu keine Daten vorliegen.
Nach der ersten TREVICTA-Dosis soll TREVICTA einmal alle 3 Monate (± 2 Wochen, siehe Abschnitt Ausgelassene Dosen) als intramuskuläre Injektion angewendet werden.
Falls erforderlich, kann innerhalb des Bereichs von 175 mg bis 525 mg alle 3 Monate eine schrittweise Dosisanpassung vorgenommen werden, basierend auf der individuellen Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit beim Patienten. Aufgrund der langen Wirkdauer von TREVICTA kann das Ansprechen auf eine geänderte Dosis erst nach einigen Monaten klinisch erkennbar sein (siehe Abschnitt 5.2).
Wenn der Patient symptomatisch bleibt, soll er gemäß klinischer Praxis behandelt werden.
Umstellung von anderen Antipsychotika
Die Patienten sollen nicht direkt von anderen Antipsychotika umgestellt werden, weil die 3-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat nur bei Patienten angewendet werden darf, die stabil auf die 1-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt sind.
Umstellung von TREVICTA auf andere Antipsychotika
Nach dem Absetzen von TREVICTA ist die verzögerte Wirkstofffreisetzung zu berücksichtigen.
Umstellung von TREVICTA auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat
Bei der Umstellung von TREVICTA auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat ist die 1-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat zum Zeitpunkt der nächsten geplanten TREVICTA-Dosis in einer
3,5-fach geringeren Dosis, wie in der folgenden Tabelle aufgeführt, anzuwenden. Die in der Produktinformation der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat beschriebene Initialdosis ist nicht erforderlich. Die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat ist dann entsprechend der Produktinformation in monatlichen Abständen anzuwenden.
Dosen der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat für die Umstellung von Patienten von TREVICTA| Letzte Dosis von TREVICTA | Anfangsdosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat 3 Monate später |
| 175 mg | 50 mg |
| 263 mg | 75 mg |
| 350 mg | 100 mg |
| 525 mg | 150 mg |
Umstellung von TREVICTA auf täglich einzunehmende Paliperidon-Retardtabletten
Bei der Umstellung von TREVICTA auf Paliperidon-Retardtabletten ist mit der Einnahme der Paliperidon-Retardtabletten 3 Monate nach der letzten TREVICTA-Dosis zu beginnen und die Behandlung mit Paliperidon-Retardtabletten wie in der folgenden Tabelle aufgeführt fortzusetzen. Die folgende Tabelle zeigt empfohlene Umstellungsregime, damit Patienten, die zuvor stabil auf verschiedene TREVICTA-Dosen eingestellt waren, mit Paliperidon-Retardtabletten eine vergleichbare Paliperidon-Exposition erreichen.
Dosen der Paliperidon-Retardtabletten für die Umstellung von Patienten von TREVICTA*| Letzte TREVICTA- Dosis (Woche 0) | Woche nach der letzten TREVICTA-Dosis | ||
| Woche 12 bis einschließlich Woche 18 | Woche 19 bis einschließlich Woche 24 | Ab Woche 25 und darüber hinaus | |
| Tägliche Dosis Paliperidon-Retardtabletten | |||
| 175 mg | 3 mg | 3 mg | 3 mg |
| 263 mg | 3 mg | 3 mg | 6 mg |
| 350 mg | 3 mg | 6 mg | 9 mg |
| 525 mg | 6 mg | 9 mg | 12 mg |
* Alle Dosen der einmal täglichen Paliperidon-Retardtabletten sollen individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden, unter Berücksichtigung von Variablen wie Umstellungsgrund, Ansprechen auf die bisherige Paliperidon- Behandlung, Schwere der psychotischen Symptome und/oder Nebenwirkungsneigung.
Ausgelassene Dosen
Dosierungsfenster
TREVICTA soll einmal alle 3 Monate injiziert werden. Um ein Auslassen von Dosen zu vermeiden, kann dem Patienten die Injektion bis zu 2 Wochen vor oder nach dem 3-Monatszeitpunkt verabreicht werden.
Ausgelassene Dosen| Wenn durch das Auslassen der geplantenDosis seit der letzten Injektion folgende Zeit vergangen ist | Maßnahme |
| > 3½ Monate bis zu 4 Monate | Die Injektion soll schnellstmöglich verabreicht und danach das 3-monatige Injektionsschemaaufgenommen werden. |
| 4 Monate bis 9 Monate | Das in der folgenden Tabelle empfohleneRegime zur Wiederaufnahme der Therapie ist anzuwenden. |
| > 9 Monate | Die Behandlung ist mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat wie in der Produktinformation beschrieben wieder aufzunehmen. Die TREVICTA-Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient vorzugsweise für vier Monate oderlänger stabil auf die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat eingestellt ist. |
| Bei der letzten TREVICTA-Dosisvon | Anwendung von zwei Dosen der 1-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat im Abstand von einer Woche (in den Deltamuskel) | Danach Anwendung von TREVICTA (in den Deltaa- oderGlutealmuskel) | |
| Tag 1 | Tag 8 | 1 Monat nach Tag 8 | |
| 175 mg | 50 mg | 50 mg | 175 mg |
| 263 mg | 75 mg | 75 mg | 263 mg |
| 350 mg | 100 mg | 100 mg | 350 mg |
| 525 mg | 100 mg | 100 mg | 525 mg |
a Siehe auch Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt (am Ende der Packungsbeilage) für die Auswahl der Kanüle für die deltoidale Injektion basierend auf dem Körpergewicht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten > 65 Jahren ist nicht erwiesen.
Die empfohlene TREVICTA-Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht im Allgemeinen der Dosierung für jüngere erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegen kann, siehe Einschränkung der Nierenfunktion für Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Einschränkung der Nierenfunktion
TREVICTA wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 bis
< 80 ml/min) sollte die Dosis angepasst und der Patient mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat stabilisiert und dann auf TREVICTA umgestellt werden.
Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von TREVICTA nicht empfohlen.
Einschränkung der Leberfunktion
TREVICTA wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Erfahrungswerten für orales Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion keine Anpassung der Dosis erforderlich. Da Paliperidon bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht wurde, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von TREVICTA bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
TREVICTA ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Es darf nicht auf andere Arten angewendet werden. Jede Injektion darf nur von einer medizinischen Fachkraft vorgenommen werden, die die Gesamtdosis als Einzelinjektion verabreicht. Es ist langsam und tief in den Delta- oder Glutealmuskel zu injizieren. Ein Wechsel von gluteal zu deltoidal (und umgekehrt) sollte bei Beschwerden am Verabreichungsort für künftige Injektionen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
TREVICTA darf nur mit den in der Packung mitgelieferten dünnwandigen Kanülen verabreicht werden. Kanülen aus der Packung der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat oder andere im Handel erhältliche Kanülen dürfen bei der Anwendung von TREVICTA nicht verwendet werden (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der Packungsbeilage).
Vor der Anwendung ist der Inhalt der Fertigspritze auf Fremdstoffe und Verfärbungen visuell zu untersuchen. Es ist wichtig, dass die Fertigspritze mit der Spitze nach oben zeigend und mit einer lockeren Bewegung aus dem Handgelenk für mindestens 15 Sekunden kräftig geschüttelt wird, um eine homogene Suspension zu erhalten. TREVICTA ist innerhalb von 5 Minuten nach dem Schütteln anzuwenden. Wenn mehr als 5 Minuten vor der Injektion vergangen sind, muss erneut kräftig für mindestens 15 Sekunden geschüttelt werden, um das Arzneimittel zu resuspendieren (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der Packungsbeilage).
Verabreichung in den Deltamuskel
Die geeignete Kanüle für die Verabreichung von TREVICTA in den Deltamuskel richtet sich nach dem Gewicht des Patienten.
-
Für Patienten ≥ 90 kg ist die dünnwandige 1½ Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 38,1 mm) zu verwenden.
-
Für Patienten < 90 kg ist die dünnwandige 1 Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 25,4 mm) zu verwenden.
Die Verabreichung sollte in die Mitte des Deltamuskels erfolgen. Deltoidale Injektionen sollten abwechselnd in beide Deltamuskeln erfolgen.
Verabreichung in den Glutealmuskel
Für die Verabreichung von TREVICTA in den Glutealmuskel ist unabhängig vom Körpergewicht die dünnwandige 1½ Zoll, 22-Gauge-Kanüle (0,72 mm x 38,1 mm) zu verwenden. Die Verabreichung sollte in den oberen äußeren Quadranten des Glutealbereichs erfolgen. Gluteale Injektionen sollten abwechselnd in beide Glutealmuskeln erfolgen.
Unvollständige Verabreichung
Zur Vermeidung einer unvollständigen Verabreichung von TREVICTA muss die Fertigspritze für mindestens 15 Sekunden innerhalb von 5 Minuten vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden, um eine homogene Suspension zu erhalten (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt am Ende der Packungsbeilage).
Wenn dennoch eine unvollständige Dosis injiziert wurde, soll die in der Fertigspritze verbliebene Dosis nicht nachträglich injiziert werden und es soll keine weitere Dosis injiziert werden, weil die Abschätzung der Menge der tatsächlich verabreichten Dosis schwierig ist. Der Patient ist bis zur nächsten geplanten 3-monatlichen Injektion von TREVICTA engmaschig zu überwachen und gemäß klinischem Bild zu behandeln.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Risperidon oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Anwendung bei Patienten, die sich in einem akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zustand befinden
TREVICTA soll nicht zur Behandlung von akut erregten oder hochgradig psychotischen Zuständen eingesetzt werden, wenn eine unmittelbare Symptomkontrolle erforderlich ist.
QT-Intervall
Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen und mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern.
Malignes neuroleptisches Syndrom
In Verbindung mit Paliperidon wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche klinische Anzeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. Wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, soll Paliperidon abgesetzt werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.
Tardive Dyskinesien/Extrapyramidale Symptome
Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche, rhythmische Bewegungen vor allem der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert sind. Wenn Anzeichen oder Symptome von tardiven Dyskinesien auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Paliperidon, in Betracht gezogen werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzen der Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Paliperidon berichtet. Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sollen während der ersten Monate der Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von TREVICTA soll bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls der Leukozytenzahl in Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollen sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome hin oder auf Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige Behandlung soll erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll TREVICTA abgesetzt und die Leukozytenzahl bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch bei Patienten auftreten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten (siehe Abschnitt 4.8).
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Während der Behandlung mit Paliperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus, einschließlich eines diabetischen Komas und Ketoazidose, berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Leitlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit TREVICTA behandelt werden, sollen auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin überwacht werden und Patienten mit Diabetes mellitus sollen regelmäßig auf eine Verschlechterung der Blutzuckereinstellung hin beobachtet werden.
Gewichtszunahme
Bei der Anwendung von TREVICTA wurde über signifikante Gewichtszunahmen berichtet. Das Gewicht soll regelmäßig überprüft werden.
Anwendung bei Patienten mit einem prolaktinabhängigen Tumor
Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien kein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Paliperidon soll bei Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.
Orthostatische Hypotonie
Paliperidon kann bei einigen Patienten aufgrund seiner alpha-adrenerg blockierenden Wirkung zu einer orthostatischen Hypotonie führen. In den klinischen Studien zu TREVICTA wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie bei 0,3% der Studienteilnehmer berichtet. TREVICTA soll bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie, Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder bei Bedingungen, die für eine Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydrierung und Hypovolämie), mit Vorsicht angewendet werden.
Krampfanfälle
Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die möglicherweise die Krampfschwelle herabsetzen können, soll TREVICTA mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bis
< 80 ml/min) wird empfohlen, die Dosis anzupassen und den Patienten mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat zu stabilisieren und dann auf TREVICTA umzustellen. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von TREVICTA nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsicht geboten.
Ältere Patienten mit Demenz
TREVICTA wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht. TREVICTA wird aufgrund eines erhöhten Risikos der Gesamtmortalität und zerebrovaskulärer Nebenwirkungen für die Behandlung von älteren Patienten mit Demenz nicht empfohlen.
Die unten zitierten Erfahrungen mit Risperidon werden ebenfalls für Paliperidon als gültig erachtet.
Gesamtmortalität
In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon behandelten Patienten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo.
Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen
Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo- kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin, beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.
Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen
Bei der Verordnung von TREVICTA an Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy- Körperchen (DLK) sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da beide Gruppen sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen können. Manifestationen dieser erhöhten
Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abgestumpftheit, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.
Priapismus
Es wurde berichtet, dass Antipsychotika (einschließlich Paliperidon) mit alpha-adrenerg blockierender Wirkung Priapismus verursachen. Patienten sollen darüber informiert werden, dringend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich der Priapismus nicht innerhalb von 4 Stunden zurückgebildet hat.
Regulierung der Körpertemperatur
Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verordnung von TREVICTA an Patienten, bei denen es z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann.
Venöse Thromboembolie
Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit TREVICTA identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffen werden.
Antiemetische Wirkung
In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung bestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye- Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.
Anwendung
Es muss mit Vorsicht vorgegangen werden, um eine unbeabsichtigte Injektion von TREVICTA in ein Blutgefäß zu vermeiden.
Intraoperatives Floppy Iris Syndrom
Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie TREVICTA, behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Die derzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen und muss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Vorsicht ist geboten, wenn TREVICTA zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin,
Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige Antibiotika (z.B. Fluorchinolone), einige andere Antipsychotika und einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin). Diese Liste ist indikativ und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch TREVICTA
Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, die durch Cytochrom-P-450-Isoenzyme metabolisiert werden.
Aufgrund der primären ZNS-Effekte von Paliperidon (siehe Abschnitt 4.8) soll TREVICTA zusammen mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln, wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opioiden, usw. oder Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.
Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten antagonisieren. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson, so ist die niedrigste wirksame Dosierung beider Therapien zu verordnen.
Aufgrund seines Potenzials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe Abschnitt 4.4), kann es zu einem additiven Effekt kommen, wenn TREVICTA mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die dieses Potenzial besitzen, wie z.B. andere Antipsychotika, Trizyklika.
Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle herabsetzen (z.B. Phenothiazine oder Butyrophenone, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin usw.).
Die gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Retardtabletten im Steady-state (12 mg einmal täglich) und Natriumvalproat/Valproinsäure-Retardtabletten (500 mg bis 2 000 mg einmal täglich) hatte keine Wirkung auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Valproat.
Es wurde keine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen TREVICTA und Lithium durchgeführt. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass eine pharmakokinetische Wechselwirkung auftritt.
Potenzielle Beeinflussung von TREVICTA durch andere Arzneimittel
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 minimal an der Metabolisierung von Paliperidon beteiligt sein können, jedoch gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dass diese Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Paliperidon und Paroxetin, einem potenten CYP2D6-Inhibitor, zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.
Die gleichzeitige Anwendung von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich mit 200 mg Carbamazepin zweimal täglich verursachte eine Reduzierung der mittleren Steady-state Cmax und AUC von Paliperidon um etwa 37%. Diese Reduzierung wird zu einem wesentlichen Grad durch eine 35%ige Steigerung der renalen Clearance von Paliperidon ausgelöst, wahrscheinlich als Folge der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin. Eine geringe Abnahme in der Menge des Wirkstoffes, die unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, weist darauf hin, dass es einen geringen Effekt auf den CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der gleichzeitigen Anwendung von Carbamazepin gibt. Größere Abnahmen der Paliperidon- Plasmakonzentration könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Bei Einsatz von Carbamazepin sollte die Dosis von TREVICTA neu evaluiert und, falls erforderlich, erhöht werden.
Im umgekehrten Fall sollte beim Absetzen von Carbamazepin die Dosis von TREVICTA neu beurteilt und, falls erforderlich, reduziert werden. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen.
Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und Natriumvalproat/Valproinsäure-Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zu einem Anstieg von ca. 50% der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon, vermutlich aufgrund der
erhöhten oralen Resorption. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtet wurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure- Retardtabletten und der intramuskulären TREVICTA-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurde mit TREVICTA nicht untersucht.
Gleichzeitige Anwendung von TREVICTA und Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon
Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, sollte eine längerfristige gleichzeitige Anwendung von TREVICTA zusammen mit Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon mit Vorsicht erfolgen. Es liegen nur begrenzt Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von TREVICTA mit anderen Antipsychotika vor.
Gleichzeitige Anwendung von TREVICTA mit Psychostimulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Paliperidon kann bei einer Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Paliperidon während der Schwangerschaft vor. Intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat und oral verabreichtes Paliperidon erwiesen sich im Tierversuch als nicht teratogen, es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Paliperidon exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollen Neugeborene sorgfältig überwacht werden. TREVICTA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen, weil bis zu 18 Monate nach einer einzelnen TREVICTA-Dosis Paliperidon im Plasma nachgewiesen wurde und damit die maternale Exposition gegenüber TREVICTA vor und während der Schwangerschaft zu Nebenwirkungen beim Neugeborenen führen könnte.
Stillzeit
Paliperidon wird in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass im Falle einer Anwendung therapeutischer Dosen bei stillenden Müttern mit Auswirkungen auf den gestillten Säugling zu rechnen ist. Die lange Wirkdauer von TREVICTA ist zu berücksichtigen, weil bis zu
18 Monate nach einer einzelnen TREVICTA-Dosis Paliperidon im Plasma nachgewiesen wurde und damit ein Risiko für gestillte Kinder besteht, selbst wenn die TREVICTA-Anwendung lange zurückliegt. TREVICTA soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
In nicht-klinischen Studien wurden keine relevanten Auswirkungen beobachtet.
Paliperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte wie Sedierung, Somnolenz, Synkope und verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.8) einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber TREVICTA bekannt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die im Rahmen von zwei doppelblinden kontrollierten klinischen Studien mit TREVICTA bei ≥ 5% der Patienten am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme, Infektion der oberen Atemwege, Angst, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Reaktion an der Injektionsstelle.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien mit Paliperidonpalmitat gemeldeten Nebenwirkungen. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich
(≥ 1/1 000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); und Nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorgan- klasse | Nebenwirkungen | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannta | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Influenza | Pneumonie, Bronchitis, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Zystitis, Ohrinfektion, Tonsillitis, Onychomykose,Cellulitis, subkutaner Abszess | Augeninfektion, Acarodermatitis | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukozytenzahl erniedrigt, Anämie | Neutropenie, Thrombozytopenie, Eosinophilenzahl erhöht | Agranulo- zytose | ||
| Erkrankungendes Immunsystems | Überempfindlichkeit | anaphylakti- sche Reaktion | |||
| Endokrine Erkrankungen | Hyperprolaktinämieb | inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH),Glucose im Urin | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit | Diabetes mellitusd, Hyperinsulinämie, gesteigerter Appetit, Anorexie,Triglyceride erhöht, Cholesterin erhöht | diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie, Polydipsie | Wasser- Intoxikation | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflo- sigkeite | Agitiertheit, Depression, Angst | Schlafstörungen, Manie, verminderte Libido, Nervosität, Albträume | Katatonie, Verwirrtheit, Schlafwandeln, Abstumpfung,Anorgasmie | schlafbezo- gene Essstörung |
| Systemorgan- klasse | Nebenwirkungen | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannta | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Parkinsonismusc, Akathisiec, Sedierung/ Somnolenz, Dystoniec, Schwindel, Dyskinesiec, Tremor, Kopfschmerzen | tardive Dyskinesie, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Aufmerksamkeits- störung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Paräs- thesie | malignes neuroleptisches Syndrom, zerebrale Ischämie, fehlende Reaktion auf Stimuli, Bewusstlosigkeit, verminderter Bewusstseinsgrad, Konvulsione, Gleichge- wichtsstörung, anomale Koordina-tion, Titubation des Kopfes | diabetisches Koma | |
| Augenerkran- kungen | verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, trockenes Auge | Glaukom, okulomotorische Störungen, Augenrollen, Photophobie, erhöhterTränenfluss, okulare Hyperämie | Floppy Iris Syndrom (intra- operativ) | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen | ||||
| Herzerkran- kungen | Tachykardie | AV-Block, Erregungsleitungs- störungen, QT- Verlängerung im EKG, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom, Bradykardie, EKG- Veränderungen,Palpitationen | Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie | ||
| Gefäßerkran- kungen | Hypertonie | Hypotonie, orthostatische Hypotonie | Lungenembolie, Venenthrombose, Erröten | Ischämie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten, verstopfte Nase | Dyspnoe, pharyngolaryngealer Schmerz, Epistaxis | Schlaf-Apnoe- Syndrom, Lungenstauung, Kongestion der Atemwege, Rasseln,Keuchen | Hyperventi- lation, Aspirations- pneumonie, Dysphonie | |
| Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Zahnschmerzen | abdominale Beschwerden, Gastroenteritis, Dysphagie, Mundtrockenheit, Flatulenz | Pankreatitis, mechanischer Ileus, geschwollene Zunge, Stuhlinkontinenz, Koprostase,Cheilitis | paralytischer Ileus | |
| Leber- undGallenerkran- kungen | Transaminasen erhöht | Gamma-Glutamyl- transferase erhöht, Leberenzyme erhöht | Ikterus | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgeweb es | Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Akne | Arzneimittelexan- them, Hyperkeratose, seborrhoisches Ekzem, Schuppen | Angioödem, Hautverfär- bungen | ||
| Systemorgan- klasse | Nebenwirkungen | ||||
| Häufigkeit | |||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannta | |
| Skelettmuskula- tur-, Bindege- webs- und Knochener- krankungen | muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie | Kreatinphosphokinase erhöht, Muskelspasmen, Gelenksteifigkeit, Muskelschwäche | Rhabdomyolyse, Gelenkschwellung | Stevens- Johnson- Syndrom/ toxisch epidermale Nekrolyse, anomaleKörperhal- tung | |
| Erkrankungen der Nieren undHarnwege | Harninkontinenz, Pollakisurie, Dysurie | Harnretention | |||
| Schwanger- schaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen | Arzneimit- telentzugs- syndrom des Neugebore- nen (siehe Ab-schnitt 4.6) | ||||
| Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse | Amenorrhö | erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörun- gen, Menstruationsstörun- gene, Gynäkomastie, Galaktorrhö, sexuelleDysfunktion, Brustschmerzen, | Priapismus, Brustbeschwerden, Stauungserschei- nungen der Brust, Brustvergrößerung, vaginaler Ausfluss | ||
| Allgemeine Er- krankungen und Beschwerden am Verabrei- chungsort | Pyrexie, Asthenie, Fatigue, Reaktion an der Injektionsstelle | Gesichtsödem, Ödeme, Körpertemperatur erhöht, anomaler Gang, Thoraxschmerzen, Thoraxbeschwerden, Unwohlsein, Induration | Hypothermie, Schüttelfrost, Durst, Arzneimittelent- zugssyndrom, Abszess an der Injektionsstelle, Cellulitis an der Injektionsstelle, Zyste an der Injektionsstelle,Hämatom an der Injektionsstelle | Körpertem- peratur erniedrigt, Nekrose an der Injektions- stelle, Ulcus an der Injektions- stelle | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Sturz | ||||
-
Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist als „nicht bekannt“ eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen entweder aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.
-
Siehe „Hyperprolaktinämie“ unten.
-
Siehe „Extrapyramidale Symptome“ unten.
-
In placebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32 % der mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelten Studienteilnehmer berichtet im Vergleich zu einer Rate von 0,39 % in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,65 % bei allen mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelten Studienteilnehmern.
e Schlaflosigkeit schließt ein: Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schließt ein: Grand-Mal-Anfall; Ödem
schließt ein: generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem; Menstruationsstörungen schließen ein: verspätete Menstruation, unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö.Nebenwirkungen, die mit Risperidon-Formulierungen beobachtet wurden
Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anaphylaktische Reaktion
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidon toleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Anwendung der 1-Monats- Injektion Paliperidonpalmitat berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Reaktionen an der Injektionsstelle
In klinischen Studien mit TREVICTA haben 5,3% der Studienteilnehmer Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend oder führte zum Absetzen. Basierend auf den Einschätzungen der Prüfärzte waren in ≥ 95% der Bewertungen Induration, Rötung und Schwellung nicht vorhanden oder leicht ausgeprägt. Die subjektive Einschätzung der Schmerzen an der Injektionsstelle auf Basis einer visuellen Analogskala war gering und nahm an Intensität im Zeitverlauf ab.
Extrapyramidale Symptome (EPS)
In den klinischen Studien mit TREVICTA berichteten die Studienteilnehmer in 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6% bzw. 1,4% der Fälle über Akathisie, Dyskinesie, Dystonie, Parkinsonismus bzw. Tremor.
Extrapyramidale Symptome (EPS) schließt eine gepoolte Analyse der folgenden Begriffe ein: Parkinsonismus (einschließlich extrapyramidale Beschwerden, extrapyramidale Symptome, On-Off- Phänomen, Morbus Parkinson, Parkinson-Krise, verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschließlich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Dyskinesie (Dyskinesie, Chorea, Bewegungsstörungen, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie (einschließlich Dystonie, zervikale Spasmen, Emprosthotonus, okulogyrische Krise, oromandibuläre Dystonie, Risus sardonicus, Tetanie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus) und Tremor.
Gewichtszunahme
In der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden anomale Erhöhungen des Körpergewichts um ≥ 7% vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt bei 10% der Studienteilnehmer in der TREVICTA-Gruppe und 1% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Umgekehrt wurden anomale Verringerungen des Körpergewichts (≥ 7%) vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt bei 1% der Studienteilnehmer in der TREVICTA-Gruppe und 8% der Studienteilnehmer in der Placebogruppe berichtet. Die mittleren Veränderungen des Körpergewichts vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt betrugen +0,94 kg bzw. -1,28 kg in der TREVICTA- bzw. Placebogruppe.
Hyperprolaktinämie
Während der doppelblinden Phase der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden Erhöhungen des Prolaktins über den Referenzbereich hinaus (> 13,13 ng/ml bei Männern und
> 26,72 ng/ml bei Frauen) bei einem höheren Prozentsatz von Männern und Frauen in der TREVICTA-Gruppe als in der Placebogruppe berichtet (9% vs. 3% bzw. 5% vs. 1%). Die mittlere Veränderung vom doppelblinden Ausgangswert zum doppelblinden Endpunkt betrug in der TREVICTA-Gruppe +2,90 ng/ml bei Männern (vs. -10,26 ng/ml in der Placebogruppe) und
+7,48 ng/ml bei Frauen (vs. -32,93 ng/ml in der Placebogruppe). Eine Frau (2,4%) entwickelte in der TREVICTA-Gruppe Amenorrhö als Nebenwirkung, während in der Placebogruppe bei Frauen keine potentiell Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen beobachtet wurden. Es gab in beiden Gruppen keine Prolaktin-assoziierten Nebenwirkungen bei Männern.
Klasseneffekte
QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten.
Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose, unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (Häufigkeit unbekannt).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Im Allgemeinen sind Anzeichen und Symptome zu erwarten, die sich aus einer Übersteigerung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon ergeben, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Torsade de Pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von oralem Paliperidon berichtet. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt sind.
Behandlung
Bei der Bewertung der Therapieerfordernisse sowie der Wiederherstellung ist die lange Wirkdauer des Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon zu berücksichtigen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen.
Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien umfassen. Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln, wie intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika. Im Falle von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - TREVICTA® 175 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika. ATC-Code: N05AX13 TREVICTA enthält ein Racemat aus (+)- und (-)-Paliperidon.
Wirkmechanismus
Paliperidon ist ein selektiver Inhibitor monoaminerger Effekte, dessen pharmakologische Eigenschaften sich von denen klassischer Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark an serotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert darüber hinaus auch
alpha 1-adrenerge Rezeptoren und blockiert, in geringerem Ausmaß, H1-histaminerge sowie alpha 2- adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)- und (-)-Paliperidon-Enantiomere ist qualitativ und quantitativ ähnlich.
Paliperidon bindet nicht an cholinerge Rezeptoren. Obwohl Paliperidon ein starker D2-Antagonist ist, von dem angenommen wird, dass er die Symptome der Schizophrenie mildert, führt es in geringerem Maße zu einer Katalepsie und Verminderung der motorischen Funktionen als klassische Neuroleptika. Der dominierende zentrale Serotonin-Antagonismus könnte die Tendenz von Paliperidon zur Auslösung extrapyramidaler Nebenwirkungen vermindern.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von TREVICTA bei der Langzeitbehandlung der Schizophrenie wurde bei Studienteilnehmern, die für mindestens vier Monate stabil mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelt wurden und deren letzte zwei Dosen die gleiche Wirkstärke aufwiesen, in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Langzeit-Studie nach Absetzen und einer doppelblinden, aktiv-kontrollierten Langzeitstudie zur Nicht-Unterlegenheit ermittelt. Die primären Endpunkte beider Studien beruhten auf dem Auftreten von Rezidiven.
In der randomisierten Langzeit-Studie nach Absetzen wurden 506 erwachsene Studienteilnehmer, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Übergangsphase eingeschlossen und für 17 Wochen mit flexiblen Dosen (50-150 mg) 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelt, das in den Delta- oder Glutealmuskel injiziert wurde (Dosisanpassungen fanden in den Wochen 5 und 9 statt). Insgesamt erhielten dann in der offenen Übergangsphase 379 Studienteilnehmer eine Einzeldosis TREVICTA, die in den Delta- oder Glutealmuskel injiziert wurde (die Dosis betrug das 3,5-Fache der letzten Dosis der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat). Studienteilnehmer, die am Ende der 12-wöchigen Stabilisierungsphase als klinisch stabil eingeschätzt wurden, wurden in einer zeitlich variablen doppelblinden Phase im Verhältnis 1:1 zu TREVICTA oder Placebo randomisiert (die TREVICTA-Dosis war die gleiche, wie die zuletzt in der Stabilisierungsphase erhaltene; die Dosis blieb während der doppelblinden Phase unverändert). In dieser Phase wurden
305 Studienteilnehmer mit stabiler Symptomkontrolle zur Behandlung mit TREVICTA (n = 160) oder Placebo (n = 145) bis zum Rezidiv, frühzeitigen Absetzen oder Studienende randomisiert. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Zeit bis zum ersten Rezidiv. Aufgrund einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse, die durchgeführt wurde als 283 Studienteilnehmer randomisiert und 42 Rezidive beobachtet wurden, wurde die Studie beendet.
Basierend auf der finalen Analyse (N = 305) erlitten 42 Studienteilnehmer (29,0%) in der Placebogruppe und 14 Studienteilnehmer (8,8%) in der TREVICTA-Gruppe ein Rezidiv während der Doppelblindphase. Eine Hazard Ratio von 3,81 (95% KI: 2,08, 6,99) weist auf eine Erniedrigung des Rezidiv-Risikos um 74% für TREVICTA im Vergleich zu Placebo hin. Eine Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Rezidiv pro Behandlungsgruppe wird in Abbildung 1 gezeigt. Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,0001) zwischen den beiden Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Zeit bis zum Rezidiv zugunsten von TREVICTA beobachtet. Die Zeit bis zum Rezidiv der Placebogruppe (median 395 Tage) war signifikant kürzer als die der TREVICTA-Gruppe (der Median konnte aufgrund des geringen Prozentsatzes an Studienteilnehmern mit Rezidiv [8,8%] nicht geschätzt werden).
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Rezidiv – Finale Analyse
In der Nicht-Unterlegenheitsstudie wurden 1 429 akut erkrankte Studienteilnehmer (mittlerer PANSS- Wert zu Beginn: 85,7), die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, in die offene Phase eingeschlossen und für 17 Wochen mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat behandelt. Die Dosis konnte bei den Injektionen in den Wochen 5 und 9 angepasst werden (d.h. 50 mg, 75 mg,
100 mg oder 150 mg) und die Injektion konnte deltoidal oder gluteal erfolgen. Die
1 016 Studienteilnehmer, die die Randomisierungskriterien in Woche 14 und 17 erfüllten, wurden für 48 Wochen im Verhältnis 1:1 zur Weiterbehandlung mit der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat oder zur Umstellung auf TREVICTA mit dem 3,5-Fachen der Dosis von Woche 9 und 13 der
1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat randomisiert. Die Studienteilnehmer erhielten einmal alle 3 Monate TREVICTA und zur Aufrechterhaltung der Verblindung in den anderen Monaten eine Injektion mit Placebo. Der primäre Endpunkt dieser Studie in Bezug auf die Wirksamkeit war der
Prozentsatz an Studienteilnehmern, die am Ende der 48-wöchigen doppelblinden Phase basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung für 48 Wochen kein Rezidiv entwickelt hatten (TREVICTA: 91,2%,
1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat: 90,0%). In beiden Gruppen konnte die mediane Zeit bis zum Rezidiv aufgrund des geringen Prozentsatzes an Studienteilnehmern mit Rezidiv nicht berechnet werden. Der Unterschied (95% KI) zwischen den Behandlungsgruppen, die das Nicht- Unterlegenheitskriterium basierend auf einer Spanne von -10% erreichten, betrug 1,2% (-2,7%, 5,1%). Somit war die TREVICTA-Behandlungsgruppe derjenigen der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat nicht unterlegen. Die Verbesserung der Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des Personal and Social Performance scale (PSP), die während der offenen Stabilisierungsphase erhoben wurde, wurde während der Doppelblindphase in beiden Behandlungsgruppen aufrecht erhalten.
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Rezidiv – TREVICTA und 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat im Vergleich
Die Wirksamkeitsergebnisse waren in den Subgruppen (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) in beiden Studien konsistent.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TREVICTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption und Verteilung
Aufgrund seiner äußerst geringen Wasserlöslichkeit löst sich die 3-Monatsformulierung von Paliperidonpalmitat nach der intramuskulären Injektion langsam, bevor sie zu Paliperidon hydrolysiert und im Körperkreislauf resorbiert wird. Die Freisetzung des Wirkstoffes beginnt bereits an Tag 1 und dauert bis zu 18 Monate.
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten basieren auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einer intramuskulären Einzeldosis von TREVICTA steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen Tmax von 30-33 Tagen allmählich auf die maximale Konzentration. Nach der intramuskulären Injektion von TREVICTA in Dosen von 175-525 mg in den Deltamuskel wurde im Durchschnitt eine 11-12% höhere Cmax als bei Injektion in den Glutealmuskel beobachtet. Das Freisetzungsprofil und Dosierungsschema von TREVICTA führt zur Aufrechterhaltung therapeutischer Konzentrationen. Die Gesamtexposition von Paliperidon nach Anwendung von TREVICTA war über einen Dosisbereich von 175-525 mg proportional zur Dosis und ungefähr proportional zur Dosis für Cmax. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-state- Werte für eine TREVICTA-Dosis lag nach glutealer Verabreichung bei 1,6 und nach deltoidaler Verabreichung bei 1,7.
Die Plasmaproteinbindung von racemischem Paliperidon beträgt 74%.
Nach Anwendung von TREVICTA kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (-)-Enantiomere von Paliperidon, wobei ein AUC(+)- zu (-)-Verhältnis von ca. 1,7 bis 1,8 erreicht wird.
Biotransformation und Elimination
In einer Studie mit oral eingenommenem schnell freisetzendem 14C-Paliperidon wurden eine Woche nach der Anwendung einer oralen Einzeldosis von 1 mg schnell freisetzendem 14C-Paliperidon 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ca. 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 10% der Dosis entfallen: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In-vitro-Studien auf eine mögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon hindeuten, gab es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon.
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen erkennbaren Unterschied zwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in Bezug auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen zeigten keine wesentliche Hemmwirkung von Paliperidon auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp- Inhibitor bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor und die klinische Relevanz ist unbekannt.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Anwendung von TREVICTA über den Dosisbereich von
175-525 mg zwischen 84-95 Tagen nach deltoidaler Anwendung und 118-139 Tagen nach glutealer Anwendung.
Injektion des 3-Monats-Paliperidonpalmitats im Vergleich zu anderen Paliperidonformulierungen
TREVICTA wurde entwickelt, um therapeutische Konzentrationen von Paliperidon über einen Zeitraum von 3 Monaten aufrechtzuerhalten, während die 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat monatlich angewendet wird. Wenn TREVICTA in Dosen angewendet wird, die 3,5-fach über der der entsprechenden 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat liegen (siehe Abschnitt 4.2), führt dies zu Paliperidon-Expositionen, die vergleichbar mit denen der 1-Monats-Injektion Paliperidonpalmitat und mit denen der einmal täglich eingenommenen Paliperidon-Retardtabletten sind. Der Expositionsbereich von TREVICTA umfasst den Expositionsbereich für die zugelassenen Dosierungsstärken der Paliperidon-Retardtabletten.
Einschränkung der Leberfunktion
Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. Zwar wurde TREVICTA nicht bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion untersucht, bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich. In einer Studie mit oralem Paliperidon bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Studienteilnehmer. Paliperidon wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.
Einschränkung der Nierenfunktion
TREVICTA wurde bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion nicht systematisch untersucht. Die Disposition einer oralen Einzeldosis einer 3 mg Paliperidon-Retardtablette wurde an Studienteilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die Elimination des Paliperidons nahm mit reduzierter geschätzter Kreatinin-Clearance ab. Die Gesamt- Clearance von Paliperidon war bei Studienteilnehmern mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion um 32% (CrCl = 50 bis < 80 ml/min), mit mäßiger Einschränkung um 64% (CrCl = 30 bis
< 50 ml/min) und mit schwerer Einschränkung um 71% (CrCl = 10 bis < 30 ml/min) verringert. Dies
entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der Exposition (AUCinf) im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für altersspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Body-Mass-Index (BMI)/Körpergewicht
Bei übergewichtigen und adipösen Studienteilnehmern wurde eine niedrigere Cmax beobachtet. Im apparenten Steady-state mit TREVICTA waren die Minimalkonzentrationen zwischen normalgewichtigen, übergewichtigen und adipösen Studienteilnehmern vergleichbar.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik.
Rauchen
Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidon haben. Die Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Paliperidon wurde mit TREVICTA nicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Auswertung auf Grundlage von Daten mit oralen Paliperidon-Retardtabletten zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Dieser Unterschied ist jedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.
Pharmazeutische Angaben - TREVICTA® 175 mg
Polysorbat 20
Macrogol 4 000 Citronensäure-Monohydrat
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Wasser für Injektionszwecke
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
175 mg
0,88 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle
(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).
263 mg
1,32 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle
(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).
350 mg
1,75 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle
(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).
525 mg
2,63 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer dünnwandigen 22G 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle
(0,72 mm x 38,1 mm) und einer dünnwandigen 22G 1-Zoll-Sicherheitskanüle (0,72 mm × 25,4 mm).
Packungsgrößen:
Die Packung enthält 1 Fertigspritze und 2 Kanülen
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Vollständige Hinweise zur Anwendung und Handhabung von TREVICTA finden sich in der Packungsbeilage (siehe Die folgenden Informationen sind für Ärzte oder medizinisches Fachpersonal bestimmt).