Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslösung, 100ml

Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung wird angewendet bei Erwachsenen zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung akuter maf3ig starker Schmerzen, wenn eine intravenose Anwendung als klinisch erforderlich erachtet wird und/oder wenn andere Arten der Anwendung nicht moglich sind.

Dosierung

Zur intravenosen und nur kurzzeitigen Anwendung filr maximal 2 Tage bestimmt. Nebenwirkungen konnen minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche

niedrigste wirksame Dosis ilber den kilrzest moglichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene (Кorpergewicht > 50 kg)

Den Inhalt einer Durchstechflasche (100 ml) von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung als 15-miniltige Infusion, falls notwendig, alle 6 Stunden, verabreichen. Eine Tagesgesamtdosis von 4 Durchstechflaschen (400 ml) darf nicht ilberschritten werden, was 4.000 mg (4 g) Paracetamol und 1.200 mg Ibuprofen entspricht.

Erwachsene (Körpergewicht ≤ 50 kg)

Bei Erwachsenen mit einem Korpergewicht von 50 kg oder weniger richtet sich die Dosis nach dem Gewicht. Die Dosierung betragt 1,5 ml/kg als 15-miniltige Infusion, falls notwendig, alle

6 Stunden. Dies entspricht einer maximalen Einzeldosis von 75 ml (restliche Infusionslosung der Durchstechflasche ist zu verwerfen) und einer Tagesgesamtdosis von 3.000 mg (3 g) Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.

Кinder und Jugendliche

Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung ist bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Patientengruppen

.ltere Рatienten

Bei alteren Patienten sollte die Dosiswahl mit Vorsicht erfolgen und in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, da diese Patienten haufiger eine eingeschrankte Leber-, Nieren-oder Herzfunktion aufweisen, an Begleiterkrankungen leiden oder eine Begleitmedikation erhalten.

Bei alteren Patienten besteht ein erhohtes Risiko filr schwerwiegende Folgen von Nebenwirkungen. Falls ein NSAR filr notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis ilber den kilrzest moglichen Zeitraum angewendet werden. Die Behandlung sollte in regelmaf3igen Abstanden ilberprilft werden und abgebrochen werden, wenn kein Nutzen gesehen wird oder eine Unvertraglichkeit auftritt. Der Patient sollte wahrend der NSAR-Therapie regelmaf3ig auf gastrointestinale Blutungen ilberwacht werden.

Eingeschrankte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion sollte Ibuprofen mit Vorsicht dosiert werden. Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden. Bei Patienten mit leichter bis maf3iger Nierenfunktionsstorung sollte die Anfangsdosis reduziert werden. Die Dosis sollte so niedrig wie moglich gehalten werden und ilber den kilrzest moglichen Zeitraum, erforderlich zur Symptomkontrolle, angewendet werden. Die Nierenfunktion sollte ilberwacht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschrankte Leberfunktion

Die Anwendung von Paracetamol in hoheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizitat und sogar zum Leberversagen und zum Tod filhren. Bei Patienten mit zusatzlichen Risikofaktoren filr Hepatotoxizitat, wie hepatozellularer Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Malnutrition (niedrige Glutathionreserven in der Leber) oder bei Dehydratation sollte eine Tagesgesamtdosis von 3.000 mg (3 g) Paracetamol nicht ilberschritten werden.

Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf eine Leberfunktionsstorung hindeuten, oder mit abnormalen Leberfunktionswerten sollte im Hinblick auf die Entwicklung einer schwereren Leberreaktion unter Therapie mit Ibuprofen beurteilt werden, und Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung sollte abgesetzt werden. Wenn klinische

Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung sollte als 15-miniltige intravenose Infusion angewendet werden.

Um die Losung zu entnehmen, den Stopfen an der speziell markierten Stelle mit einer 0,8-mm-Kanille (21-Gauge-Kanille) senkrecht durchstechen.

Bei Patienten mit einem Korpergewicht von unter 50 kg, bei denen keine volle Durchstechflasche (100 ml) benotigt wird, sollte die korrekte Menge infundiert und die restliche Losung verworfen werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Wie bei allen Infusionslosungen in Glas-Durchstechflaschen sollte die Verabreichung – unabhangig von der Art der Infusion – insbesondere gegen Ende der Infusion engmaschig ilberwacht werden. Diese Uberwachung gegen Ende der Infusion gilt insbesondere filr zentralvenose Infusionen, um eine Luftembolie zu vermeiden.

Die Anwendung dieses Arzneimittels ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit bekannter Uberempfindlichkeit gegen Paracetamol, Ibuprofen, andere NSAR oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV);

• bei Patienten mit aktivem Alkoholismus, da ein chronischer ilbermaf3iger Alkoholkonsum die Patienten filr Hepatotoxizitat pradisponieren kann (aufgrund der Paracetamol-Komponente);

• bei Patienten, bei denen nach Einnahme von Acetylsalicylsaure oder anderen NSAR Asthma, Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind;

• bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR;

• bei Patienten mit bestehenden oder wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hamorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);

• bei Patienten mit schweren Leber- oder Nierenfunktionsstorungen (siehe Abschnitt 4.4);

• bei Patienten mit einer zerebrovaskularen oder anderen aktiven Blutung;

• bei Patienten mit Blutgerinnungsstorungen und Erkrankungen, die die Blutungsneigung erhohen;

• bei Patienten mit schwerer Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flilssigkeitsaufnahme);

• wahrend des dritten Schwangerschaftsdrittels (siehe Abschnitt 4.6);

• bei Patienten unter 18 Jahren.

Nebenwirkungen konnen minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis ilber den kilrzest moglichen Zeitraum angewendet wird. Dieses

Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung filr mehr als 2 Tage wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung mit NSAR, einschlief3lich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden.

Um das Risiko einer Uberdosierung zu vermeiden,

• ist zu ilberprilfen, dass andere Arzneimittel kein Paracetamol enthalten,

• sind die empfohlenen maximalen Dosen einzuhalten (siehe Abschnitt 4.2).

  Кardiovaskuliire thrombotische Ereignisse

  Klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2.400 mg/Tag), moglicherweise mit einem geringfilgig erhohten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist.

  Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass Ibuprofen in niedrigen Dosen (z. B. ≤1.200 mg/Tag) mit einem erhohten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert ist.

  Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestehender ischamischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskularer Erkrankung sollte Ibuprofen nur nach sorgfaltiger Abwagung angewendet und hohe Dosen

  (2.400 mg/Tag) vermieden werden.

  Eine sorgfaltige Abwagung sollte auch vor Beginn einer Langzeitbehandlung von Patienten mit Risikofaktoren filr kardiovaskulare Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidamie, Diabetes mellitus, Raucher) sattfinden, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen (2.400 mg/Tag) erforderlich sind.

  Eingeschriinkte Leberfunktion

  Die Anwendung von Paracetamol in hoheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizitat und sogar zum Leberversagen und zum Tod filhren. Darilber hinaus sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstorung oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung sowie bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol in regelmaf3igen Abstanden die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorilbergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Schwere Leberreaktionen, einschlief3lich Ikterus und Falle von Hepatitis mit todlichem Ausgang, wurden, wenngleich selten, unter Ibuprofen wie auch unter anderen NSAR, berichtet. Wenn abnormale Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Ibuprofen abgesetzt werden. Beide Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol, haben Berichten zufolge Hepatotoxizitat und sogar Leberversagen verursacht.

  Eingeschriinkte Nierenfunktion

  Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosierungsanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit maf3iger bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko einer Paracetamol-Toxizitat. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend ilber den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktionsstorung kann zu deren Anreicherung filhren. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAR haben, Berichte zufolge, verschiedene

  Formen von Nephrotoxizitat verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Nierenversagen. Eine durch Ibuprofen verursachte Nierenfunktionsstorung ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktionsstorung sowie bei Patienten, die Diuretika oder ACE-Hemmer anwenden, und bei alteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von NSAR zur Beeintrachtigung der Nierenfunktion filhren kann. Bei diesen Patienten sollten die Dosis so niedrig wie moglich gehalten und die Nierenfunktionswerte ilberwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Кombinierte Anwendung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, Entzйndungshemmern und Thiaziddiuretika

  Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-hemmenden Arzneimittels (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonist), eines Entzilndungshemmers (NSAR oder COX-2-Hemmer) und eines Thiaziddiuretikums erhoht das Risiko einer Nierenfunktionsstorung. Darin eingeschlossen ist die Anwendung in Festdosis-Kombinationspraparate, die mehr als eine Wirkstoffklasse enthalten. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel sollte mit einer verstarkten Kontrolle des Serumkreatinins einhergehen, insbesondere bei Einleitung der Kombinationstherapie. Die Kombination von Arzneimitteln dieser drei Klassen sollte insbesondere bei alteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstorung vorsichtig erfolgen.

  A°ltere Patienten

  Eine Verminderung der empfohlenen Dosierung ist nicht erforderlich. Hinsichtlich der Anwendung von Ibuprofen ist allerdings Vorsicht geboten, da es bei Erwachsenen ilber 65 Jahren nicht ohne Berilcksichtigung von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen angewendet werden sollte, weil das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Herzinsuffizienz, gastrointestinale Ulzeration und Nierenfunktionsstorung, erhoht ist.

  Hiimatologische Effekte

  In seltenen Fallen wurde ilber Blutdyskrasien berichtet. Bei Patienten, die langfristig mit Ibuprofen behandelt werden, sollte das Blutbild regelmaf3ig kontrolliert werden.

  Anaphylaktoide Reaktionen

  Als Standardpraxis wahrend einer intravenosen Infusion wird eine engmaschige Uberwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Infusion, um eine etwaige anaphylaktische Reaktion gegen die Wirkstoffe oder die sonstigen Bestandteile zu erkennen.

  Schwere akute Uberempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Uberempfindlichkeitsreaktion nach Anwendung von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung muss die Therapie abgebrochen werden und eine symptomatische Behandlung begonnen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Maf3nahmen milssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

  Gerinnungsstorungen

  Wie andere NSAR kann Ibuprofen die Thrombozytenaggregation hemmen. Bei gesunden Personen hat sich gezeigt, dass Ibuprofen die Blutungszeit verlangert (jedoch innerhalb des Normbereichs). Da diese Verlangerung der Blutungszeit bei Patienten mit bestehenden Hamostasestorungen erheblich sein kann, sollten Ibuprofen-haltige Praparate bei Patienten mit endogenen Gerinnungsstorungen und Patienten unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Gerinnungsstorungen oder Patienten, die sich einer Operation unterziehen, sollten ilberwacht werden. Eine besondere medizinische Uberwachung ist bei Anwendung bei Patienten unmittelbar nach einem grof3eren chirurgischen Eingriff erforderlich.

  Gastrointestinale Ereignisse

  Gastrointestinale (GI) Blutung, Ulzeration oder Perforation, auch mit todlichem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet und traten zu allen Behandlungszeitpunkten mit oder ohne Warnsymptome bzw. schwerwiegende GI-Ereignisse in der Anamnese auf.

  Das Risiko von GI-Blutung, Ulzeration und Perforation ist hoher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei alteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfilgbaren Dosis beginnen.

  Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsaure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhohen konnen, benotigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5). Patienten mit GI-Toxizitat in der Anamnese, insbesondere altere Patienten, sollten alle ungewohnlichen abdominellen Symptome (vor allem GI-Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

  Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko filr Ulzera oder Blutungen erhohen konnen, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsaure (siehe Abschnitt 4.5).

  Aufgrund der Ibuprofen-Komponente sollte Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung bei Patienten mit GI-Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sowie bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht angewendet werden.

  Bei alteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch todlich verlaufen konnen, gehauft auf (siehe Abschnitt 4.2).

  Dieses Arzneimittel ist bei Hinweisen auf eine gastrointestinale Blutung oder Ulzeration abzusetzen.

  Hypertonie

  NSAR konnen zum Neuauftreten von Hypertonie filhren oder eine vorbestehende Hypertonie verschlimmern, und Patienten, die Antihypertensiva zusammen mit NSAR einnehmen, sprechen moglicherweise schlechter auf Antihypertensiva an. NSAR sollten bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht verordnet werden. Der Blutdruck sollte wahrend der Einleitung der NSAR-Therapie engmaschig und danach in regelmaf3igen Abstanden ilberwacht werden.

  Herzinsuffizienz

  Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von NSAR Flilssigkeitseinlagerung und Odeme beobachtet, weshalb bei Patienten mit Flilssigkeitseinlagerung oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten ist.

  Schwere Hautreaktionen

  NSAR konnen in sehr seltenen Fallen schwerwiegende unerwilnschte Hautreaktionen verursachen, wie z. B. exfoliative Dermatitis, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die auch todlich verlaufen und ohne Warnzeichen auftreten konnen. Im Zusammenhang mit Ibuprofen-haltigen Praparaten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Das hochste Risiko filr diese Reaktionen scheint am Anfang der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Falle innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftrat.

  Patienten sollten ilber die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen aufgeklart und angewiesen werden, beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Uberempfindlichkeit ihren Arzt aufzusuchen.

  In Ausnahmefallen kann es zu einem Auftreten von schweren Hautinfektionen und Weichteilkomplikationen wahrend einer Varizelleninfektion kommen. Bis jetzt konnte die Beteiligung von NSAR an einer Verschlimmerung dieser Infektionen nicht ausgeschlossen werden. Es ist daher empfehlenswert, die Anwendung von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung bei Vorliegen einer Varizellen-Infektion zu vermeiden.

  Vorbestehendes Asthma

  Ibuprofen-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit Acetylsalicylsaure-sensitivem Asthma nicht und bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.

  Ophthalmologische Effekte

  Unter NSAR wurden ophthalmologische Nebenwirkungen beobachtet, deshalb sollten Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln Sehstorungen auftreten, augenarztlich untersucht werden.

  Aseptische Meningitis

  Unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln wurde aseptische Meningitis nur in seltenen Fallen, zumeist, jedoch nicht immer, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder anderen Bindegewebserkrankungen berichtet.

  Potenzielle Beeinflussung von Laborwerten

  Bei Verwendung der gangigen Analysesysteme werden Laborwerte nicht durch Paracetamol beeinflusst. Allerdings besteht, wie unten beschrieben, bei bestimmten Laborverfahren die Moglichkeit einer Beeinflussung:

  Urinanalyse

  Paracetamol in therapeutischen Dosen kann die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsaure (5HIAA) beeinflussen und falsch-positive Ergebnisse erzeugen. Falsche Werte konnen vermieden, indem die Anwendung von Paracetamol einige Stunden vor und wahrend der Urinsammlung ausgesetzt wird.

  Maskierung der Symptome der zugrundeliegenden lnfektionen

  Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspateten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion filhren kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Uberwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

  Liingerdauernde Anwendung von Analgetika

  Bei langerdauernder Anwendung von Analgetika konnen Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch Erhohung der Dosis des Arzneimittels behandelt werden dilrfen.

  Metabolische Azidose mit vergrojJerter Anionenlйcke (HAGMA) aufgrund von Pyroglutaminsiiure-Azidose

  Falle von metabolischer Azidose mit vergrof3erter Anionenlilcke (HAGMA) aufgrund von Pyroglutaminsaure-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Erkrankungen, wie schwerer Nierenfunktionsstorung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernahrung oder anderen Ursachen filr Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) berichtet, die mit einer therapeutischen Dosis von Paracetamol ilber einen langeren Zeitraum oder mit einer Kombination von Paracetamol und Flucloxacillin behandelt wurden. Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund einer Pyroglutaminsaure-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Paracetamol und eine engmaschige Uberwachung empfohlen. Die Messung von Pyroglutaminsaure (5-Oxoprolin) im Urin kann

  niltzlich sein, um Pyroglutaminsaure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren zu erkennen.

  Besondere VorsichtsmajJnahmen

  Manches deutet darauf hin, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, durch eine Wirkung auf die Ovulation die weibliche Fertilitat beeintrachtigen konnen. Dies ist nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel.

  Ibuprofen sollte bei Patienten mit angeborener Storung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie) nur nach strenger Abwagung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses angewendet werden.

  Bei Anwendung von NSAR konnen durch gleichzeitigen Konsum von Alkohol, Wirkstoff-bedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstarkt werden.

  Vorsicht ist bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen geboten, da sich diese verschlimmern konnten:

  • Bei Patienten, die auf andere Substanzen allergisch reagieren, da filr sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhohtes Risiko filr das Auftreten von Uberempfindlichkeitsreaktionen besteht.

  • Bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da filr sie ein erhohtes Risiko filr das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese konnen sich auf3ern als Asthmaanfalle (sog. Analgetika-Asthma), Quincke-Odem oder Urtikaria.

  Dieses Arzneimittel enthalt 35,06 mg Natrium pro 100-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,75 % der von der WHO filr einen Erwachsenen empfohlenen maximalen taglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel sollte auf3er auf arztliche Anweisung nicht zusammen mit Paracetamol-, Ibuprofen-, Acetylsalicylsaure- und Salicylat-haltigen Arzneimitteln oder mit anderen entzilndungshemmenden Arzneimitteln (NSAR) angewendet werden.

Ibuprofen:

Wie bei anderen Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln sollten die folgenden Kombinationen mit Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung vermieden werden:

• Dicumarolgruppe: NSAR konnen die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstarken. Experimentelle Studien zeigen, dass Ibuprofen die Wirkungen von Warfarin auf die Blutungszeiten verstarkt. NSAR und Substanzen der Dicumarolgruppe werden durch das gleiche Enzym CYP2C9 metabolisiert.

• Thrombozytenaggregationshemmer: NSAR sollten aufgrund der additiven Hemmung der Thrombozytenfunktion nicht mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Ticlopidin kombiniert werden (siehe unten).

• Мethotrexat: NSAR hemmen die tubulare Sekretion von Methotrexat, und es konnen bestimmte metabolische Wechselwirkungen auftreten, die in einer verminderten Clearance von Methotrexat resultieren. Das Risiko einer potenziellen Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat sollte auch bei einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung beachtet werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion. Im Fall einer Kombinationsbehandlung ist die Nierenfunktion zu ilberwachen. Vorsicht ist geboten, wenn innerhalb von 24 Stunden ein NSAR und Methotrexat angewendet werden,

  da die Methotrexat-Spiegel im Plasma und dementsprechend auch die Toxizitat ansteigen konnen. Daher sollten wahrend einer hoch dosierten Methotrexat-Behandlung grundsatzlich keine NSAR verordnet werden.

• Acetylsalicylsaure: Die gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen und Acetylsalicylsaure wird im Allgemeinen aufgrund des Potenzials filr vermehrte Nebenwirkungen nicht empfohlen. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsaure auf die Thrombozytenaggregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide gleichzeitig verabreicht werden. Obwohl in Bezug auf die Ubertragung dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Moglichkeit, dass eine regelmaf3ige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsaure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1).

• Lithium: Ibuprofen vermindert die renale Clearance von Lithium, weshalb die Lithium-Spiegel im Serum als Folge ansteigen konnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Lithium-Spiegel im Serum kann engmaschig kontrolliert und die Lithium-Dosis ggf. reduziert werden.

• Нerzglykoside: NSAR konnen eine Herzinsuffizienz verschlimmern, die glomerulare Filtration vermindern und die Spiegel von Herzglykosiden (z. B. Digoxin) im Plasma erhohen.

• Мifepriston: Aufgrund der Antiprostaglandin-Eigenschaften nichtsteroidaler Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR) einschlief3lich Acetylsalicylsaure ist theoretisch eine verminderte Wirksamkeit des Arzneimittels moglich. Begrenzte Evidenz weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von NSAR am Tag der Prostaglandin-Anwendung keinen ungilnstigen Einfluss auf die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilitat besitzt und die klinische Wirksamkeit des medikamentosen Schwangerschaftsabbruchs nicht vermindert.

• AСE-Нemmer und Angiotensin-JJ-Antagonisten: Bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion (z. B. dehydrierten und/oder alteren Patienten) besteht ein erhohtes Risiko eines in der Regel reversiblen akuten Nierenversagens, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und NSAR, einschlief3lich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, erfolgt. Daher sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei alteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung der Kombinationsbehandlung und anschlief3end in regelmaf3igen Abstanden kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Betablocker: NSAR wirken dem antihypertensiven Effekt von Betablockern entgegen.

• Sulfonylharnstoffe: Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden und Ibuprofen erhalten, wurde in seltenen Fallen ilber Hypoglykamie berichtet.

• Zidovudin: Bei HIV-positiven Patienten mit Hamophilie, die eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Ibuprofen erhalten, gibt es Hinweise auf ein erhohtes Risiko von Hamarthrosen und Hamatomen.

• Сhinolon-Antibiotika: Tierexperimentellen Daten weisen darauf hin, dass NSAR das mit Chinolon-Antibiotika verbundene Risiko von Krampfanfallen erhohen konnen. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Chinolone einnehmen, haben moglicherweise ein erhohtes Risiko filr die Entwicklung von Krampfanfallen.

• Thiazide, thiazidartige Рraparate und Schleifendiuretika: NSAR konnen dem diuretischen Effekt von Furosemid und Bumetanid entgegenwirken, moglicherweise durch Hemmung der Prostaglandinsynthese. Sie konnen auch die antihypertensive Wirkung von Thiaziden vermindern.

• Kaliumsparende Diuretika: Eine gleichzeitige Anwendung kann zu Hyperkaliamie filhren.

• Aminoglykoside: NSAR konnen die Ausscheidung von Aminoglykosiden vermindern.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRJ): SSRI und NSAR sind beide mit einem erhohten Blutungsrisiko verbunden, z. B. im Gastrointestinaltrakt. Im Fall einer

  Kombinationstherapie steigt dieses Risiko noch weiter. Der Mechanismus konnte mit der verminderten Serotonin-Aufnahme in den Thrombozyten zusammenhangen (siehe Abschnitt 4.4).

• Сiclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizitat aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhohen kann. Dementsprechend muss bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig ilberwacht werden.

• Сaptopril: Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Ibuprofen dem Effekt von Captopril auf die Natriumausscheidung entgegenwirkt.

• Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Tacrolimus wird angenommen, dass sich das Risiko einer Nephrotoxizitat aufgrund einer verminderten Prostacyclinsynthese in der Niere erhohen kann. Dementsprechend sollte bei einer Kombinationsbehandlung die Nierenfunktion engmaschig ilberwacht werden.

• Kortikosteroide: Die gleichzeitige Anwendung filhrt zu einem erhohten Risiko von gastrointestinaler Ulzeration oder Blutung.

• СYР2С9-Jnhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und CYP2C9-Inhibitoren kann die Exposition gegenilber Ibuprofen (CYP2C9-Substrat) erhohen. In einer Studie mit Voriconazol und Fluconazol (CYP2C9-Inhibitoren) wurde eine um etwa 80 bis 100 % erhohte Exposition gegenilber S (+) -Ibuprofen gezeigt. Eine Reduktion der Ibuprofen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig potente CYP2C9-Inhibitoren angewendet werden, insbesondere wenn hohe Dosen von Ibuprofen zusammen mit entweder Voriconazol oder Fluconazol verabreicht werden.

• Рhenytoin: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ibuprofen konnen die Phenytoin-Spiegel im Plasma erhoht sein und deswegen kann das Toxizitatsrisiko steigen.

• Рrobenecid und Sulfinpyrazon: Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, konnen die Ausscheidung von Ibuprofen verzogern.

• Рflanzliche Extrakte: Ginkgo biloba kann das Blutungsrisiko von NSAR verstarken.

  Paracetamol:

• Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsaure, wodurch sich die Clearance von Paracetamol annahernd um den Faktor 2 vermindert. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid einnehmen, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.

• In pharmakokinetischen Studien filhrten enzyminduzierende Arzneimittel wie z. B. bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) zu einer verminderten AUC von Paracetamol im Plasma auf etwa 60 %. Andere Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften (d. h. Rifampicin, Нypericum) konnten auch zu verminderten Konzentrationen von Paracetamol filhren. Darilber hinaus ist das Risiko eines Leberschadens wahrend einer Behandlung mit der maximal empfohlenen Dosis von Paracetamol wahrscheinlich hoher bei Patienten, die mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden.

• Zidovudin kann sich auf die Metabolisierung von Paracetamol auswirken und umgekehrt, moglicherweise dadurch die Toxizitat beider Wirkstoffe verstarken.

• Die Dosierung von Antikoagulanzien (Warfarin) erfordert moglicherweise eine Reduzierung, wenn Paracetamol und Antikoagulanzien ilber langere Zeit eingenommen werden.

• Bei Patienten, die Isoniazid allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Tuberkulose erhalten haben, wurde unter therapeutischen Dosen oder moderaten Uberdosierungen von Paracetamol eine schwere Hepatotoxizitat berichtet.

• Paracetamol kann die Pharmakokinetik von Chloramphenicol beeinflussen. Wenn Paracetamol mit einer Chloramphenicol-Injektionsbehandlung kombiniert wird, ist eine Uberwachung der Chloramphenicol-Spiegel im Plasma empfohlen.

• Ethylalkohol verstarkt die Toxizitat von Paracetamol, moglicherweise indem es die hepatische Bildung von hepatotoxischen Paracetamol-Abbauprodukten induziert.

• Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrof3erter Anionenlilcke aufgrund einer Pyroglutaminsaure-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

  Auswirkungen auf Laboruntersuchungen

  Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsaurebestimmung mittels Phosphorwolframsaure und die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.

  Kinder und Jugendliche

  Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefilhrt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor. Aufgrund der Ibuprofen-Komponente ist Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung im dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe unten).

lbuprofen

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhohtes Risiko filr Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthese-Hemmers in der Frilhschwangerschaft hin. Das absolute Risiko kardiovaskularer Fehlbildungen erhohte sich von weniger als 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthese-Hemmers zu erhohtem pra- und postimplantarem Verlust und zu embryo-fetaler Letalitat filhrt. Ferner wurden erhohte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschlief3lich kardiovaskularer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die wahrend der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthese-Hemmer erhielten.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung ein durch eine fotale Nierenfunktionsstorung ausgelostes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusatzlich wurden Falle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fallen nach dem Absetzen der Behandlung zurilckgebildet hat.

Somit sollte Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung wahrend des 1. und

2. Schwangerschaftsdrittels nicht gegeben werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig. Falls Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn es wahrend des 1. und 2. Schwangerschaftsdrittels angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie moglich gehalten werden. Nach einer mehrtagigen Anwendung von Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung ab der

20. Schwangerschaftswoche sollte eine pranatale Uberwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Wahrend des dritten Schwangerschaftsdrittels konnen alle Prostaglandinsynthese-Hemmer

• den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

  • kardiopulmonale Toxizitat (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

  • Nierenfunktionsstorung (siehe oben);

• die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

• mogliche Verlangerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspateten oder verlangerten Geburtsvorganges.

Folglich ist Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung wahrend des dritten Schwangerschaftsdrittels kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Paracetamol

Eine grof3e Datenmenge zur Anwendung von Paracetamol bei Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildung verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizitat hin. Epidemiologische Studien zur neurologischen Entwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol wahrend der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis filr den kilrzest moglichen Zeitraum und mit der geringstmoglichen Haufigkeit angewendet werden.

Stillzeit

Paracetamol geht in die Muttermilch ilber, jedoch nicht einer klinisch signifikanten Menge, und gemaf3 den vorliegenden veroffentlichten Daten stellt das Stillen keine Kontraindikation dar, solange die empfohlene Dosierung nicht ilberschritten wird.

Ibuprofen und seine Metaboliten konnen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ilbergehen. Filr therapeutische Dosen wahrend einer Kurzzeit-Behandlung erscheint ein Einfluss auf den Saugling unwahrscheinlich.

Angesichts der oben genannten Befunde ist es bei kurzzeitiger Behandlung mit der filr dieses Arzneimittel empfohlenen Dosis nicht erforderlich, das Stillen zu unterbrechen.

Fertilitat

Die Anwendung des Arzneimittels kann die weibliche Fertilitat beeintrachtigen und wird filr Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilitat durchgefilhrt werden, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Nach der Einnahme von NSAR konnen Nebenwirkungen wie Schwindel, Benommenheit, Mildigkeit und Sehstorungen auftreten. Die davon betroffenen Patienten sollten kein Fahrzeug filhren und keine Maschinen bedienen.

Klinische Studien mit Comboval 10 mg/ml + 3 mg/ml Infusionslosung und Paracetamol/Ibuprofen 500 mg/150 mg Filmtabletten haben keine Anhaltspunkte filr andere Nebenwirkungen ergeben als unter Paracetamol allein oder Ibuprofen allein.

Die Nebenwirkungen werden nachfolgend unter Verwendung der MedDRA bevorzugten Bezeichnung nach Systemorganklasse und absoluter Haufigkeit angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfilgbaren Daten nicht abschatzbar)

Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2.400 mg/Tag), moglicherweise mit einem geringfilgig erhohten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Azidose mit vergrof3erter Anionenlilcke: Bei Patienten mit Risikofaktoren, die Paracetamol einnahmen, wurden Falle von metabolischer Azidose mit vergrof3erter Anionenlilcke aufgrund von Pyroglutaminsaure-(5 Oxoprolin-)Azidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglutaminsaure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge eines niedrigen Glutathionspiegels auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grof3er Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Paracetamol

Bei Uberdosierung von Paracetamol kann es zu einer Leberschadigung bis hin zum Leberversagen kommen. Symptome einer Uberdosierung von Paracetamol innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blasse, Ubelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Abdominalschmerzen. Leberschadigung kann sich 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme auf3ern. Es konnen Storungen des Glucosestoffwechsels und metabolische Azidose auftreten. Bei schwerer Vergiftung kann Leberinsuffizienz zu Enzephalopathie, Koma und Tod progredieren. Akute Niereninsuffizienz mit akuter tubularer Nekrose kann sich ohne schwere Leberschadigung entwickeln. Es wurden Herzrhythmusstorungen berichtet. Eine Leberschadigung ist bei Erwachsenen moglich, die 10 g Paracetamol oder mehr eingenommen haben, was auf erhebliche Mengen eines toxischen Metaboliten zurilckzufilhren ist.

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Zu den Symptomen zahlen Ubelkeit, Abdominalschmerzen und Erbrechen, Schwindel, Konvulsionen und selten Bewusstseinsverlust. Klinische Anzeichen, die infolge einer

Uberdosierung von Ibuprofen auftreten konnen, sind zentralnervose Depression und Atemdepression.

Bei schwerwiegender Vergiftung kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Langerer Gebrauch in hoheren als den empfohlenen Dosen, oder Uberdosierung, kann zu renaler tubularer Azidose und Hypokaliamie filhren.

Behandlung

Paracetamol

Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Uberdosierung von Paracetamol entscheidend, auch wenn keine offenkundigen Symptome vorliegen, da Risiken einer Leberschadigung bestehen, die sich erst nach einigen Stunden oder sogar Tagen zeigt. Bei jedem Patienten, der innerhalb der letzten 4 Stunden 7,5 g Paracetamol oder mehr eingenommen hat, ist eine unverzilgliche medizinische Behandlung angezeigt. Eine Magenspillung sollte in Erwagung gezogen werden. Zur Reversion der Leberschadigung sollte schnellstmoglich eine spezielle Therapie mit einem Antidot wie z. B. Acetylcystein (intravenos) oder Methionin (oral) eingeleitet werden.

Acetylcystein ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach Einnahme der Uberdosis verabreicht wird, die Wirkung nimmt im Laufe von 8 bis 16 Stunden kontinuierlich ab. Bisher wurde generell angenommen, dass eine Einleitung der Behandlung spater als 15 Stunden nach der Uberdosis keinen Nutzen bringen und moglicherweise das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie erhoht. Allerdings hat sich inzwischen gezeigt, dass eine spate Verabreichung sicher ist, und Studien mit Patienten, die bis zu 36 Stunden nach Einnahme behandelt wurden, weisen darauf hin, dass auch nach 15 Stunden noch gilnstige Ergebnisse erzielt werden konnen.

Darilber hinaus hat sich gezeigt, dass die intravenose Verabreichung von Acetylcystein bei Patienten, die bereits ein fulminantes Leberversagen entwickelt haben, die Morbiditat und Mortalitat senkt.

Eine Anfangsdosis von 150 mg/kg Acetylcystein in 200 ml 5%iger Glucose wird ilber 15 Minuten intravenos appliziert, danach erfolgt eine i.v.-Infusion von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glucose ilber 4 Stunden, und schlief3lich werden 100 mg/kg in 1 Liter 5 %iger Glucose ilber einen Zeitraum von 16 Stunden infundiert. Bei Kindern sollte die Menge der i.v.-Losungen angepasst werden

Methionin wird in Dosen von 2,5 g alle 4 Stunden bis zu 10 g oral verabreicht. Die Behandlung mit Methionin muss innerhalb von 10 Stunden nach Einnahme von Paracetamol eingeleitet werden.

Andernfalls ist sie unwirksam und kann eine Leberschadigung verschlimmern.

Schwerwiegende Symptome treten moglicherweise erst 4 oder 5 Tage nach der Uberdosis zutage, und die Patienten sind ilber einen langeren Zeitraum sorgfaltig zu ilberwachen.

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Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen und die Freihaltung der Atemwege und Uberwachung der Herz- und Vitalzeichen einschlief3en, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Eine Magenspillung wird nur innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme einer lebensbedrohlichen Dosis empfohlen. Da das Arzneimittel sauer ist und ilber den Urin ausgeschieden wird, ist es theoretisch vorteilhaft, ein Alkali zu verabreichen und Diurese auszulosen. Zusatzlich zu den supportiven Maf3nahmen kann die orale Gabe von Aktivkohle helfen, die Absorption und Reabsorption von Ibuprofen-Tabletten zu verringern.