Clopigamma 75 mg Filmtabletten
- pAVK-bedingter Amputation oder Gefäßintervention oder
- diagnostisch eindeutig gesicherter typischer Claudicatio intermittens mit Schmerzrückbildung in < 10 min bei Ruhe oder
- Acetylsalicylsäure-Unverträglichkeit, soweit wirtschaftliche Alternativen nicht eingesetzt werden können.
Satz 1 gilt nicht für folgende Anwendungsgebiete:
Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei dem Clopidogrel als Kom…
Laktose: Ja
Sekundärprävention atherothromboti- scher Ereignisse
Clopidogrel ist indiziert bei:
-
erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlag- anfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit,
-
erwachsenen Patienten mit akutem Ko- ronarsyndrom:
-
akutes Koronarsyndrom ohne ST-Stre- cken-Hebung (instabile Angina Pecto- ris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombi- nation mit Acetylsalicylsäure (ASS),
-
akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken- Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in- frage kommt.
Bei Patienten mit transitorischer ischä- mischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder bei Patienten mit leichtem ischämischem Schlaganfall (IS)
Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indi- ziert bei:
-
-
erwachsenen Patienten mit TIA mit mä- ßigem bis hohem Risiko (ABCD21-Skala
≥ 4) oder mit leichtem IS (NIHSS2 ≤ 3) innerhalb von 24 Stunden nach entwe- der der TIA oder dem IS.
Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vor- hofflimmern
Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflim- mern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-(VKA-)Therapie er- halten können und die ein geringes Blutungs- risiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombina- tion mit ASS angezeigt zur Prophylaxe athe- rothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.
Mai 2022Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.
1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabe- tes mellitus diagnosis
2 National Institutes of Health Stroke Scale
Dosierung
Erwachsene und ältere Patienten
Es werden einmal täglich 75 mg Clopido- grel gegeben.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
-
Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Stre- cken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer ein- maligen Aufsättigungsdosis von 300 mg oder 600 mg (Loading dose) begonnen werden. Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden, wenn eine perkutante Koronarintervention vorgese- hen ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Clopi- dogrel-Therapie sollte langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75 – 325 mg Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg emp- fohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klini- sche Studiendaten belegen eine Anwen- dung bis zu 12 Monate, und der maxi- male Nutzen wurde nach 3 Monaten ge- sehen (siehe Abschnitt 5.1).
-
Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken- Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer ein- maligen Aufsättigungsdosis von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden.
Die Therapie bei medizinisch behandel- ten Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen.
Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Sympto- me initiiert und für mindestens vier Wo- chen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mä- ßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem IS: Erwachsene Patienten mit TIA mit mäßi- gem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mit leichtem IS (NIHSS ≤ 3) sollten eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopi- dogrel erhalten, gefolgt von 75 mg Clopi- dogrel einmal täglich in Kombination mit ASS (75 mg – 100 mg ASS einmal täglich). Die Behandlung mit Clopidogrel und ASS sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Ereignis begonnen und für 21 Tage fortge- setzt werden, gefolgt von einer Therapie mit einem einzigen Thrombozytenaggrega- tionshemmer.
Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clo- pidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mg gegeben werden. ASS (75 – 100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopido- grel begonnen und weitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn eine Dosis vergessen wurde:
-
Innerhalb von 12 Stunden nach der re- gulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
-
Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehe- nen nächsten Einnahmezeitpunkt ein- nehmen und nicht die Dosis verdoppeln.
Kinder und Jugendliche
Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewen- det werden, da Bedenken zur Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patien- ten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patien- ten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine hämorrhagische Diathese auf- weisen können, ist begrenzt (siehe Ab- schnitt 4.4).
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Clopigamma 75 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenom- men werden.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile.
-
Schwere Leberfunktionsstörungen.
-
Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intra- kraniellen Blutungen.
Blutungen und hämatologische Störun- gen
Wegen des Risikos für Blutungen und hä- matologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren er- wogen werden, wenn während der Behand- lung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere thrombozytenaggregationshemmen- de Arzneimittel sollte Clopidogrel mit Vor- sicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein er- höhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein- IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem- mer (SSRI) oder starke CYP2C19-Indukto- ren oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Diese Pa- tienten sollten hinsichtlich jeglicher Blu- tungszeichen einschließlich okkulter Blu- tungen sorgfältig überwacht werden, be- sonders während der ersten Behandlungs- wochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeiti- ge Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombo- zytenaggregationshemmender Effekt vorü- bergehend unerwünscht ist, sollte Clopido-
grel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel ein- nehmen, wenn ein operativer Eingriff ge- plant ist oder ein neues Arzneimittel ge- nommen werden soll. Clopidogrel verlän- gert die Blutungszeit und sollte bei Patien- ten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.
Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Still- stand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.
Die Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel- Aufsättigungsdosis wird bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Stre- cken-Hebung und einem Alter ≥ 75 Jahre aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozy- topenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Ein- nahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangio- pathische hämolytische Anämie in Verbin- dung mit neurologischen Symptomen, Nie- renfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfor- dert eine sofortige Behandlung einschließ- lich Plasmapherese.
Erworbene Hämophilie
Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verlänge- rung der aktivierten partiellen Thromboplas- tinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen soll- te eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der bestä- tigten Diagnose einer erworbenen Hämo- philie müssen von einem Spezialisten ver- sorgt und behandelt werden und Clopido- grel muss abgesetzt werden.
Vor kurzem aufgetretener ischämischer Schlaganfall
-
Einleitung der Therapie
○ Bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risi- ko sollte eine duale Thrombozytenag- gregationshemmung (Clopidogrel und ASS) nicht später als 24 Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses be- gonnen werden.
○ Es liegen keine Daten zum Nutzen-Ri- siko-Verhältnis einer kurzzeitigen dua- len Thrombozytenaggregationshem- mung bei Patienten mit akutem leich- tem IS oder TIA mit mäßigem bis ho- hem Risiko vor, die eine (nicht trauma- tische) intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte aufweisen.
○ Bei Patienten mit nicht leichtem IS sollte eine Clopidogrel-Monotherapie erst nach den ersten 7 Tagen nach dem Ereignis begonnen werden.
-
Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS > 4) Hinsichtlich der unzureichenden Daten- lage wird die Durchführung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).
-
Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko, bei denen eine Interven- tion angezeigt oder geplant ist
Es liegen keine Daten vor zur Unterstüt- zung einer dualen Thrombozytenaggre- gationshemmung bei Patienten, bei de- nen eine Endarteriektomie der Arteria carotis oder eine intravaskuläre Thromb- ektomie angezeigt ist, oder bei Patien- ten, bei denen eine Thrombolyse oder eine Antikoagulationstherapie geplant ist. Eine duale Thrombozytenaggregati- onshemmung wird in diesen Situationen nicht empfohlen.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Pharmakogenetik: Bei Patienten, die lang- same CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoff- wechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem ernied- rigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeiti- gen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Ab- schnitt 5.2).
Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Akti- vität induzieren, zu einem erhöhten Spie- gel des aktiven Metaboliten von Clopido- grel und einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von einer gleichzeitigen Anwendung starker CYP2C19-Induktoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5).
CYP2C8-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8 behandelt werden (siehe Ab- schnitt 4.5).
Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen Patienten sollten auf eine Überempfindlich- keit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopi- dogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorge- schichte untersucht werden, da Kreuzreak- tionen unter Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thieno- pyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautaus- schlag, Angioödem, oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytope- nie und Neutropenie, verursachen. Bei Pa- tienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Ent-
wicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überemp- findlichkeit wird angeraten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte therapeuti- sche Erfahrungen mit Clopidogrel bei Pa- tienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Ab- schnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit mögli- cherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei die- sen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (sie- he Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizi- nusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.
Arzneimittel mit assoziiertem Blutungs- risiko
Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko auf- grund des möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von Clopido- grel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).
Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die „International Normali- zed Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verän- dert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungs- risiko aufgrund unabhängiger Auswirkun- gen auf die Hämostase.
Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure (ASS)
ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopido- grel-vermittelte Hemmung der ADP-indu- zierten Thrombozytenaggregation. Clopi- dogrel führte dagegen zu einer Potenzie- rung der Wirkung von ASS auf die kolla- geninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-be- dingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwir- kung zwischen Clopidogrel und Acetylsali-
cylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsri- siko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS ge- meinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).
Heparin
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzu- passen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzier- te Hemmung der Thrombozytenaggrega- tion. Eine pharmakodynamische Wechsel- wirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinati- onstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika
Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indi- rekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fi- brinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt unter- sucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleich- zeitiger Gabe von thrombolytischen Sub- stanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).
NSAR
In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopido- grel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Auf- grund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen be- steht. Demnach sollte die gleichzeitige Ga- be von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibi- toren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
SSRI
Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhö- hen, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere gleichzeitige Therapie: CYP2C19-Induktoren
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19
zu seinem aktiven Metaboliten verstoff- wechselt wird, ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Ak- tivität dieses Enzyms induzieren, zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induk- tor und führt zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einer verstärkten Thrombozytenaggre- gationshemmung. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker CYP2C19-Induktoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).
CYP2C19-Inhibitoren
Mai 2022Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoff- wechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivi-
tät dieses Enzyms hemmen, zu einem er- niedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Rele- vanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleich- zeitigen Gebrauch starker oder mäßig star- ker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten wer- den (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19-Inhibitoren darstellen, ge- hören z. B. Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Vori- conazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbama- zepin und Efavirenz.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)
Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopi- dogrel oder im Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 % (Aufsätti- gungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Re- duktion der Hemmung der Thrombozyten- aggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 % (Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwir- kung mit Clopidogrel.
In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodyna- mischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleich- zeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungs- dosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der Thrombozy- tenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopi- dogrel zusammen mit Pantoprazol ange- wendet werden kann.
Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzie- ren, wie H2-Blocker oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wir- kung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Geboosterte antiretrovirale Therapie (ART)
HIV-Patienten, die mit einer geboosterten antiretroviralen Therapie (ART) behandelt werden, zeigen ein hohes Risiko für vasku- läre Ereignisse.
Eine signifikant reduzierte Thrombozyten- aggregationshemmung wurde bei HIV-Pa- tienten beobachtet, die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterten ART behan- delt wurden. Obwohl die klinische Relevanz dieser Befunde unbekannt ist, gab es spontane Berichte von HIV-infizierten Pa- tienten, die mit durch Ritonavir gebooster- ten ART behandelt wurden und unter Clo- pidogrelbehandlung nach der Beseitigung
eines Verschlusses erneut einen Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die durchschnittliche Thrombozytenaggregati- onshemmung kann bei gleichzeitiger An- wendung von Clopidogrel und Ritonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Clopi- dogrel mit geboosterten ART abgeraten werden.
Andere Arzneimittel
Es wurden zahlreiche weitere klinische Stu- dien mit Clopidogrel und anderen gleich- zeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und phar- makodynamische Wechselwirkungen zu un- tersuchen. Es wurden keine klinisch signifi- kanten pharmakodynamischen Wechselwir- kungen beobachtet, wenn Clopidogrel zu- sammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin ge- geben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte kei- nen signifikanten Einfluss auf die Pharma- kodynamik von Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida verän- derten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusam- men mit Clopidogrel unbedenklich gege- ben werden können.
CYP2C8-Substrate
Clopidogrel erhöht nachweislich die Repa- glinidexposition bei Probanden. In-vitro- Studien haben gezeigt, dass die gesteiger- te Repaglinidexposition auf einer Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Auf- grund des Risikos erhöhter Plasmakonzen- trationen sollte die gleichzeitige Anwen- dung von Clopidogrel und Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittel- wechselwirkungen, gibt es einige Arzneimit- tel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopi- dogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanal- blocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vaso- dilatatoren, Antidiabetika (einschließlich In- sulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antago- nisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.
Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibi- toren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel- Resorption, vermutlich aufgrund einer ver- langsamten Magenentleerung. Die klini- sche Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Throm- bozytenaggregationshemmers bei Patien- ten mit akutem Koronarsyndrom in Be-
tracht, bei denen die gleichzeitige Anwen- dung von Morphin oder anderen Opioid- agonisten erforderlich ist.
Rosuvastatin: Clopidogrel erhöht nach- weislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach Anwendung einer 300-mg- Clopidogrel-Dosis um das 2-Fache (bez. Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) bzw. um das 1,3-Fache (bez. Maximalkonzentration [Cmax]) und nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clo- pidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (bez. AUC) ohne Einfluss auf die Maximalkonzen- tration.
Schwangerschaft
Da keine klinischen Daten über die Einnah- me von Clopidogrel während der Schwan- gerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaß- nahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkun- gen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent- wicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierex- perimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Mutter- milch gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme soll- te während der Clopidogrel-Therapie abge- stillt werden.
Fertilität
In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität be- einträchtigt.
Clopidogrel hat keinen oder einen zu ver- nachlässigenden Einfluss auf die Verkehrs-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitspro- fils
Die Sicherheit der Anwendung von Clopi- dogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Ge- schlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A beobachteten kli- nisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spon- tan berichtet.
Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häu- figsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamt- inzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behan- delt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.
In der CURE-Studie gab es keine zusätz- lichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach koro- narer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.
In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz
schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen, definiert nach Basischarak- teristika und Art der fibrinolytischen oder Heparin-Therapie, konsistent.
In der COMMIT-Studie war die Rate nicht zerebraler schwerer Blutungen oder zere- braler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.
In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen haupt- sächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopi- dogrel + ASS-Gruppe: 5,3 %; Placebo + ASS-Gruppe: 3,5 %), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %).
Es traten deutlich mehr intrakranielle Blu- tungen in der mit Clopidogrel + ASS be- handelten Gruppe im Vergleich zu der Pla- cebo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %). Es gab keinen statistisch signifikanten Un- terschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher Blutungen (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1 %; Placebo + ASS-Grup- pe: 0,7 %) und hämorrhagischer Schlagan- fälle (0,8 % bzw. 0,6 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwir- kungen
Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert un- ter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten, nicht bekannt* |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie, Leu- kopenie, Eosinophilie | Neutropenie, inklusi- ve schwerer Neutro- penie | thrombotisch-thrombozytopeni- sche Purpura (TTP, siehe Ab- schnitt 4.4), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere Thrombozytopenie, erworbene Hämophilie A, Gra- nulozytopenie, Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Serumkrankheit, anaphylaktische Reaktionen, kreuzreaktive Arznei- mittel-Überempfindlichkeit unter Thienopyridinen (wie z. B. Ticlopi- din, Prasugrel) (siehe Abschnitt 4.4)*; Insulinautoimmunsyndrom, das zu schwerer Hypoglykämie führen kann, insbesondere bei Pa- tienten mit HLA-DRA4-Subtyp (häufigeres Vorkommen in der japanischen Bevölkerung)* | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Halluzinationen, Verwirrtheit |
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar). Inner- halb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Fortsetzung der Tabelle auf Seite 5
Fortsetzung der Tabelle
| Erkrankungen des Nervensystems | intrakranielle Blutungen (einige Fälle mit tödli- chem Ausgang), Kopf- schmerzen, Parästhe- sien, Schwindel/ Be- nommenheit | Geschmacksstörungen, Ageusie | ||
| Augenerkrankungen | Augenblutungen (kon- junktival, okular, retinal) | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo | |||
| Herzerkrankungen | Kounis-Syndrom (allergische vaso- spastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammen- hang mit einer Überempfindlich- keitsreaktion durch Clopidogrel* | |||
| Gefäßerkrankungen | Hämatome | schwere Blutungen, Blutungen operativer Wunden, Vaskulitis, Hy- potonie | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Epistaxis | Atemwegsblutungen (Hämoptyse, Lungenblutungen), Bronchospas- men, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie | ||
| Erkrankungen des Gastro- | gastrointestinale Blutun- | Ulcus ventriculi und Ul- | retroperitoneale Blu- | gastrointestinale und retroperito- |
| intestinaltrakts | gen, Durchfall, Bauch- | cus duodeni, Gastritis, | tungen | neale Blutungen mit tödlichem |
| schmerzen, Dyspepsie | Erbrechen, Übelkeit, | Ausgang, Pankreatitis, Kolitis (ein- | ||
| Verstopfung, Flatulenz | schließlich ulzeröser und lympho- | |||
| zytärer Kolitis), Stomatitis | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | akutes Leberversagen, Hepatitis, Leberwerte außerhalb der Norm | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Bluterguss | Ausschlag, Juckreiz, Blutungen der Haut (Purpura) | bullöse Dermatitis (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens- Johnson-Syndrom, Erythema mul- tiforme akut generalisiertes pustu- löses Exanthem [AGEP]), Angio- ödem, Arzneimittel-induziertes Hypersensitivitätssyndrom, Arznei- mittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), erythematöses oder exfoliatives Exanthem, Urtikaria, Ekzem, Lichen planus | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Blutungen im Muskel- bzw. Skelett- bereich (Hämarthrose), Arthritis, Ar- thralgie, Myalgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie | Glomerulonephritis, Anstieg des Serumkreatinins | ||
| Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse | Gynäkomastie | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort | Blutung an Punktions- stellen | Fieber | ||
| Untersuchungen | Blutungszeit verlängert, Neutrophilenzahl ver- mindert, Thrombozyten- zahl vermindert |
* Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Mai 2022Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Webseite: www.bfarm.de
anzuzeigen.
Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlän- gerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine ange- messene Therapie sollte in Erwägung ge- zogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.
Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopi- dogrel aufheben.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Throm- bozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC04.
Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombo- zytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombo- zytenaggregation hemmt, zu bilden. Der ak- tive Metabolit von Clopidogrel hemmt selek-
tiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittel- te Aktivierung des Glykoprotein-GP-IIb/IIIa- Komplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Auf- grund der irreversiblen Bindung sind Throm- bozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (un- gefähr 7 – 10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombo- zytenfunktion entspricht der Geschwindig- keit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozy- tenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freige- setzte ADP gehemmt wird.
Da der aktive Metabolit durch CYP450-En- zyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregations- hemmung haben.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führ- ten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittel- ten Thrombozytenaggregation, die stetig zu- nahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosie- rung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen inner- halb von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 7 Doppelblindstu- dien mit über 100.000 Patienten unter- sucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den Stu- dien CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE,
POINT und ACTIVE-A, in denen Clopido- grel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verg- lichen wurde.
Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachge- wiesene periphere arterielle Verschluss- krankheit
An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Pa- tienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Ta- ge), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Mo- naten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Er- scheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clo- pidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt- Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten In- farkt ASS.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzi- denz von erneuten ischämischen Ereignis- sen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der „Intention-to- treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-
Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS- Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (rela- tive Risikoreduktion [RRR] von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Pa- tienten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwi- schen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).
In einer Subgruppenanalyse nach dem ent- sprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK- Gruppe ausgeprägt zu sein (insbe- sondere bei Patienten, die in ihrer Vergan- genheit auch einen Herzinfarkt erlitten hat- ten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und
schien geringer (kein signifikanter Unter- schied zu ASS) ausgeprägt in der Schlag- anfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: – 5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die aus- schließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig un- terlegen, aber nicht statistisch unterschied- lich zu ASS (RRR = – 4,0 %; CI: – 22,5 bis
11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Pa- tienten ≤ 75 Jahre.
Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausge- legt wurde, die Wirksamkeit in den einzel- nen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risiko- reduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.
Akutes Koronarsyndrom
In die CURE-Studie wurden 12.562 Patien- ten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST- Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) einge- schlossen, die sich innerhalb von 24 Stun- den nach der jüngsten Brustschmerzepi- sode oder ischämietypischen Beschwer- den vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kar- diale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel auf- weisen. Die Patienten wurden zu Clopido- grel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombi- nation mit ASS (75 – 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomi- siert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa- Rezeptorantagonisten be- handelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende He- parin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myo- kardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreich-
ten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20 %-ige Reduktion des re- lativen Risikos (95 % CI von 10 – 28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel- Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angio- plastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implan- tation durchgeführt wurde, und 10 % %, wenn eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 – 1,
1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 und 9 – 12 Monate verhin- dert mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8;
46,4), von 4 % (CI: – 26,9; 26,7), von 6 %
(CI: – 33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: – 31,6;
44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS be- handelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko per- sistierte (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem ver- minderten Bedarf an thrombolytischer The- rapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %)
und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).
Die Anzahl der Patienten, die den co-pri- mären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), be- trug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine relative Risikoreduktion zu- gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6 – 21 %, p = 0,0005). Dieser
Nutzen war primär bedingt durch die statis- tisch signifikante Senkung der Herzinfarkt- Inzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel- Gruppe und 363 [5,8 %] in der Placebo- Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisie- rungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.
Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave- Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risiko- grad, Diabetes mellitus, Revaskularisations- pflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resulta- ten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit
2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopula- tion der CURE-Studie), die einer Stentim- plantation unterzogen wurden, gezeigt wer- den, dass Clopidogrel im Vergleich zu Pla- cebo eine signifikante RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV- Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den zwei- ten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erziel- te. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine be- sonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.
Der Nutzen von Clopidogrel war unabhän- gig von anderen akut oder langfristig durch- geführten kardiovaskulären Therapien (z. B.
Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantago- nisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE- Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopido- grel war unabhängig von der ASS-Dosis (75 – 325 mg einmal täglich).
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST- Hebungs-Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Dop- pelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.
In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Pa- tienten innerhalb von 12 Stunden nach Be- ginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie ein- geschlossen. Die Patienten erhielten Clopi- dogrel (300 mg-Aufsättigungsdosis, ge- folgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Pla- cebo (n = 1.739), beide Gruppen in Kom- bination mit ASS (150 bis 325 mg als Auf- sättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Ent- lassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der infarktzugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangio- graphie. Für Patienten, die keiner Angio- graphie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlas- sung. Der Anteil an Frauen in der unter- suchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE- Hemmer und 63 % Statine.
Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen in- farktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Sub- gruppen einschließlich Alter und Ge- schlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
Mai 2022In die COMMIT-Studie (2 × 2-faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten einge- schlossen, die sich innerhalb von 24 Stun- den nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken- Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Links- schenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co-primä- ren Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes.
Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der An- teil der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 %
(26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.
Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.
Deeskalation von P2Y12-Inhibitoren bei akutem Koronarsyndrom
Der Wechsel von einem potenteren P2Y12- Rezeptor-Inhibitor zu Clopidogrel in Kom- bination mit ASS nach der akuten Phase
eines akuten Koronarsyndroms wurde in zwei randomisierten, nicht kommerziellen Studien (investigator-sponsored studies – ISS) – TOPIC und TROPICAL-ACS – eva-
luiert, samt Daten zu klinischen Ergebnissen.
Der klinische Nutzen der potenteren P2Y12- Inhibitoren, Ticagrelor und Prasugrel, in ih- ren Schlüsselstudien steht in Zusammen- hang mit einer signifikanten Reduktion wiederholt auftretender ischämischer Er- eignisse (einschließlich akuter und subaku- ter Stentthrombose, Myokardinfarkt und Notrevaskularisation). Obwohl der ischämi- sche Nutzen während des ersten Jahres anhielt, wurde in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eine größere Reduk- tion des Wiederauftretens einer Ischämie nach akutem Koronarsyndrom beobachtet. Im Gegensatz dazu demonstrierten Post- hoc-Analysen eine statistisch signifikante Erhöhung des Blutungsrisikos bei den po- tenteren P2Y12-Inhibitoren, überwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach akutem Koronarsyn- drom. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden zum Zweck des Studiums, wie man Blu- tungsereignisse bei gleichbleibender Wirk- samkeit vermindern kann, entworfen.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition af- ter acute Coronary syndrome)
Diese randomisierte Open-label-Studie schloss Patienten mit akutem Koronarsyn- drom ein, bei denen eine perkutane Koronar- intervention erforderlich war. Patienten, die ASS sowie einen potenteren P2Y12-Inhibitor
erhielten und nach einem Monat kein uner-
wünschtes Ereignis zeigten, wurden aufge- teilt, um auf die Fixkombination ASS + Clopi- dogrel zu wechseln (deeskalierte duale Thrombozytenaggregationshemmung [dual antiplatelet therapy – DAPT]) oder ihre Medi- kation beizubehalten (unveränderte DAPT).
Insgesamt 645 von 646 Patienten mit ST- Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction – STEMI), Nicht-ST-Hebungsin- farkt (non-ST-elevation myocardial infarc- tion – NSTEMI) oder instabiler Angina Pec- toris wurden ausgewertet (deeskalierte DAPT [n = 322]; unveränderte DAPT [n = 323]). Nach einem Jahr wurde bei 316 Patienten (98,1 %) der Deeskalations- DAPT-Gruppe und bei 318 Patienten (98,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT eine Nachbeobachtung durchge- führt. Der Median der Nachbeobachtung betrug für beide Gruppen 359 Tage. Die
Eigenschaften der Studienkohorten waren bei beiden Gruppen ähnlich.
Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, Notrevaskularisation und einer Blutung des Bleeding Academic Research Consortium- (BARC-)Grades ≥ 2 innerhalb von einem Jahr nach akutem Koronarsyndrom, trat bei 43 Patienten (13,4 %) in der Deeskalati- ons-DAPT-Gruppe und bei 85 Patienten (26,3 %) in der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p < 0,01). Diese statistisch sig- nifikante Differenz war hauptsächlich durch seltenere Blutungsereignisse bedingt, ohne Unterschied bei ischämischen Endpunkten (p = 0,36), während Blutungen eines BARC-Grades ≥ 2 seltener in der Deeska- lations-DAPT-Gruppe auftraten (4,0 %), verglichen mit 14,9 % in der Gruppe mit unveränderter DAPT (p < 0,01). Blutungs- ereignisse aller BARC-Grade traten bei 30 Patienten (9,3 %) der Deeskalations- DAPT-Gruppe und bei 76 Patienten (23,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsive- ness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coro- nary Syndromes)
Diese randomisierte Open-label-Studie schloss 2.610 Biomarker-positive Patien- ten mit akutem Koronarsyndrom nach er- folgreicher perkutaner Koronarintervention ein. Patienten wurden entweder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0 – 14) (n = 1.306) oder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0 – 7) mit nachfolgender Deeskalation auf 75 mg/Tag Clopidogrel (Tag 8 – 14) (n = 1.304) randomisiert, in Kombination mit ASS (< 100 mg/Tag). Am Tag 14 wurde ein Plättchenfunktionstest durchgeführt.
Patienten unter durchgängiger Prasugrel- Gabe wurden für weitere 11,5 Monate mit Prasugrel behandelt.
Patienten unter Deeskalation wurden auf eine hohe Thrombozyten-Reaktivität (high platelet reactivity – HPR) untersucht. Bei Vorliegen einer HPR ≥ 46 Einheiten wurden Patienten für 11,5 Monate zurück auf 5 oder 10 mg/Tag Prasugrel eskaliert; bei Vorliegen einer HPR < 46 Einheiten erhiel- ten Patienten für 11,5 Monate weiterhin 75 mg/Tag Clopidogrel. Dementsprechend enthielt der geführte Deeskalations-Arm sowohl Patienten unter Prasugrel (40 %) als auch unter Clopidogrel (60 %). Alle Patien- ten erhielten durchgehend ASS und wur- den für ein Jahr nachbeobachtet.
Der primäre Endpunkt (kombinierte Inzi- denz eines kardiovaskulären Tods, Myo- kardinfarkt, Schlaganfall sowie Blutung eines BARC-Grades ≥ 2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte Nicht-Unterle- genheit. Bei 95 Patienten (7 %) in der ge- führten Deeskalations-Gruppe und 118 Pa- tienten (9 %) der Kontrollgruppe (p Nicht- Unterlegenheit = 0,0004) trat ein Ereignis auf. Die geführte Deeskalation hatte kein erhöhtes kombiniertes Risiko zur Folge, weder bezüglich ischämischer Ereignisse (2,5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 3,2 % in der Kontrollgruppe; p Nicht-Unter- legenheit = 0,0115) noch bezüglich des zentralen sekundären Endpunkts Blutung
eines BARC-Grades ≥ 2 (5 % in der Dees- kalations-Gruppe vs. 6 % in der Kontroll- gruppe [p = 0,23]). Die kumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Grad 1 bis
5) betrug 9 % (114 Ereignisse) in der ge- führten Deeskalations-Gruppe vs. 11 % (137 Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p = 0,14).
Duale Thrombozytenaggregationshemmung (dual antiplatelet therapy – DAPT) bei aku- tem leichtem IS oder bei TIA mit mäßigem bis hohem Risiko
Eine DAPT aus einer Kombination von Clo- pidogrel und ASS zur Prävention von Schlaganfällen nach einem akuten leichten IS oder nach einer TIA mit mäßigem bis hohem Risiko wurde in zwei randomisier- ten, von Forschern gesponserten Studien [investigator-sponsored study – ISS] – CHANCE und POINT – evaluiert, samt Da- ten zur klinischen Sicherheit und Wirksam- keit.
CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Diese randomisierte, doppelblinde, multi- zentrische, placebokontrollierte klinische Studie schloss 5.170 chinesische Patien- ten mit akuter TIA (ABCD2-Skala ≥ 4) oder akutem leichtem Schlaganfall (NIHSS ≤ 3) ein. Patienten in beiden Gruppen erhielten am ersten Tag unverblindet ASS (75 bis 300 mg, nach Ermessen des behandeln- den Arztes). Patienten, die auf die Clopido- grel-ASS-Gruppe randomisiert wurden, er- hielten an Tag 1 eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel, gefolgt von einer täglichen Dosis von 75 mg Clopidogrel an den Tagen 2 bis 90 sowie ASS in einer täg- lichen Dosis von 75 mg an den Tagen 2 bis
21. Patienten, die auf die ASS-Gruppe ran- domisiert wurden, erhielten an den Tagen 1 bis 90 ein Placebo anstatt Clopidogrel und an den Tagen 2 bis 90 ASS in einer täglichen Dosis von 75 mg.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war jegliches neue Schlaganfallereignis (ischä- misch und hämorrhagisch) in den ersten 90 Tagen nach akutem leichtem IS oder TIA mit hohem Risiko. Dieser trat bei 212 Patienten (8,2 %) in der Clopidogrel- ASS-Gruppe auf, verglichen mit 303 Pa- tienten (11,7 %) in der ASS-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,57 bis 0,81; p < 0,001). Ein IS trat bei 204 Patienten (7,9 %) in der Clopidogrel- ASS-Gruppe auf, verglichen mit 295 Pa-
Studie schloss 4.881 internationale Patien- ten mit akuter TIA (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mit leichtem Schlaganfall (NIHSS ≤ 3) ein. Alle Patienten beider Gruppen erhielten an Tag 1 bis 90 unverblindet ASS (50 – 325 mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-Gruppe 18 randomisiert wurden, erhielten eine Auf- sättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel an Tag 1, gefolgt von täglich 75 mg Clopi- dogrel an den Tagen 2 bis 90. Patienten, die auf die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ein Placebo anstatt Clo- pidogrel an den Tagen 1 bis 90.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich aus schweren ischämischen Ereignis- sen (IS, MI oder Tod durch ein ischämi- sches vaskuläres Ereignis) an Tag 90 zu- sammen. Dieser trat bei 121 Patienten (5,0 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhiel- ten, verglichen mit 160 Patienten (6,5 %), die nur ASS erhielten (HR 0,75; 95 % CI 0,59 bis 0,95; p = 0,02). Der sekundäre Endpunkt eines IS trat bei 112 Patienten (4,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhiel- ten, verglichen mit 155 Patienten (6,3 %), die nur ASS erhielten (HR 0,72; 95 % CI 0,56 bis 0,92; p = 0,01). Der primäre End- punkt zur Sicherheit, eine schwere Blutung, trat bei 23 von 2.432 Patienten (0,9 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, und bei
10 von 2.449 Patienten (0,4 %), die nur ASS erhielten (HR 2,32; 95 % CI 1,10 bis 4,87; p = 0,02). Eine leichte Blutung trat bei 40 Patienten (1,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, und bei 13 Patienten (0,5 %), die nur ASS erhielten (HR 3,12; 95 % CI 1,67 bis 5,83; p < 0,001).
CHANCE- und POINT-Zeitverlaufsanalyse Die Fortsetzung der DAPT über 21 Tage hinaus ergab keinen Wirksamkeitsvorteil. Eine Aufstellung der zeitlichen Verteilung der schweren ischämischen Ereignisse und schweren Blutungen nach Behandlungs- gruppe wurde durchgeführt, um die Aus- wirkung des kurzen Zeitverlaufs der DAPT zu analysieren.
Siehe Tabelle 1
Vorhofflimmern
In die ACTIVE-W- und die ACTIVE-A-Stu- die, gesonderte Prüfungen innerhalb des ACTIVE-Programms, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die wenigstens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen.
Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn diese Kandidaten für eine Thera- pie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie
z. B. Warfarin) waren. In die ACTIVE-A-Stu- die wurden Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weil sie ungeeignet waren oder die Therapie ab- lehnten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Be- handlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirk- samer war als mit Clopidogrel und ASS.
Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokon- trollierte Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Place- bo + ASS (n = 3.782) verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75 – 100 mg/ Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahre be- handelt.
Patienten, die im ACTIVE-Programm ran- domisiert wurden, zeichneten sich durch nachgewiesenes Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF oder wenigs- tens zwei Episoden von intermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der folgenden Risikofak- toren:
Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes mel- litus, der eine medikamentöse Therapie er- fordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt oder eine bekannte koro- nare Herzkrankheit, behandelter systemi- scher Bluthochdruck, vorheriger Schlagan- fall, transitorisch ischämische Attacke (TIA) oder nicht zerebraler systemischer Embo- lus, linksventrikuläre Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % oder eine nachgewiesene periphere Ver- schlusskrankheit. Der mittlere CHADS2- Score betrug 2.0 (Bereich 0 – 6).
Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patien- ten waren peptisches Ulkus innerhalb der vorangegangenen 6 Monate, frühere intra- zerebrale Blutungen, signifikante Thrombo- zytopenie (Plättchenzahl < 50 × 109/l), Be- darf an Clopidogrel oder einem oralen Anti- koagulans (OAC) oder Unverträglichkeit ge- genüber einem der beiden Wirkstoffe.
Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Pa- tienten konnten aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR- Kontrolle („International Normalised Ratio“),
tienten (11,4 %) in der ASS-Gruppe (HR 0,67; 95 % CI 0,56 bis 0,81; p < 0,001). Ein
Tabelle 1- Zeitliche Verteilung schwerer ischämischer Ereignisse und schwerer Blutun- gen nach Behandlungsgruppe in CHANCE und POINThämorrhagischer Schlaganfall trat bei 8 Pa-
tienten in jeder der beiden Studiengruppen auf (0,3 % in jeder Gruppe). Eine mäßig schwere oder schwere Blutung trat bei 7 Patienten (0,3 %) in der Clopidogrel-ASS- Gruppe und bei 8 Patienten (0,3 %) in der ASS-Gruppe auf (p = 0,73). Die Rate für Blutungsereignisse betrug 2,3 % in der Clo- pidogrel-ASS-Gruppe im Vergleich zu 1,6 % in der ASS-Gruppe (HR 1,41; 95 %
CI 0,95 bis 2,10; p = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Diese randomisierte, doppelblinde, multi- zentrische, placebokontrollierte klinische
| Endpunkte in CHANCE und POINT | Behandlungsgruppe | Gesamtzahl | 1. Woche | 2. Woche | 3. Woche |
| Schwere ischämische Ereignisse | ASS (n = 5.035) | 458 | 330 | 36 | 21 |
| CLP+ASS (n = 5.016) | 328 | 217 | 30 | 14 | |
| Differenz | 130 | 113 | 6 | 7 | |
| Schwere Blutung | ASS (n = 5.035) | 18 | 4 | 2 | 1 |
| CLP+ASS (n = 5.016) | 30 | 10 | 4 | 2 | |
| Differenz | −12 | −6 | −2 | −1 |
Anzahl Ereignisse
der Neigung zu Stürzen und Schädeltrau- men oder eines spezifischen Blutungsrisi- kos keine VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten gründete sich die ärztliche Ent- scheidung auf der Ablehnung des Patien- ten, VKA einzunehmen.
Der Anteil an Frauen in der Patientengrup- pe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten wa- ren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Pa- tienten erhielten Antiarrhythmika, 52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von Schlaganfall, MI, nicht zere- braler systemischer Embolie, vaskulär be- dingtem Tod), lag bei 832 (22,1 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe (re- lative Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch die reduzierte Häufigkeit von Schlag- anfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Pa- tienten (7,8 %) auf, die Clopidogrel + ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relative Risi- koreduktion 28,4 %; 95 % CI von 16,8 %
bis 38,3 %; p = 0,00001).
Kinder und Jugendliche
In einer Dosiseskalationsstudie mit 86 Neu- geborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 24 Monaten mit einem Thrombose- Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei Neu- geborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/ kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung von 49,3 % (5 μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit ver- gleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg einnehmen.
In einer randomisierten, doppelblinden Pa- rallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanoti- schem Herzfehler nach systemisch-pulmo- naler Shuntanlage randomisiert und er- hielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeit- punkt der zweistufigen Operation. Die mitt- lere Zeit zwischen Shuntanlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten er- hielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen si- gnifikanten Unterschied zwischen den
von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.
Die CLARINET- und PICOLO-Studie wur- den mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lö- sung durchgeführt. In einer relativen Bio- verfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeig- te diese Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte Rate der Absorption, bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.
Resorption
Clopidogrel wird nach einmaliger und wie- derholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2 – 2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel- Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.
Verteilung
Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulie- rende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentra- tionsbereich ungesättigt.
Biotransformation
Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clo- pidogrel über zwei Hauptwege verstoffwech- selt: Einerseits wird Clopidogrel durch Es- terasen hydrolysiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und anderer- seits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel- Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfol- gende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopi- dogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bil- dung des aktiven Metaboliten (ein Thiolde- rivat von Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebil- det mit Beteiligung mehrerer anderer CYP- Enzyme einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und ir- reversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die Thrombozytenaggrega- tion.
halbwertszeit des hauptsächlich zirkulieren- den (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggregationshemmende Ef- fekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozyten- aggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.
Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasi- schen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Alle- le, die mit einem fehlenden oder verringer- ten Metabolismus verbunden sind, sind we- niger häufig und schließen CYP2C19*4, *5,
*6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam- Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of- Function-Allele, wie oben definiert. Die pu- blizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests ver- fügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.
Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Grup- pe (ultraschnell, schnell, intermediär, lang- sam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggrega- tion unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unter- schiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnitt- lichen Hemmung der Thrombozytenaggre- gation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobach- tet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63 – 71 % vermindert.
Durch die 300 mg-/75 mg-Dosierung wur- de die Hemmung der Thrombozytenaggre- gation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchen- aggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert,
Gruppen in Bezug auf die primären, kom-
binierten Endpunkte Tod, Shunt-Thrombo-
Cmax
des aktiven Metaboliten ist nach ein-
im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA
von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei
Mai 2022se oder kardiovaskulär-assoziierte Inter- vention vor einem Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5 %] in der Placebo- Gruppe) (siehe Ab- schnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Grup- pe; es gab jedoch keinen signifikanten Un- terschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der Langzeitnachbeob- achtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter
maliger Gabe der 300 mg-Aufsättigungs-
dosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75 mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30 – 60 Minuten nach Einnahme er- reicht.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-mar- kiertem Clopidogrel wurden beim Men- schen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschie- den. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminations-
schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stun- den) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metaboli- sierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Meta- boliten von Clopidogrel größer als mit der 300 mg-/75 mg-Dosierung. Außerdem be- trug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei lang- samen Metabolisierern, die die 300 mg-/ 75 mg-Dosierung erhielten und vergleich- bar mit den anderen CYP2C19-Metaboli- sierer-Gruppen, die die 300 mg/75 mg-
Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosie- rung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
In Übereinstimmung mit den oben genann- ten Ergebnissen konnte in einer Meta-Ana- lyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-be- handelten Patienten im Steady State ge- zeigt werden, dass die Exposition gegen- über dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um 72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozyten- aggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggrega- tion) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch et- liche retrospektive Auswertungen, die die- sen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLA- RITY- TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38
(n = 1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
In der TRITON-TIMI 38-und 3 Kohorten- studien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit ent- weder Intermediär- oder Langsam-Meta- bolisierer-Status eine höhere Rate an kar- diovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardin- farkt und Schlaganfall) oder Stentthrombo- sen im Vergleich zu den schnellen Metabo- lisierern.
In der CHARISMA- und einer Kohortenstu- die (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.
In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und
einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metaboli- sierungsstatus festgestellt werden.
Keine dieser Studien hatte einen angemes- senen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.
Spezielle Populationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboli- ten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.
Niereninsuffizienz
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nie- renfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit norma- ler Nierenfunktion, jedoch war die Verlänge- rung der Blutungszeit ähnlich wie bei Per- sonen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außer- dem war die Verträglichkeit bei allen Patien- ten gut.
Leberfunktionsstörung
Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopi- dogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten
mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Throm- bozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungs- zeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.
Rasse
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19- Metabolisierung hervorrufen, ist unterschied- lich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (sie- he Abschnitt Pharmakogenetik). In der Lite- ratur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.