Fampyra® 10 mg Retardtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Fampyra® 10 mg
Fampyra wird angewendet zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung (EDSS 4-7).
Fampridin ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von MS erfahrenen Arzt überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden (eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampridin darf nicht häufiger oder in höheren Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Versäumte Dosis
Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.
Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra
-
Die Erstverordnung sollte auf zwei bis vier Wochen Therapie begrenzt sein, da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.
-
Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z. B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Test (T25FW), oder die Anwendung der Bewertungsskala MSWS-12 (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
-
Dieses Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine positive Wirkung berichten.
Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra
Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampridin erneut bewerten (siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels und eine Beurteilung der Gehfähigkeit umfassen. Fampridin sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven Wirkungen auf das Gehen erfahren.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel die Nierenfunktion überprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienten eine laufende Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Fampridin ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 50 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Fampyra ist zum Einnehmen.
Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.
Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällen leiden.
Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
< 50 ml/min).
Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), wie z. B. Cimetidin.
Risiko für Krampfanfälle
Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).
Dieses Arzneimittel muss bei Vorliegen von Faktoren, die die Krampfanfallsschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewandt werden.
Fampridin muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden.
Nierenfunktionsstörung
Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, insbesondere zu neurologischen Wirkungen, führen. Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmäßige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung verordnet wird oder Patienten, die Arzneimittel anwenden, die OCT2-Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranolol und Metformin.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktion), wobei der Großteil dieser Fälle in der ersten Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen Reaktion sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.
Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Fampridin ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit vor.
Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampridin kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.
In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60 % ausmacht (siehe Abschnitt 5.2). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2- Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt (siehe Abschnitt 4.4).
Interferon: Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.
Baclofen: Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fampridin während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
Fampyra hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.
Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampridin in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
| MedDRA Systemorganklasse (SOC) | Nebenwirkung | Häufigkeitskategorie |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Harnwegsinfektion1 Influenza1 Nasopharyngitis1Virusinfektion1 | Sehr häufig Häufig HäufigHäufig |
| Erkrankungen des Immunsystems | AnaphylaxieAngioödem Überempfindlichkeit | GelegentlichGelegentlich Gelegentlich |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlaflosigkeit Angst | Häufig Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindelgefühl Kopfschmerz Gleichgewichtsstörung VertigoParästhesie Tremor Krampfanfall2Trigeminusneuralgie3 | Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig GelegentlichGelegentlich |
| Herzerkrankungen | Palpitationen Tachykardie | Häufig Gelegentlich |
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie4 | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe Pharyngolaryngealschmerzen | Häufig Häufig |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit Erbrechen ObstipationDyspepsie | Häufig Häufig HäufigHäufig |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschlag Urtikaria | Gelegentlich Gelegentlich |
| Sklelettmuskulatur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Asthenie Brustkorbbeschwerden4 | Häufig Gelegentlich |
1 Siehe Abschnitt 4.4.
2 Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4
3 Umfasst sowohl De-novo-Symptome als auch Exazerbation einer bestehenden Trigeminusneuralgie
4 Diese Symptome wurden im Rahmen einer Überempfindlichkeit beobachtet. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit
Nach Markteinführung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten: Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag und Urtikaria. Weitere Informationen zu Überempfindlichkeitsreaktionen sind in den Abschnitten 4.3 und 4.4 enthalten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Akute Symptome einer Überdosierung mit Fampridin entsprachen einer Erregung des zentralen Nervensystems und schlossen Verwirrtheit, Zittern, Diaphorese, Krampfanfälle und Amnesie ein.
Das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridin auftraten, waren Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche und choreoathetoide Bewegungen. Andere Nebenwirkungen bei hohen Dosen waren Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) und ventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über Hypertonie vor.
Behandlung
Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden. Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen Maßnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Fampyra® 10 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX07. Pharmakodynamische Wirkungen
Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampridin das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Es wurden drei randomisierte, placebokontrollierte konfirmatorische Doppelblindstudien der Phase III (MS-F203, MS-F204 und 218MS305) durchgeführt. Der Responderanteil war von der immunmodulatorischen Begleittherapie (u. a. mit Interferonen, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab) unabhängig. Fampyra wurde in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich angewendet.
Studien MS-F203 und MS-F204
Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem „Timed 25 Foot Walk“-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.
Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p< 0,001; MS-F204:
42,9 % vs. 9,3 %, p< 0,001).
Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p< 0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p< 0,001) (MS-F204).
Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung.
Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.
Tabelle 2: Studien MS-F203 und MS-F204
| STUDIE * | MS-F203 | MS-F204 | ||
| Placebo | Fampyra 10 mg zweimaltäglich | |||
| Placebo | Fampyra 10 mg zweimaltäglich | |||
| Anzahl Patienten | 72 | 224 | 118 | 119 |
| Stetige Verbesserung | 8,3 % | 34,8 % | 9,3 % | 42,9 % |
| Unterschied | 26,5 % | 33,5 % | ||
| CI95 % | 17,6 %, 35,4 % | 23,2 %, 43,9 % | ||
| p-Wert | < 0,001 | < 0,001 | ||
| ≥20 % Verbesserung | 11,1 % | 31,7 % | 15,3 % | 34,5 % |
| Unterschied | 20,6 % | 19,2 % | ||
| CI95 % | 11,1 %, 30,1 % | 8,5 %, 29,9 % | ||
| p-Wert | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Gehgeschwindigkeit Fuß/Sek.AusgangswertEndpunkt Veränderung Unterschiedp-Wert Durchschnittliche Veränderung in %Unterschiedp-Wert MSWS-12-Wert(Mittelwert, SEM)Ausgangswert Durchschnittliche Veränderung Unterschiedp-Wert LEMMT (Mittelwert, SEM)(Manueller Muskeltest der unteren Extremitäten)Ausgangswert Durchschnittliche Veränderung Unterschiedp-Wert | Fuß pro Sek. | Fuß pro Sek. | Fuß pro Sek. | Fuß pro Sek. |
| 2,04 | 2,02 | 2,21 | 2,12 | |
| 2,15 | 2,32 | 2,39 | 2,43 | |
| 0,11 | 0,30 | 0,18 | 0,31 | |
| 0,19 | 0,12 | |||
| 0,010 | 0,038 | |||
| 5,24 13,88 | 7,74 | 14,36 | ||
| 8,65 | 6,62 | |||
| < 0,001 | 0,007 | |||
| 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) | 67,03 (1,90) | 73,81 (1,87) | ||
| -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) | 0,87 (1,22) | -2,77 (1,20) | ||
| 2,83 | 3,65 | |||
| 0,084 | 0,021 | |||
| 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) | 4,01 (0,054) | 3,95 (0,053) | ||
| 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) | 0,05 (0,024) | 0,10 (0,024) | ||
| 0,08 | 0,05 | |||
| 0,003 | 0,106 | |||
| STUDIE * | MS-F203 | MS-F204 | ||
| Placebo | Fampyra 10 mg zweimal täglich | |||
| Placebo | Fampyra 10 mg zweimal täglich | |||
| Ashworth-Score (Test auf Muskel- Spastizität)Ausgangswert Durchschnittliche Veränderung Unterschiedp-Wert | 0,98 (0,078)-0,09 (0,037) | 0,95 (0,047)-0,18 (0,022) | 0,79 (0,058)-0,07 (0,033) | 0,87 (0,057)-0,17 (0,032) |
| 0,100,021 | 0,100,015 | |||
Studie 218MS305
Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des
MSWS-12-Wertes um ≥ 8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein größerer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95 % KI: [1,06; 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
Die mit Fampridin behandelten Patienten zeigten außerdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein größerer Anteil der mit Fampridin behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG- Geschwindigkeit um ≥ 15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p< 0,001).
Tabelle 3: Studie 218MS305
| 24-Wochen-Zeitraum | Placebo N = 318* | Fampyra 10 mgzweimal täglich N = 315* | Unterschied (95 % KI)p – Wert |
| Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥ 8 Punkte gegenüber demAusgangswert | 34 % | 43 % | Risikodifferenz: 10,4 %(3 % ; 17,8 %)0,006 |
| MSWS-12-Wert | LSM: -4,14 | ||
| Ausgangswert | 65,4 | 63,6 | (-6,22 ; -2,06) |
| Verbesserung | -2,59 | -6,73 | < 0,001 |
| gegenüber dem | |||
| Ausgangswert |
| 24-Wochen-Zeitraum | Placebo N = 318* | Fampyra 10 mg zweimal täglich N = 315* | Unterschied (95 % KI)p – Wert |
| TUGAnteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um≥ 15 % | 35 % | 43 % | Risikodifferenz: 9,2 %(0,9 % ; 17,5 %)0,03 |
| TUGAusgangswert Verbesserung gegenüber demAusgangswert | 27,1-1,94 | 24,9-3,3 | LSM:-1,36 (-2,85 ; 0,12)0,07 |
| MSIS-29 Körperscore Ausgangswert Verbesserunggegenüber dem Ausgangswert | 55,3-4,68 | 52,4-8,00 | LSM: -3,31(-5,13 ; -1,50)< 0,001 |
| BBS-WertAusgangswert Verbesserung gegenüber demAusgangswert | 40,21,34 | 40,61,75 | LSM: 0,41(-0,13 ; 0,95)0,141 |
*Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fampyra eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Multipler Sklerose mit Gehbehinderung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Oral angewendetes Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Fampridin hat eine geringe therapeutische Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht, aber die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Resorption von Fampridin, was sich durch einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Resorptionsrate bemerkbar macht.
Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin ca. 2-7 % (10 mg Dosis). Es ist nicht davon auszugehen, dass die geringe Abnahme der AUC die therapeutische Wirksamkeit herabsetzt. Cmax steigt aber um 15-23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und dosisbedingten Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Fampridin ist ein lipidlöslicher Wirkstoff, der leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert. Fampridin ist größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (der gebundene Anteil im Humanplasma schwankte zwischen 3-7 %). Fampridin weist ein mittleres Verteilungsvolumen von ca. 2,6 l/kg auf.
Fampridin ist kein Substrat für P-Glykoprotein.
Biotransformation
Fampridin wird beim Menschen durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. In vitro fand sich keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten auf ausgewählte Kaliumkanäle.
Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch menschliche Lebermikrosome schien durch Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) katalysiert zu werden.
Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch eine Fampridin-Konzentration von 30 μM (ca. 12 % Hemmung), was ungefähr dem 100-fachen der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Fampridin, die für die 10 mg Tablette gemessen wird, entspricht.
Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte geringe oder keine Wirkung auf die CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5
Enzymaktivitäten.
Elimination
Der Haupteliminationsweg von Fampridin ist die Ausscheidung über die Nieren, wobei ca. 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden werden. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter erheblich größer als die glomeruläre Filtrationsrate. Mit den Fäzes werden weniger als 1 % der verabreichten Dosis ausgeschieden.
Fampridin ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme in der empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der Funktionsstörung.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Fampridin wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin- Clearance bekanntermaßen mit zunehmendem Alter verringert, wird eine Kontrolle der Nierenfunktion bei älteren Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert.
Pharmazeutische Angaben - Fampyra® 10 mg
Tablettenkern
Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug
Hypromellose Titandioxid (E 171)
Macrogol 400
Nicht über 25 °C lagern.
Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Fampyra wird entweder in Flaschen oder in Blisterpackungen angeboten. Flaschen
Flasche aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit Polypropylen-Verschluss. Jede Flasche enthält 14 Tabletten und ein Silicagel-Trockenmittel.
Packung mit 28 (2 Flaschen mit 14) Tabletten.
Packung mit 56 (4 Flaschen mit 14) Tabletten. Blisterpackungen
Aluminium/Aluminium (oPA/Alu/HDPE/PE+CaO-Trockenmittelschicht/Alu/PE)-Blisterpackungen, jede Blisterpackung enthält 14 Tabletten.
Packung mit 28 (2 Blisterpackungen mit 14) Tabletten.
Packung mit 56 (4 Blisterpackungen mit 14) Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.