Brineura 150 mg Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme, ATC-Code: A16AB17.

Wirkmechanismus

Cerliponase alfa ist eine rekombinante Form der humanen Tripeptidyl-Peptidase-1 (rhTPP1). Cerliponase alfa ist ein im Lysosom aktiviertes proteolytisches inaktives Proenzym (Zymogen). Cerliponase alfa wird von den Zielzellen aufgenommen und über den Kationen-unabhängigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor (CI-MPR, auch als M6P/IGF2-Rezeptor bekannt) in die Lysosome verlagert. Das Glykosylierungsprofil von Cerliponase alfa ergibt eine konsistente zelluläre Aufnahme und lysosomales Targeting zur Aktivierung.

Das aktivierte proteolytische Enzym (rhTPP1) spaltet Tripeptide ohne bekannte Substratspezifität vom N-Terminus des Zielproteins ab. Unzureichende TPP1-Spiegel verursachen NCL2, was zu Neurodegeneration, Verlust der neurologischen Funktion und Tod im Kindesalter führt.

Immunogenität

Es wurden sehr häufig Antikörper gegen das Arzneimittel (ADA) im Serum und in der CSF nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Allerdings sind die Daten begrenzt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brineura wurden in drei klinischen Open-Label-Studien bei insgesamt 38 Patienten mit NCL2 im Alter von 1 bis 9 Jahren zur Baseline im Vergleich zu unbehandelten Patienten mit NCL2 aus einer Datenbank mit Informationen zum natürlichem Krankheitsverlauf verglichen (Kontrollgruppe mit natürlichem Krankheitsverlauf [Natural-History-Kontrollgruppe]) untersucht. Zur Beurteilung der Krankheitsprogression (MS-Wert auf der klinischen Bewertungsskala für NCL2) nutzen diese Studien die Summen der Domänen Motorik und Sprache einer krankheitsspezifischen klinischen Bewertungsskala (siehe Tabelle 3). Jede Domäne umfasst Werte von 3 (größtenteils normal) bis 0 (hochgradig beeinträchtigt) mit einem möglichen zu erreichenden Gesamtwert von 6. Die Abnahmen bei den einzelnen Punkten repräsentieren Meilensteine hinsichtlich des Verlusts von zuvor erlangten Funktionen der Gehfähigkeit und Sprache.

Tabelle 3: Motorik-Sprache-Wert – Klinische Bewertungsskala für NCL2

In der Pivotstudie 190-201 wurden insgesamt 24 Patienten im Alter von 3 bis 9 Jahren zur Baseline mit 300 mg Brineura in jeder zweiten Woche behandelt. Davon wurden 23 Patienten über 48 Wochen behandelt (1 Patient brach die Teilnahme nach Woche 1 ab, da er nicht in der Lage war, die Studienverfahren fortzusetzen). Der durchschnittliche ML-Wert zur Baseline lag bei

3,5 (Standardabweichung [SD] 1,20), in einem Bereich von 1 bis 6; es wurden keine Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsverlauf untersucht (Einschlusskriterien: leichtes bis mäßiges Fortschreiten der NCL2).

Bei insgesamt 20 von 23 (87 %) Patienten, die 48 Wochen lang Brineura erhielten, kam es nicht zu einer unumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung, jedoch zu der erwarteten Verschlechterung um 2 Punkte in 48 Wochen bei der unbehandelten Patientenpopulation (p = 0,0002, Binomialtest unter Annahme von p0 = 0,50). Bei insgesamt 15 von 23 (65 %) Patienten wurde keine allgemeine Verschlechterung des ML-Werts verzeichnet, unabhängig vom Baselinewert, und bei 2 dieser

15 Patienten verbesserte sich der Wert während der Behandlungsphase um einen Punkt. Fünf Patienten zeigten eine Abnahme um einen Punkt und 3 Patienten zeigten eine Abnahme um 2 Punkte.

Alle 23 Patienten schlossen die Studie 190-201 ab und nahmen an der Verlängerungsstudie 190-202 teil, in der sie über eine Gesamtdauer von 288 Wochen alle zwei Wochen mit 300 mg Brineura behandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien 190-201 und 190-202 wurden kombiniert und mit der Natural-History-Kontrollgruppe verglichen, die Patienten umfasste, die die Einschlusskriterien für die Studien 190-201 und 190-202 erfüllten. Die mediane Zeit bis zu einer unumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung oder einem ML-Wert von 0 betrug bei mit Brineura behandelten Patienten (N = 23) 272 Wochen, verglichen mit 49 Wochen in der Natural-History-Kontrollgruppe (N = 42) (Hazard-Ratio 0,14, 95 %-KI 0,06 bis 0,33; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zum Eintreten eines ML-Werts von 0, d. h. bis zum Verlust jeglicher Geh- und Kommunikationsfähigkeit, wurde bei mit Brineura behandelten Patienten nicht erreicht, verglichen mit 109 Wochen in der Natural-History-Kontrollgruppe (Hazard Ratio 0,01; 95 %-KI 0,00 bis 0,08;

p < 0,0001).

Eine explorative Überlebensanalyse ergab, dass das geschätzte mediane Sterbealter in der Natural-History-Kontrollgruppe 10,4 Jahre betrug; 95 %-KI 9,5 bis 12,5 Jahre. Bei den mit Brineura behandelten Patienten traten während der Studie keine Todesfälle auf, das mediane (min.; max) Alter bei der letzten Beurteilung betrug 10,3 (7,8; 13,1) Jahre (N = 23).

Die durchschnittliche Verschlechterungsrate der Patienten, die mit Brineura 300 mg in jeder zweiten Woche behandelt wurden, lag bei 0,38 Punkten in 48 Wochen. Wenn man dies mit der geschätzten Verschlechterungsrate beim natürlichen Krankheitsverlauf von 2,13 Punkten in 48 Wochen vergleicht, haben die Studienergebnisse statistische Signifikanz (p < 0,0001) (siehe Tabelle 4). Der beobachtete Behandlungseffekt wurde angesichts des natürlichen Krankheitsverlaufs bei unbehandelter NCL2 als klinisch relevant betrachtet.

Tabelle 4: 0 bis 6 Punkte-Skala der klinischen NCL2-Bewertungsskala für die Domänen Motorik-Sprache: Verschlechterungsrate über 48 Wochen (Intent-to-Treat-Gruppe)

a Patienten-Abnahmerate pro 48 Wochen: (NCL2-Wert bei Baseline - letzter NCL2-Wert) / (verstrichene Zeit in Einheiten von 48 Wochen)

b p-Wert basierend auf 1-Proben T-Test zum Vergleich der Abnahmerate mit dem Wert 2

c Positive Schätzungen weisen auf eine klinische Verschlechterung hin; negative Schätzungen weisen auf eine klinische Verbesserung hin

Die geschätzte durchschnittliche Veränderung gegenüber Baseline bei Patienten unter Brineura gegenüber der Natural-History-Kontrollgruppe (N = 42 Patienten) zeigte eine Abschwächung der Krankheitsprogression und einen weiterhin andauernden Behandlungseffekt bis zur letzten Beurteilung (Woche 321) (siehe Abbildung 2).

Woche

190-201/202 N:

NCL2-Veränderung gegenüber Baseline

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung des Motorik-Sprache-Werts (0–6 Punkte) gegenüber Baseline (Natural-History-Kontrollgruppe vs. Patienten unter Brineura 300 mg in jeder zweiten Woche)

Senkrechte Balken zeigen den Standardfehler des Mittelwerts an. Durchgezogene Linie: Die klinischen Studien 190-201 und 190-202 Gestrichelte Linie: 190-901 Natural-History-Kontrollgruppe

MRT-Volumetriemessungen zeigen eine abgeschwächte Verlustrate.

In der Studie 190-203 wurden insgesamt 14 Patienten mit NCL2 im Alter von 1 bis 6 Jahren zur Baseline (8 von 14 unter 3 Jahren) bis zu 142,6 Wochen lang mit Brineura behandelt (1 Patient beendete die Teilnahme an der Studie, um eine am Markt verfügbare Behandlung zu erhalten), und es fand eine Sicherheitsnachbeobachtung über 24 Wochen statt. Der mittlere (SD) ML-Wert zur Baseline betrug 4,6 (1,69) mit einem Bereich von 1 bis 6.

Mit Brineura behandelte Patienten wurden nach Alter, Motorik-Sprache-Wert bei NCL2 und kombiniertem Genotyp mit Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf abgeglichen. Die mittlere

(± SD) Verschlechterungsrate auf der ML-Skala betrug 0,15 (0,243) Punkte in 48 Wochen bei den mit Brineura behandelten Patienten (N = 12) und 1,30 (0,857) Punkte in 48 Wochen bei den entsprechend abgestimmten Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (N = 29). Es gab einen mittleren Unterschied von 1,15 Punkten (SE 0,174), 95 %-KI 0,80; 1,50 Punkte in Bezug auf die Verschlechterungsrate zwischen den Gruppen; p < 0,0001).

Die mediane Zeit bis zu einer unumkehrbaren 2-Punkte-Verschlechterung oder einem Wert von 0 bei mit Brineura behandelten Patienten wurde bei der letzten Beurteilung (Woche 169) nicht erreicht, verglichen mit 103 Wochen bei den Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf

(Hazard Ratio 0,091: 95 % KI 0,021; 0,393; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zu einem ML-Score von 0 wurde bei mit Brineura behandelten Patienten nicht erreicht, verglichen mit 163 Wochen bei den entsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (Hazard Ratio 0,00; 95 %-KI 0,00; 0,00; p = 0,0032). Insgesamt 10 von 12 (83 %) der behandelten Patienten hatten zwischen Baseline und der letzten Beurteilung eine Verschlechterung um weniger als 2 Punkte auf der ML-Skala. Acht Patienten (67 %) zeigten keine klinische Progression auf der ML-Skala, zwei (17 %) zeigten eine Verschlechterung um einen Punkt und 2 (17 %) zeigten eine Verschlechterung um

2 Punkte. Keiner der behandelten Patienten erreichte einen ML-Wert von null im Vergleich zu 10 von 29 (34 %) der entsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem Krankheitsverlauf.

Bei Patienten unter 3 Jahren betrug die mittlere (SD) Verschlechterungsrate auf der ML-Skala 0,04 (0,101) Punkte in 48 Wochen bei behandelten Patienten (N = 8), verglichen mit 1,09 (0,562) Punkten in 48 Wochen bei entsprechenden Vergleichspatienten mit natürlichem

Krankheitsverlauf (N = 20) (Differenz 1,05 Punkte; p < 0,0001). Sieben der behandelten Patienten unter 3 Jahren mit einem ML-Wert von 6 zur Baseline hatten zum letzten gemessenen Zeitpunkt einen ML-Wert von 6 behalten, d. h. einen größtenteils normalen Gang und eine größtenteils normale Sprache. Drei dieser 7 Patienten wiesen in Woche 145 keine weiteren NCL2-Symptome gemäß der Beurteilung anhand der NCL2-Beurteilungsskala, Bildgebung des Gehirns und unerwünschten Ereignisse auf, wohingegen alle entsprechenden Vergleichspatienten symptomatisch geworden waren. In dieser Population kam es bei den mit Brineura behandelten Patienten zu einer Verzögerung des Krankheitsausbruchs.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa wurde an NCL2-Patienten untersucht, die jede zweite Woche eine intracerebroventrikuläre Infusion von 300 mg über etwa 4,5 Stunden erhalten hatten.

Alle pharmakokinetischen Parameter waren nach der erstmaligen Gabe an Tag 1 und den nachfolgenden Infusionen in Woche 5 und Woche 13 vergleichbar, was darauf hindeutet, dass bei einer Gabe von einmal in jeder zweiten Woche in einer Dosierung von 300 mg keine offensichtliche Akkumulierung oder zeitabhängige Pharmakokinetik von Cerliponase alfa in der CSF oder im Plasma auftritt. Die pharmakokinetischen Parameter in der CSF wurden an 17 Patienten untersucht und sind in Tabelle 5 unten dargestellt. Die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa im Plasma wurde an

13 Patienten untersucht und ergab eine mediane Tmax von 12 Stunden (ab Beginn der Infusion), eine mittlere Cmax von 1,39 µg/ml und eine mittlere AUC0-t von 24,1 µg-Stunde/ml. Im Serum oder in der CSF vorhandene ADA hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik im Plasma bzw. in der CSF.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Eigenschaften nach der ersten intracerebroventrikulären Infusion (von etwa 4 Stunden Dauer) von 300 mg Cerliponase alfa in der CSF

^*Tmax angegeben als Zeit vom Beginn der ca. 4-stündigen Infusion und präsentiert als Medianwert [Min., Max.], Auftreten bei der ersten Probenahme nach der Infusion

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen von Cerliponase alfa nach der intracerebroventrikulären Infusion von 300 mg (Vz = 435 ml) übersteigt die normale CSF-Menge (100 ml), was eine Verteilung im Gewebe außerhalb der CSF vermuten lässt. Die großen Verhältnisse von CSF zu Plasma bei der Cmax und der AUC0-t (jeweils etwa 1 000 und 400) legen nahe, dass der größte Teil des verabreichten Cerliponase alfa innerhalb des zentralen Nervensystems verbleibt. Aufgrund der eingeschränkten Verbindung der CSF zu den betroffenen Netzhautzellen und der vorhandenen Blut-Retina-Schranke wird nicht davon ausgegangen, dass die intracerebroventrikuläre Verabreichung von Cerliponase alfa zu therapeutischen Konzentrationen im Auge führt.

Elimination

Cerliponase alfa ist ein Protein und es wird davon ausgegangen, dass es durch Peptidhydrolyse im Stoffwechsel abgebaut wird. Folglich wird nicht davon ausgegangen, dass eine eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cerliponase alfa hat.

Die renale Eliminierung von Cerliponase alfa wird als untergeordneter Pfad für die Clearance angesehen.

Kinder von 0 bis 3 Jahren

Pädiatrische NCL2-Patienten im Alter von 1 bis < 2 Jahren (n = 2) und von 2 bis < 3 Jahren (n = 6) erhielten bis zu 144 Wochen lang Cerliponase alpha gemäß dem empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschema. Die CSF-Exposition lag innerhalb des Bereichs, der in der Pivotstudie als sicher und wirksam eingestuft wurde. Die Plasmaexposition bei jüngeren Patienten war tendenziell höher als der in der Pivotstudie beschriebene Bereich, allerdings war die höhere Plasmaexposition nicht mit

deutlichen Änderungen im Sicherheitsprofil verbunden. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten unter 1 Jahr vor.

Brineura Infusionslösung und Spüllösung

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriumchlorid

Kaliumchlorid Magnesiumchlorid-Hexahydrat Calciumchlorid-Dihydrat Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Brineura und die Spüllösung müssen nach dem Auftauen sofortangewendet werden. Das Arzneimittel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus den ungeöffneten Durchstechflaschen aufgezogen werden. Wenn eine sofortige Anwendung nicht möglich ist, sind nicht geöffnete Durchstechflaschen Brineura oder Spüllösung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufzubewahren und innerhalb von

24 Stunden zu verwenden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (19 °C bis 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollten angebrochene Durchstechflaschen oder in Spritzen aufgezogenes Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Aufrechtstehend im Gefrierschrank lagern (-25 °C bis -15 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Transport der Durchstechflaschen

Tiefgekühlt transportieren und abgeben (-85 °C bis -15 °C).

Brineura Infusionslösung und Spüllösung

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Butyl-Gummistopfen mit Fluorpolymer-Beschichtung mit einer Flip-Off-Kappe aus Polypropylen und einer gebördelten Versiegelung (Aluminium). Brineura hat eine grüne Flip-Off-Kappe und die Spüllösung eine gelbe Flip-Off-Kappe.

Packungsgröße:

Jede Packung enthält zwei Durchstechflaschen, die jeweils 150 mg Cerliponase alfa in 5 ml Infusionslösung enthalten, und eine Durchstechflasche, die 5 ml Spüllösung enthält.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Brineura muss mit Infusionskomponenten verabreicht werden, die sich als chemisch und physikalisch kompatibel mit Brineura und der Spüllösung erwiesen haben. Für die Verabreichung von Brineura müssen intracerebroventrikuläre Zugangsvorrichtungen mit CE-Kennzeichen und die im Folgenden aufgeführten oder gleichwertige Einweg-Komponenten verwendet werden.

Brineura ist kompatibel mit intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtungen mit einer Silikonkuppel und einer Basis aus Edelstahl oder Polypropylen, die mit einem Silikonkatheter verbunden ist.

Brineura ist kompatibel mit Einweg-Infusionskomponenten aus PVC, PVC (nicht-DEHP) Polyethylen, Polyethersulfon (PES), Polypropylen (PP) und PTFE.

Hinweise zur Vorbereitung von Brineura und der Spüllösung zur Anwendung

Die folgenden (nicht bereitgestellten) Komponenten sind für eine sachgemäße Verabreichung von Brineura und der Spüllösung erforderlich (siehe Abbildung 1 in Abschnitt 4.2). Alle Infusionskomponenten müssen steril sein. Brineura und die Spüllösung werden im gefrorenen Zustand geliefert und gelagert (siehe Abschnitt 6.4).

• Eine programmierbare Spritzenpumpe, die über einen angemessenen Abgabebereich, präzise Infusionsraten und Alarmmeldungen für Fehlinfusion oder Okklusion verfügt. Die Pumpe muss so programmierbar sein, dass das Arzneimittel mit einer gleichbleibenden Rate von

  2,5 ml/Stunde abgegeben werden kann.

• Zwei mit der Pumpenausstattung kompatible Einwegspritzen. Ein Spritzenvolumen von 10 bis 20 ml wird empfohlen.

• Zwei hypoderme Einwegkanülen für Injektionsspritzen (21 G, 25,4 mm).

• Ein Einweg-Infusionsbesteck. Bei Bedarf kann ein Verlängerungsschlauch angeschlossen werden. Es wird eine Länge von 150 cm bis 206 cm (maximal 400 cm) und ein Innendurchmesser von 0,1 cm empfohlen.

• Ein 0,2 µm Inline-Filter ist erforderlich. Der Inline-Filter kann bereits ein fester Bestandteil des Infusionsbestecks sein. Der Inline-Filter sollte so nah wie möglich an der Portkanüle platziert werden.

• Eine nichtstanzende Portkanüle von maximal 22 Gauge und einer empfohlenen Länge von

  16 mm. Für Empfehlungen hinsichtlich der Portkanüle lesen Sie bitte die Gebrauchsanweisung des Herstellers der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung.

• Eine leere sterile Einwegspritze (zum Abziehen der CSF, um die Durchgängigkeit zu prüfen).

  Auftauen von Brineura und der Spüllösung

  Lassen Sie die Durchstechflaschen mit Brineura und der Spüllösung etwa 60 Minuten lang bei Zimmertemperatur auftauen. Die Durchstechflaschen nicht auf andere Art und Weise auftauen oder erwärmen. Die Durchstechflaschen nicht schütteln. Während des Auftauens kommt es zu Kondenswasserbildung. Es wird empfohlen, die Durchstechflaschen zum Auftauen aus dem Umkarton zu nehmen.

  Brineura und die Spüllösung müssen vollständig aufgetaut und sofort verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

  Die Durchstechflaschen oder Spritzen, die Brineura oder die Spüllösung enthalten, nicht erneut einfrieren.

  Sichtprüfung der Durchstechflaschen mit dem aufgetauten Brineura und der Spüllösung

  Nehmen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen vor, um sicherzugehen, dass sie vollständig aufgetaut sind. Brineura sollte eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellgelbe Färbung aufweisen. Die Durchstechflaschen mit Brineura können gelegentlich feine durchscheinende Fasern oder undurchsichtige Partikel enthalten. Bei diesen natürlich vorkommenden Partikeln handelt es sich um Cerliponase alfa. Diese Partikel werden mithilfe des 0,2 μm Inline-Filters entfernt und haben keine nachweisbare Auswirkung auf die Reinheit oder Stärke von Brineura.

  Die Spüllösung kann Partikel enthalten, die sich auflösen, sobald die Lösung vollständig aufgetaut ist. Die Spüllösung sollte klar und farblos sein.

  Nicht verwenden, wenn die Lösungen verfärbt sind oder andere Fremdkörper enthalten. Aufziehen von Brineura

  Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit „Brineura“ und stecken Sie eine Kanüle auf. Entfernen Sie die grünen Flip-Off-Kappen von beiden Durchstechflaschen, die Brineura enthalten. Ziehen Sie unter Anwendung aseptischer Technik mit der mit „Brineura“ beschrifteten sterilen Spritze das entsprechend der benötigten Dosis (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2) erforderliche Volumen Brineura-Lösung auf. Verdünnen Sie Brineura nicht. Mischen Sie Brineura nicht mit anderen Arzneimitteln. Entsorgen Sie die Kanüle und die leeren Durchstechflaschen entsprechend den nationalen Anforderungen.

  Aufziehen der Spüllösung

  Berechnen Sie die Menge der Spüllösung, die nötig ist, um eine vollständige Applikation von Brineura in die Hirnventrikel zu gewährleisten. Berechnen Sie die Spülmenge, indem Sie die Priming-Volumina aller Infusionskomponenten, einschließlich der intracerebroventrikulären Zugangsvorrichtung, addieren.

  Beschriften Sie eine unbenutzte sterile Spritze mit „Spüllösung“ und stecken Sie eine Kanüle auf. Entfernen Sie die gelbe Flip-Off-Kappe von der Durchstechflasche mit der Spüllösung. Ziehen Sie unter Anwendung aseptischer Technik mit der mit „Spüllösung“ beschrifteten neuen sterilen Spritze die erforderliche Menge Spüllösung aus der Durchstechflasche auf. Entsorgen Sie die Kanüle und die Durchstechflaschen mit der restlichen Lösung entsprechend den nationalen Anforderungen.

  Beseitigung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.