Mektovi® 45 mg Filmtabletten

Melanom

Binimetinib ist in Kombination mit Encorafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinommit einer BRAF-V600E-Mutation.

Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus

Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib müssen Patienten eine Bestätigung der BRAF-V600E-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck haben. Wenn das CE-gekennzeichnete IVD nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden nur bei Patienten mit Melanomtumoren, die BRAF-V600E- und V600K-Mutationen aufweisen oder bei NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF Wildtyp oder NSCLC vom BRAF Wildtyp verwendet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg (3 Tabletten zu 15 mg oder 1 Tablette zu 45 mg) zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden, entsprechend einer Gesamttagesdosis von 90 mg.

Dosisanpassungen

Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und Tabelle 2).

Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn der Patient die Dosis von 30 mg zweimal täglich oral nicht verträgt.

Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine Re-Eskalation auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Grad 4 Toxizität erfolgt ist, wird eine Re-Eskalation der Dosis auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.

Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenib stehen): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES), Uveitis einschließlich Iritis und Iridozyklitis und QTc-Verlängerung.

Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Encorafenib.

Wenn die Behandlung mit Binimetinib vorübergehend unterbrochen wird, sollte Encorafenib während dieser Zeit auf 300 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg nicht gut verträglich ist. Wenn Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte die Behandlung mit Encorafenib ebenfalls abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung mit Encorafenib vorübergehend unterbrochen wird (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib abgesetzt werden.

Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei ausgewählten Nebenwirkungen

• Grad 2

• Grad 3

• Grad 4

• Symptomatische Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) (Grad 2 oder 3)

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlung mit Binimetinib mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden.

• Nach Abklingen auf Grad 2 sollte die Behandlung mit Binimetinib mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung auf Grad 2 eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Symptomatische RPED (Grad 4) assoziiert mit verminderter Sehschärfe (Grad 4)

• Netzhautvenenverschluss (RVO)

• Grad 2 linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) Verringerung oder asymptomatische, absolute Verringerung der LVEF um mehr als 10 % im Vergleich zum Ausgangswert auf Werte unterhalb der unteren Grenze des Normbereichs (LLN)

• Falls asymptomatisch:

  • LVEF ≥ LLN,

  • Absolute Verringerung im Vergleich zum Ausgangswert beträgt 10 % oder weniger.

• Wenn sich die LVEF nicht innerhalb von 4 Wochen normalisiert, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Grad 3 oder 4 LVEF Verringerung oder symptomatische linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

• Grad 3 (CK > 5 – 10 x Obergrenze des

• Grad 4 (CK > 10 x ULN),

• Grad 3 oder 4

• Bei Normalisierung innerhalb von 4 Wochen sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden oder

• Binimetinib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

• Unkomplizierte tiefe Beinvenenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE)

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• LE Grad 4

• Grad 2 (Aspartat-Amino-Transferase (AST) oder Alanin-Amino-Transferase (ALT) > 3 x – ≤ 5 x ULN)

• Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 ULN)

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. Ausgangswerte sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT

• Erneutes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT

• Grad 2

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn kein Abklingen innerhalb von 4 Wochen erfolgt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Grad 3 oder Grad 4

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei sonstigen Nebenwirkungen

• Erneut auftretende oder nicht akzeptable Nebenwirkungen Grad 2

• Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 4

• Nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit Binimetinib mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.

• Wenn keine Besserung eintritt, sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

• Erneutes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3

• Erneutes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 4

Dauer der Behandlung

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vergessene Dosen

Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese nicht nachträglich eingenommen werden, wenn die Dauer bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zum Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen und die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Mektovi ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Für Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, können Mektovi 15 mg Tabletten in einem kleinen Glas (ca. 10 ml) Wasser, Orangensaft oder Apfelsaft aufgelöst und sofort eingenommen werden. Das Glas sollte mit etwa 10 ml Wasser, Orangensaft oder Apfelsaft nachgespült und der Inhalt sofort getrunken werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Binimetinib wird in Kombination mit Encorafenib gegeben. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Encorafenib-Behandlung, siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Encorafenib.

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Binimetinib und Encorafenib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Es liegen nur eingeschränkte Wirksamkeitsdaten vor zur Kombination von Binimetinib und Encorafenib bei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom oder BRAF-V600E-mutiertem NSCLC mit Hirnmetastasen (siehe Abschnitt 5.1).

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

Bei Anwendung von Binimetinib kann eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verminderung der Auswurffraktion, auftreten.

Es wird empfohlen, die LVEF mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan vor Therapiebeginn mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger zu bestimmen. Im Falle des Auftretens eines Abfalls der LVEF sollte die Behandlung unterbrochen werden, eine Dosisreduktion erfolgen oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit einer Ausgangs-LVEF unter 50 % oder unterhalb des Normbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten einer symptomatischen linksventrikulären Dysfunktion, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF vom Ausgangswert um ≥ 10 % sollte Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.

Blutungen

Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive größerer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozyten-Aggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥ 3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2) und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.

Okuläre Nebenwirkungen

Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich RPED und RVO. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschließlich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit einer RVO in der Anamnese wird nicht empfohlen. Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit Risikofaktoren für eine RVO (unkontrolliertes Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- bzw. Hyperkoagulabilitäts-Syndrom in der Anamnese) ist nicht erwiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten bei jeder Visite auf die Symptome neu aufgetretener oder sich verschlimmernder Sehstörungen untersucht werden. Falls Symptome einer neu aufgetretenen oder sich verschlimmernden Sehstörung, einschließlich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds, verschwommenem Sehen oder Sehverlust, festgestellt werden, wird eine sofortige ophthalmologische Untersuchung empfohlen.

Wenn eine symptomatische RPED auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, eine Dosisreduktion erfolgen oder die Behandlung abgebrochen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer RVO sollte Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in

Abschnitt 4.2).

Wenn während der Behandlung eine Uveitis auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Encorafenib.

CK-Anstieg und Rhabdomyolyse

Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde ein asymptomatischer CK-Anstieg beobachtet (siehe Abschnitt 4.8); Rhabdomyolyse wurde gelegentlich als Nebenwirkung gemeldet. Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen in Assoziation mit CK-Anstieg und Rhabdomyolyse erfordern besondere Aufmerksamkeit.

Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit trinken. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad des

CK- bzw. Kreatinin-Anstiegs kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Hypertonie

Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Venöse Thromboembolien (VTE)

Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit vorangehender VTE oder einem entsprechenden Risiko sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.

Entwickelt der Patient während der Behandlung eine VTE oder Lungenembolie, ist diese durch Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung zu behandeln (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschließlich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.

Neue primäre maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde das Auftreten kutaner maligner Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschließlich Keratoakanthom beobachtet.

Dermatologische Beurteilungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, alle 2 Monate während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision inkl. dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder andere Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT-(computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden.

Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, sollte das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib erwogen werden. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Das Auftreten eines TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Binimetinib in Verbindung mit Encorafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollte in Betracht gezogen werden.

Abnormale Leberwerte

Unter der Anwendung von Binimetinib können abnormale Leberwerte, darunter Erhöhungen von AST und ALT, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Therapie mit Binimetinib und Encorafenib, während den ersten 6 Behandlungsmonaten mindestens monatlich und danach entsprechend der klinischen Indikation kontrolliert werden. Sollten sich abnormale Leberwerte zeigen, sollte eine Dosisunterbrechung, -reduktion oder das Absetzen der Behandlung erfolgen (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörungen

Binimetinib wird primär über die Leber mittels Glukuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe Abschnitt 5.2). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lactoseintoleranz

Mektovi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem vollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Binimetinib

Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung metabolisiert. Das Ausmaß von UGT1A1-vermittelten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant (siehe Abschnitt 5.2); da dies jedoch nicht in einer formellen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin und Phenobarbital) und -Inhibitoren (z. B. Indinavir, Atazanavir, Sorafenib) mit Vorsicht angewendet werden.

Obgleich Encorafenib ein relativ starker, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei Anwendung von Binimetinib und Encorafenib klinisch keine Unterschiede in der Binimetinib-Exposition festgestellt (siehe Abschnitt 5.2).

Induktoren von CYP1A2-Enzymen (z. B. Carbamazepin und Rifampicin) und Induktoren des Pgp-Transportsystems (z. B. Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition verringern, was zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen kann.

Auswirkungen von Binimetinib auf andere Arzneimittel

Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z. B. Duloxetin oder Theophyllin) verwendet wird.

Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z. B. Pravastatin oder Ciprofloxacin) verwendet wird.

Gebärfähige Frauen/Verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Binimetinib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Binimetinib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Binimetinib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Mektovi-Therapie abgesetzt wird. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht zu ziehen.

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Binimetinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib

(450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten untersucht, darunter Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit

BRAF-V600-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)), und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie [ARRAY-818-202]) (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 25 %), die bei Patienten auftraten, die mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib behandelt wurden, waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Myopathie/Muskelerkrankungen und Arthralgie.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde bei 257 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als Combo-300-Population bezeichnet) auf Grundlage der Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 2) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Binimetinib behandelt wurden, waren Fatigue, Übelkeit und Diarrhoe.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäß den folgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in der empfohlenen Dosis erhielten (n = 372)

* zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten

a beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut

b einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Angioödem, Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln, Überempfindlichkeit, Überempfindlichkeits-bedingte Vaskulitis und Urtikaria.

c beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung, Lähmung des Fazialisnerven, Bell-

Lähmung

d beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion

e beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie

f einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-

Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose

g beinhaltet: Kolitis, ulzerierende Kolitis, Enterokolitis und Proktitis

h beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie, Myositis i einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, lokalisiertes Ödem, generalisierte Ödeme und Schwellungen

Bei Verwendung einer Encorafenib-Dosis von 300 mg einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg zweimal täglich (Combo-300) in der Studie CMEK162B2301-Teil 2, war die Häufigkeitskategorie für die folgenden Nebenwirkungen im Vergleich zur gepoolten Combo-450-Population niedriger: Anämie, periphere Neuropathie, Blutungen, Hypertonie, Pruritus (häufig); und Kolitis, Anstieg der Amylase und Anstieg der Lipase (gelegentlich).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden Fälle von cuSCC berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

Okuläre Nebenwirkungen

In der Combo-450-ISP trat bei 22,3 % (83/372) der Patienten eine RPED auf. Die RPED wurde bei 15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten Ereignisse wurden als Retinopathie, Netzhautablösung, subretinale Flüssigkeit, Makulaödem und zentrale seröse Chorioretinopathie beschrieben und führten bei 3,8 % (14/372) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder zu Dosisanpassungen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).

Sehstörungen, einschließlich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe, trat bei 23,1 % (86/372) der Patienten auf. Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden auch Fälle von Uveitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde eine RPED bei 12,5 % (32/257) der Patienten beobachtet, 0,4 % (1/257) dieser Ereignisse waren Grad 4.

Linksventrikuläre Dysfunktion

In der Combo-450-ISP trat bei 9,4 % (35/372) der Patienten eine LVD auf. Grad 3-Ereignisse traten bei 1,3 % (5/372) der Patienten auf. LVD führte bei 0,8 % (3/372) der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 6,2 % (23/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung oder einer Dosisreduktion.

Bei Patienten, die eine Reduktion der LVEF auf unter 50 % zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3 % von durchschnittlich 63,3 % zu Beginn auf 58,0 %. Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung reversibel.

Blutungen

In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7 % (62/372) der Patienten Blutungsereignisse beobachtet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2: 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372) waren ≥ Grad 3. Bei wenigen Patienten (2,4 % oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7 % (10/372) der Patienten, Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,6 % (6/372) der Patienten, mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Blutungsereignisse bei 6,6 % (17/257) der Patienten beobachtet, 1,6% (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Hypertonie

Bei 11,0 % (41/372) der Patienten unter der Combo-450-ISP wurde erstmals ein erhöhter Blutdruck oder eine Verschlechterung der bereits bestehenden Hypertonie berichtet. Die Hypertonie wurde bei 5,1 % (19/372) der Patienten mit Grad 3 angegeben, einschließlich hypertensiver Krise (0,3 % (1/372)). Eine Hypertonie führte bei 2,2 % (8/372) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5 % (28/372) war aufgrund Hypertonie-bedingter Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie erforderlich.

Venöse Thromboembolien

In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8 % (18/372) der Patienten auf; darunter waren 1,9 % (7/372) Patienten, die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE wurde bei 4,0 % (15/372) der Patienten mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8 % (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1 % (4/372) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung und 4,6 % (17/372) der Patienten benötigten eine zusätzliche Therapie.

Pankreatitis

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden Fälle von Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

Dermatologische Reaktionen

Dermatologische Reaktionen können auftreten, wenn Binimetinib in Kombination mit Encorafenib angewendet wird.

Hautausschlag

In der Combo-450-ISP trat bei 20,4 % (76/372) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 1,1 % (4/372) der Patienten wurde ein Grad 3 oder 4

angegeben. Bei 0,8 % (3/372) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4 % (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

Akneiforme Dermatitis

In der Combo-450-ISP trat akneiforme Dermatitis bei 4,0 % (15/372) der Patienten auf. Akneiforme Dermatitis wurde mit Grad 1 oder 2 bei 3,8 % (14/372) angegeben und Grad 3 bei 0.3% (1/372) Patienten. Kein Ereignis führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,5 % (2/372) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.

Palmar-Plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib kann ein PPES auftreten (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

Photosensitivität

In der Combo-450-ISP wurde bei 4,3 % (16/372) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1-2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,3 % (1/372) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,3 % (1/372) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

Gesichtslähmung

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurden einzelne Fälle von Gesichtslähmungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

CK-Anstieg/Rhabdomyolyse

In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9 % (89/372) der Patienten ein zumeist mild ausgeprägter, asymptomatischer Anstieg der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit von Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).

Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,3 % (1/372) der Patienten auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig ein symptomatischer Anstieg der CK (Grad 4) beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Bei der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib zeigte sich ein Ansteigen des Kreatininspiegels im Blut und Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Encorafenib).

Abnormale Leberwerte

Die Häufigkeiten der in der Combo-450-ISP festgestellten abnormalen Leberwerte sind nachstehend aufgelistet:

• Anstieg der Transaminasen: 16,4 % (61/372) insgesamt – 6,5 % (24/372) Grad 3

• Anstieg der GGT: 11,3 % (42/372) insgesamt – 6,7 % (25/372) Grad 3-4

  In der Studie CMEK162B2301, Teil 2 im Combo-300-Arm, betrugen die Häufigkeiten der abnormalen Leberwerte:

• Anstieg der Transaminasen: 13,2 % (34/257) insgesamt – 5,4 % (14/257) Grad 3-4

• Anstieg der GGT: 14,0 % (36/257) insgesamt - 4,7 % (12/257) Grad 3-4

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

In der Combo-450-ISP wurde bei 41,7 % (155/372) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,8 % (14/372) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Bei 0,8 % der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 8,1 % zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,7 % (92/372) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 28,5 % (106/372) der Patienten beobachtet. Bei 2,2 % (8/372) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 46,0 % (171/372) der Patienten auf und

wurde bei 3,0 % (11/372) mit Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 31,2 % (116/372) der Patienten auf und wurde bei 1,9 % (7/372) mit Grad 3 eingestuft.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 27,2 % (70/257) der Patienten Übelkeit beobachtet, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 1,6 % (4/257). Erbrechen trat bei 15,2 % (39/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 0,4 % (1/257) der Patienten. Diarrhoe trat bei 28,4% (73/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse wurden bei 1,6% (4/257) der Patienten beobachtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wurden in der Regel mit Standardtherapien behandelt.

Anämie

In der Combo-450-ISP wurde bei 23,1 % (86/372) der Patienten eine Anämie festgestellt; 7,0 % (26/372) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 3,2 % (12/372) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 9,7 % (25/257) der Patienten eine Anämie beobachtet, 2,7 % (7/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Kopfschmerzen

In der gepoolten Combo-450ISP traten Kopfschmerzen bei 18,8 % (70/372) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,1 % (4/372).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurden Kopfschmerzen bei 12,1 % (31/257) der Patienten festgestellt,0,4 % (1/257) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

Fatigue

In der Combo-450-ISP trat bei 48,1 % (179/372) der Patienten eine Fatigue auf, 4,3 % (16/372) der Patienten zeigte ein Grad 3 oder 4 Ereignis.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo-300-Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der Patienten eine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3-4 Ereignisse.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten, die mit der Combo-450-ISP behandelt wurden (n = 372), waren 230 Patienten (61,8 %) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8 %) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4 %) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥ 65) und jüngeren Patienten keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.

In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien verabreicht wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte nach Bedarf eine unterstützende Behandlung mit angemessener Überwachung erfolgen.

Da Binimetinib in hohem Ausmaß an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Binimetinib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam.