Frisium® 10 mg, Tabletten

• Zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen.

  Bei psychovegetativen und psychosomatischen Störungen sollte der Arzt das mögliche Vorliegen einer organischen Ursache abklären.

  Vor der Behandlung von Angstzuständen, die mit Stimmungslabilität einhergehen, ist zu prüfen, ob eine depressive Erkrankung vorliegt, die einer zusätzlichen oder anderen Behandlung bedarf.

• Zusatztherapie bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die mit einer Standardbehandlung – bestehend aus einem oder mehreren Antiepileptika – nicht anfallsfrei waren.

Dosierung

Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, das Anwendungsgebiet und die Schwere der Krankheit angepasst werden. Hierbei ist auf eine mögliche Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens zu achten. Es gilt der Grundsatz, die Dosis so niedrig wie möglich zu halten.

Behandlung von Angstzuständen:

Zu Beginn der Behandlung im Allgemeinen 20 mg Clobazam pro Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 30 mg Clobazam erhöht werden.

Ältere Patienten

Da ältere Patienten möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten genügt häufig eine Tagesdosis von 10–15 mg Clobazam.

Beendigung der Behandlung bei Angstzuständen: Nach Besserung der Beschwerden kann die Dosis herabgesetzt werden. Nach längerer Anwendung soll Frisium nicht plötzlich abgesetzt werden. Die Dosis soll unter ärztlicher Aufsicht schrittweise verringert werden, da es sonst zu einem Wiederauftreten von Symptomen wie Unruhe, Angstzuständen und Schlaflosigkeit kommen kann.

Kombinationsbehandlung der Epilepsie mit einem Antiepileptikum oder mehreren anderen Antiepileptika:

Wie bei anderen Benzodiazepinen muss auch bei Frisium mit einem möglichen Nachlassen der antiepileptischen Wirksamkeit im Verlauf der Behandlung gerechnet werden.

Erwachsene

Einschleichende Dosierung mit 5–15 mg Clobazam pro Tag als Anfangsdosis mit allmählicher Dosissteigerung bis zu einer maximalen Tagesdosis von ca. 80 mg Clobazam. Weiterhin haben sich auch konstante Dosierungen (z. B. 20 mg/Tag) und Intervalltherapie (zwischenzeitliches Aussetzen mit anschließender Neuverordnung von Frisium) bewährt.

Kinder ab 6 Jahren

Es wird empfohlen, die Behandlung mit täglich 5 mg Clobazam zu beginnen. Eine Erhaltungsdosis von 0,3 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht täglich ist im Allgemeinen ausreichend.

Für Kinder unter 6 Jahren können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da eine für diese Altersgruppe geeignete Formulierung, die eine sichere und genaue Dosierung ermöglicht, nicht zur Verfügung steht.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten möglicherweise eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Beendigung der Kombinationsbehandlung bei Epilepsie: Bei Abschluss der Behandlung – auch im Falle mangelnden Therapieerfolges – ist die Dosis schrittweise zu verringern, da sonst eine erhöhte Anfallsbereitschaft nicht auszuschließen ist.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.

Art der Anwendung

Die Tabletten können als Ganzes eingenommen werden oder zerkleinert und mit Apfelmus gemischt.

Frisium 10 mg Tabletten können in gleiche Dosen zu je 5 mg geteilt werden. Frisium 20 mg Tabs können in gleiche Dosen zu je 5 mg geviertelt werden. Frisium kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wird die Dosis über den Tag verteilt, sollte der höhere Dosisanteil am Abend eingenommen werden. Dosierungen bis zu 30 mg Clobazam können auch als abendliche Einmalgabe verordnet werden.

Wenn spannungsbedingte Schlafstörungen im Vordergrund stehen, empfiehlt sich eine Einmaldosis am Abend.

Dauer der Anwendung

Bei akuten Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sollte die Anwendung von Frisium auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden.

Bei chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Der Arzt sollte den Zustand des Patienten spätestens nach zweiwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll, besonders wenn der Patient symptomfrei ist. Im Allgemeinen sollte die Gesamtdauer der Behandlung 8 bis 12 Wochen (einschließlich Ausschleichphase) nicht überschreiten. In bestimmten Fällen kann eine Verlängerung der maximalen Behandlungsdauer notwendig sein. Dann sollte die Behandlung nicht verlängert werden, ohne den Zustand des Patienten erneut zu beurteilen. Eine ununterbrochene längerfristige Einnahme sollte vermieden werden, da sie zur Abhängigkeit führen kann.

Bei der Kombinationsbehandlung der Epilepsie sollte der Arzt den Zustand des Patienten spätestens nach vierwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll. Ein Aussetzen der Therapie und eine anschließende Fortführung mit einer niedrigen Dosis kann sich als günstig erweisen, wenn sich eine Wirkungsverminderung entwickelt.

Bei Beendigung der Behandlung (auch im Falle mangelnden Therapieerfolges) wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, da bei einem plötzlichen Therapieabbruch die Gefahr von Entzugssymptomen/Rebound-Phänomenen erhöht ist.

Frisium darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Myasthenia gravis,

• schwerer Ateminsuffizienz,

• Schlafapnoe-Syndrom,

• schwerer Leberfunktionsstörung,

• akuter Intoxikation durch Alkohol oder andere ZNS-aktive Substanzen,

• Abhängigkeit von Alkohol, Arzneimitteln oder Drogen in der Anamnese,

• stillenden Frauen.

Bei Patienten mit Schizophrenien oder anderen Psychosen werden Benzodiazepine nur als Zusatzmedikation, d. h. nicht zur Basistherapie empfohlen.

Bei Patienten mit Depressionen oder Angst in Verbindung mit einer Depression darf Frisium nur zusammen mit einer entsprechenden Begleitmedikation angewendet werden.

Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Frisium darf nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger Kontrolle des Arztes eingenommen werden. Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimittel an Dritte ist nicht zu verantworten.

Alkohol

Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Frisium keinen Alkohol trinken (erhöhtes Risikos von Sedierung und anderen Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Benzodiazepinen

Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Clobazam, und Opioiden kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gemeinsame Verordnung von Opioiden und Benzodiazepinen nur bei den Patienten angebracht, für die keine geeigneten alternativen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wird die Entscheidung für eine gemeinsame Verordnung von Clobazam und einem Opioid getroffen, sind die niedrigsten wirksamen Dosen und eine kürzest mögliche Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Amnesie

Unter der Behandlung mit Benzodiazepinen kann es auch im normalen Dosisbereich zu einer anterograden Amnesie kommen, allerdings tritt sie vor allem bei höherer Dosierung auf.

Abhängigkeit

Wie bei anderen benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln sollte eine fortgesetzte Anwendung nur bei zwingender Indikation und nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Alle Benzodiazepine können zu physischer und psychischer Abhängigkeit führen, wobei das Risiko hierfür mit der Dosis und Behandlungsdauer steigt. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Bei Patienten, von denen ein früherer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch bekannt ist, besteht ein größeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Insbesondere beim plötzlichen Absetzen von Benzodiazepinen kann ein Rebound-Phänomen oder Entzugssyndrom auftreten. Deshalb ist bei Beendigung der Behandlung eine schrittweise Dosisreduktion vorzunehmen.

Kennzeichnend für ein Rebound-Phänomen ist das Wiederauftreten von Symptomen, die ursprünglich zur Behandlung mit Frisium geführt hatten, in verstärkter Form (z. B. Angstzustände, epileptische Anfälle). Dies kann von Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und Unruhe begleitet sein.

Wenn sich einmal eine physische Abhängigkeit entwickelt hat, führt eine plötzliche Beendigung der Behandlung mit Frisium zu Entzugssymptomen. Solche Symptome sind u. a.

Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schlafstörungen, verstärktes Träumen, Angst, Spannungszustände, Unruhe, Verwirrung und Erregbarkeit, Zittern, Schwitzen, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugsdelir) sowie epileptische Anfälle.

Ein Entzugssyndrom kann auch auftreten, wenn plötzlich von einem Benzodiazepin mit langer Wirkungsdauer (z. B. Frisium) auf eines mit einer kurzen Wirkungsdauer umgestellt wird.

Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absetzen von Frisium die Dosis schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen. Insbesondere bei Verwendung als Antikonvulsivum können bei abruptem Absetzen Krampfanfälle provoziert werden.

Toleranzentwicklung

Bei der Anwendung als Antikonvulsivum ist bei mehrmonatiger Gabe mit der Entwicklung von Toleranz zu rechnen.

Paradoxe Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen wurde über das Auftreten von paradoxen Reaktionen berichtet, wie z. B. Unruhe, Reizbarkeit, Aggression, Wahn, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, Agitiertheit, Schlafstörungen, Suizidalität, vermehrte Muskelspasmen und Angst.

Mit solchen Reaktionen muss insbesondere bei Kindern und älteren Personen gerechnet werden. Beim Auftreten paradoxer Reaktionen muss die Behandlung mit Clobazam beendet werden.

Suizidgedanken/Suizidversuch/Suizid und Depression

Einige epidemiologische Studien deuten auf eine erhöhte Inzidenz von Suizidgedanken, Suizidversuch und Suizid bei Patienten mit oder ohne Depression, die mit Benzodiazepinen oder anderen Hypnotika, einschließlich Clobazam, behandelt wurden, hin. Ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht bewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Unter Frisium wurde nach der Markteinführung sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. In der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden gleichzeitig andere Arzneimittel, einschließlich Antiepileptika, angewendet, die mit schwerwiegenden Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden.

SJS und TEN könnten mit einem tödlichen Ausgang verbunden sein. Die Patienten sind, insbesondere während der ersten 8 Behandlungswochen, engmaschig hinsichtlich Anzeichen von SJS/TEN zu überwachen. Clobazam muss sofort abgesetzt werden, wenn der Verdacht auf SJS/TEN besteht. Clobazam darf in diesem Fall nicht mehr angewendet werden und alternative Therapiemöglichkeiten sind in Erwägung zu ziehen.

Schwache CYP2C19-Metabolisierer

Bei Patienten, die schwache CYP2C19-Metabolisierer sind, ist zu erwarten, dass die Spiegel des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam im Vergleich zu extensiven Metabolisierern höher sind. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann nötig sein (z. B. niedrige Anfangsdosis mit vorsichtiger Dosissteigerung).

Gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol

Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam mit Cannabidiol-haltigen medizinischen und nicht medizinischen Mitteln kann zu erhöhten Spiegeln von N-Desmethylclobazam führen, wodurch es zu einer erhöhten Inzidenz von Somnolenz und Sedierung kommt. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann notwendig sein. Nicht medizinische Mittel, die Cannabidiol enthalten, dürfen nicht in Kombination mit Clobazam angewendet werden, da sie unbekannte Mengen an Cannabidiol enthalten und von unterschiedlicher Qualität sind (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Risikopatienten

Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten sowie Patienten in reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf-und Ateminsuffizienz. Weiterhin sollten Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen (Wirkungsverstärkung und -verlängerung) und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten möglicherweise eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel und Muskelschwäche, besteht, wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wegen der Sturzgefahr ist bei älteren Patienten, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen, Vorsicht geboten.

Kinder

Benzodiazepine dürfen bei Kindern nicht angewendet werden, ohne die Notwendigkeit einer solchen Therapie sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2).

Atemdepression

Clobazam kann besonders bei einer hohen Dosis zu einer Atemdepression führen. Daher ist bei Patienten mit chronischer oder akuter respiratorischer Insuffizienz die Atemfunktion zu überwachen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Clobazam ist bei schwerer Ateminsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Muskelschwäche

Clobazam kann eine Muskelschwäche verursachen. Daher darf Frisium bei Patienten mit einer bestehenden Muskelschwäche oder bei Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien nur unter besonderer Vorsicht und, wenn notwendig, in reduzierter Dosis angewendet werden. Die Anwendung von Clobazam ist bei Patienten mit Myasthenia gravis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Langzeitbehandlung

Während einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.

Frisium enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Frisium nicht einnehmen.

Zentral dämpfende Arzneimittel/Alkohol

Vor allem bei höheren Dosen von Frisium ist mit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung zu rechnen, wenn gleichzeitig andere zentral dämpfende Arzneimittel (z. B. Neuroleptika, Tranquillanzien, Antidepressiva, Hypnotika/Sedativa, Anästhetika, Betablocker, Analgetika vom Opiattyp, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika) eingenommen werden. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen und dadurch die Wirkung von Frisium verstärken. Daher sollte der Patient darauf verzichten, Alkohol während der Behandlung mit Frisium zu trinken.

Opioide

Bei Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Clobazam, zusammen mit Opioiden ist das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund der gegenseitigen Verstärkung der zentraldämpfenden Wirkung erhöht. Sowohl die Dosen als auch die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Benzodiazepinen und Opioiden sind zu beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

MAO-Hemmer

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das Monooxygenase-System hemmen, wie

z. B. Cimetidin und Erythromycin, kann die Wirkung von Frisium verstärkt und verlängert werden

Antiepileptika

Bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika in der Behandlung von Anfallsleiden muss die Einstellphase unter ärztlicher Aufsicht (EEG-Kontrolle) erfolgen, da Wechselwirkungen mit der antiepileptischen Basismedikation auftreten können.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Frisium kann es zu einem leichten bis mäßigen Anstieg der Plasmakonzentration der Valproinsäure kommen. Die Blutspiegel von Phenytoin können ansteigen, wenn die Patienten gleichzeitig mit Frisium behandelt werden. Nach Möglichkeit sollten in solchen Fällen Bestimmungen der Wirkstoffspiegel von Valproinsäure bzw. Phenytoin im Blut erfolgen.

Carbamazepin und Phenytoin können zu einer Zunahme der Biotransformation von Clobazam zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.

Stiripentol erhöht die Plasmaspiegel von Clobazam und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam durch Hemmung von CYP3A4 und CYP2C19. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Stiripentol und nach Erreichen des Steady State (nach ungefähr 2 Wochen) die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Narkoanalgetika

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Narkoanalgetika kann eine Euphorie verstärkt werden; dies kann zu zunehmender psychischer Abhängigkeit führen.

Muskelrelaxanzien/Lachgas

Bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxanzien kann die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt werden – insbesondere bei älteren Patienten und bei höherer Dosierung (Sturzgefahr!).

Die Wirkung von Lachgas kann verstärkt werden.

CYP2C19-Inhibitoren

Starke und moderate CYP2C19-Inhibitoren können zu einem Anstieg des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam (N-CLB) führen. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig starke (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin, Ticlopidin) oder moderate (z. B. Omeprazol) CYP2C19-Inhibitoren verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Cannabidiol

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cannabidiol und Clobazam treten bidirektionale pharmakokinetische Interaktionen auf. Basierend auf einer Studie an gesunden Freiwilligen, kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol zu (3- bis 4-fach) erhöhten Spiegeln von N-Desmethylclobazam (ein aktiver Metabolit von Clobazam) kommen, wahrscheinlich bedingt durch eine CYP2C19-Inhibition. Erhöhte systemische Spiegel dieser aktiven Substanzen können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und einer Zunahme von unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Clobazam erhöht die Inzidenz von Somnolenz und Sedierung. Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Somnolenz oder Sedierung bei einer gleichzeitigen Anwendung von Clobazam und Cannabidiol auftreten.

Substrate von CYP2D6

Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Dextromethorphan, Pimozid, Paroxetin, Nebivolol) kann notwendig sein.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Clobazam bei Schwangeren vor. Dennoch haben weitreichende Erfahrungen, die aus Kohortenstudien stammen, keinen Beleg für das Auftreten von schweren Fehlbildungen bei Anwendung von Benzodiazepinen während des 1. Trimesters der Schwangerschaft erbracht, obwohl in bestimmten Fall-Kontroll-Studien über Fälle von Lippen- und Gaumenspalten berichtet wurde.

Die Anwendung von Clobazam während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Clobazam passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über den Nutzen und die Risiken der Anwendung von Clobazam während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Sie sollten aufgefordert werden, ihren Arzt hinsichtlich einer Beendigung der Behandlung mit Clobazam zu kontaktieren, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden möchten. Wird die Behandlung mit Clobazam fortgesetzt, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Fälle von verminderter fetaler Bewegung und fetaler Herzfrequenzvariabilität wurden bei Anwendung von Benzodiazepinen während des 2. und/oder 3. Trimesters der Schwangerschaft beschrieben.

Wird Clobazam in der Spätphase der Schwangerschaft oder während der Geburt angewendet, sind Auswirkungen auf das Neugeborene, wie Atemdepression (einschließlich Atemnot und Apnoe), Zeichen von Sedierung, Hypothermie, verminderter Muskeltonus und

Ernährungsschwierigkeiten (sog. „floppy infant syndrome“) zu erwarten.

Zudem können Kinder, deren Mütter während späterer Schwangerschaftsstadien längerfristig Benzodiazepine anwenden, eine physische Abhängigkeit entwickeln und somit nach der Geburt ein Risiko für das Auftreten von Entzugserscheinungen haben. Nach der Geburt wird eine geeignete Überwachung des Neugeborenen empfohlen.

Stillzeit

Frisium darf nicht während der Stillzeit eingenommen werden, da der Wirkstoff Clobazam in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Fertilität

Bei Fertilitätsuntersuchungen am Tier wurde keine Störung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).Die Exposition der Studientiere war jedoch geringer als nach der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit, Aggression, Unruhe, Depression (bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung können depressive Verstimmungen verstärkt werden), Arzneimitteltoleranz (insbesondere bei längerer Anwendung), Agitiertheit.

Gelegentlich: anomales Verhalten, Verwirrtheitszustand, Angst, Wahn, Albträume, Libidoverlust (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung auf). Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit (insbesondere bei längerer Anwendung; siehe Abschnitt 4.4), Einschlafstörung, Wut, Halluzination, Psychose, schlechte Schlafqualität, Suizidalität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz (insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung). Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Aufmerksamkeitsstörung, langsame Sprache/Dysarthrie/Sprechstörung (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung auf), Kopfschmerzen, Tremor, Ataxie.

Gelegentlich: Gefühlsarmut, Amnesie (kann mit anomalem Verhalten einhergehen), eingeschränktes Erinnerungsvermögen, anterograde Amnesie (kann im normalen Dosisbereich, vor allem aber bei höheren Dosen auftreten).

Häufigkeit nicht bekannt: kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand (insbesondere bei älteren Patienten, können mit Atemstörungen kombiniert sein), Nystagmus (insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung), Gangstörung (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehandlung auf).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Doppeltsehen (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehandlung auf).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Atemdepression, respiratorische Insuffizienz (kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender beeinträchtigter Lungenfunktion, z. B. bei Patienten mit Asthma, oder bei Patienten mit Hirnschädigungen auftreten oder sich verschlimmern) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Mundtrockenheit, Verstopfung, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Häufigkeit nicht bekannt: Urtikaria; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Muskelspasmen, Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung).

Häufigkeit nicht bekannt: verlangsamte Reaktion auf Stimuli, Hypothermie.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhtes Gewicht (insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung).

Verletzung

Gelegentlich: Sturzgefahr (Risiko schwerer Verletzungen) (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

1. Symptome der Intoxikation

   Überdosierung und Vergiftungen mit Frisium und anderen Benzodiazepinen können eine Depression des zentralen Nervensystems mit folgenden Symptomen verursachen:

   Benommenheit, Verwirrtheit und Schläfrigkeit. Der Zustand kann fortschreiten bis zu Ataxie, Atemdepression, Blutdruckabfall und selten Koma. Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt auf und sind unter Umständen lebensbedrohlich bei gleichzeitiger Einnahme anderer auf das Gehirn wirkender Mittel einschließlich Alkohol.

   Bisher in der Literatur berichtete Überdosierungsfälle mit Einnahmen bis zum Zehnfachen der empfohlenen therapeutischen Tagesdosis hatten keine klinisch bedeutsamen Schädigungen zur Folge. Symptome waren durch akustische Reize unterbrechbarer Schlaf bzw. Benommenheit und Bewusstseinstrübung sowie einen Tag dauernde Schwäche in den Beinen.

   Bei den meisten der dem Hersteller gemeldeten schweren akuten Vergiftungen, bei denen Frisium mit beteiligt war, handelt es sich um Kombinationsvergiftungen mit anderen Psychopharmaka oder Schlafmitteln.

   Drei Überdosierungsfälle waren wesentlich durch Frisium selbst verursacht. Bei zweien ist die eingenommene Dosis unbekannt, die maximalen Serumspiegel von Clobazam lagen bei 2,8 und 1,5 mg/ml. Im dritten Fall wurden 880 mg eingenommen.

   In diesen drei Fällen kam es zu schlafähnlichen bzw. komatösen Zuständen, die 8 bis 24 Tage andauerten. Ein Patient reagierte während der ersten 5 Tage nicht auf Schmerzreize. Die Spontanatmung blieb in allen Fällen erhalten.

2. Therapie von Intoxikationen

Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz und Blutdruck sind Magenspülungen, intravenöser Flüssigkeitsersatz sowie allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.

Die Möglichkeit zur Beherrschung von Komplikationen wie Atemwegsobstruktion oder respiratorischer Insuffizienz muss bestehen.

Hypotension kann durch Plasmaersatz und gegebenenfalls mit Sympathomimetika behandelt werden.

Sekundäre Wirkstoffelimination (durch forcierte Diurese oder Hämodialyse) ist unwirksam.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer zusätzlichen Gabe von cholinerg wirksamem Physostigmin oder dem Benzodiazepinantagonisten Flumazenil liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.