Atacand® 16 mg Tabletten
Laktose: Ja
Atacand ist angezeigt zur:
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Behandlung der primären Hypertonie bei Erwachsenen.
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Behandlung von Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis
< 18 Jahren.
Februar 2021 -
Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter links- ventrikulärer systolischer Funktion (links- ventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hem- mern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzin- suffizienz aufweisen, wenn Mineralokor-
tikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht ver- tragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).
Dosierung bei Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis und die übli- che Erhaltungsdosis von Atacand sind 8 mg einmal täglich. Der Großteil der antihyper- tensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wo- chen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Behandlung soll- te gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Atacand kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zu- sätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Atacand hat sich eine additive antihypertensive Wirkung ge- zeigt.
Ältere Patientengruppe
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit intravas- kulärem Volumenmangel
Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem Volumen- mangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anfangsdosis bei Patienten mit ein- geschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert wer- den. Bei Patienten mit sehr schwerer Nieren- funktionsstörung oder mit Nierenfunktions- störung im Endstadium (ClKreatinin < 15 ml/ min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (sie- he Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge- schränkter Leberfunktion wird eine Anfangs- dosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Atacand ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Patienten mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candesar- tan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfar- be weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen kann zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Atacand und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nicht- schwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis
< 18 Jahren:
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg ein- mal täglich.
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Bei Patienten mit einem Körpergewicht
< 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinrei- chend kontrolliertem Blutdruck kann die
Dosis bis zu einem Maximum von 8 mg einmal täglich erhöht werden.
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Bei Patienten mit einem Körpergewicht
≥ 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinrei- chend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und dann bei Bedarf auf 16 mg einmal täglich er- höht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierungen über 32 mg wurden bei Kin- dern und Jugendlichen nicht untersucht.
Der Großteil der antihypertensiven Wirkung tritt innerhalb von 4 Wochen ein.
Bei Kindern mit einem möglichen intravas- kulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbeson- dere jene mit eingeschränkter Nierenfunk- tion), sollte die Einleitung der Behandlung mit Atacand unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis erwogen wer- den (siehe Abschnitt 4.4).
Atacand wurde bei Kindern mit einer glome- rulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/ min/1,73 m2 nicht untersucht (siehe Ab- schnitt 4.4).
Kinder mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Ab- schnitt 5.1).
Kinder im Alter von unter 1 Jahr bis
< 6 Jahren
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Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kin- dern im Alter von 1 bis < 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrie- ben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
-
Atacand ist bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung bei Herzinsuffizienz
Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Atacand ist 4 mg einmal täglich. Die Auf- titration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträg- lichen Höchstdosis erfolgt durch Dosis- verdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beur- teilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nieren- funktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen. Atacand kann gemeinsam mit anderen Arz- neimitteln gegen Herzinsuffizienz angewen- det werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. Ata- cand kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symp- tomatische Herzinsuffizienz aufweisen, ge- meinsam mit einem ACE-Hemmer ange- wendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-An- tagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparen- den Diuretikum und Atacand wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel oder ein- geschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist kei- ne Anpassung der Anfangsdosis erforder- lich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atacand bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren ist für die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfüg- bar.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Atacand sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Überempfindlichkeit gegen Candesartan- cilexetil oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-
mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ClKreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Er- fahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte Atacand vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert wer- den.
Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuf- fizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einschließen, insbeson- dere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Atacand wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin
> 265 μmol/l (> 3 mg/dl) einbezogen wor- den.
Kinder und Jugendliche, einschließlich Kinder und Jugendliche mit einge- schränkter Nierenfunktion
Atacand wurde bei Kindern mit einer glo- merulären Filtrationsrate von weniger als
gel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behand- lungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.
Bei Kindern mit einem möglichen intravas- kulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbeson- dere jene mit eingeschränkter Nierenfunk- tion), sollte die Einleitung der Behandlung mit Atacand unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis erwogen wer- den (siehe Abschnitt 4.2).
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angio- tensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt wer- den, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkei- ten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt
nannten sonstigen Bestandteile.
Zweites und drittes Schwangerschaftstri-
30 ml/min/1,73 m2
Abschnitt 4.2).
nicht untersucht (siehe
ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose (ob-
mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.
Kindern unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atacand mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einge- schränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/ min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Ab- schnitte 4.5 und 5.1).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (ein- schließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE- Hemmern,Angiotensin-II-Rezeptor-Antago- nisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kon- trollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten sollten bei Patienten mit dia- betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System hemmenden Substan- zen können bei anfälligen Patienten, die mit Atacand behandelt werden, Veränderun- gen der Nierenfunktion erwartet werden.
Wenn Atacand bei Bluthochdruck-Patien- ten mit eingeschränkter Nierenfunktion an- gewendet wird, wird eine regelmäßige Über- wachung der Serumkalium- und -kreatinin- spiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw.
Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Atacand in Kombina- tion mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifach- kombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht emp- fohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blut- druck angewendet werden.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten sollten bei Patienten mit dia- betischer Nephropathie nicht gleichzeitig an- gewendet werden.
Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck in- folge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte Atacand bei Hämodialyse- Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Al- dosteron-System beeinflussen, einschließ- lich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.
Nierentransplantation
Über die Anwendung von Atacand bei Pa- tienten, bei denen eine Nierentransplan- tation vorgenommen wurde, liegen nur be- grenzte klinische Daten vor.
Hypotonie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Atacand eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie- Patienten mit intravaskulärem Volumenman-
struktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist beson- dere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mi- tralklappenstenose oder obstruktiver hyper- tropher Kardiomyopathie leiden.
Primärer Hyperaldosteronismus Patienten mit primärem Hyperaldosteronis- mus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Al- dosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Atacand bei dieser Patien- tengruppe nicht empfohlen.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung von Atacand mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumprä- paraten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kalium- spiegel erhöhen können (z. B. Heparin oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimetho- prim/Sulfamethoxazol), kann zu einer Er- höhung des Serumkaliums bei hyperten- siven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorge- nommen werden.
Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Ata- cand behandelt werden, kann eine Hyper- kaliämie auftreten. Eine regelmäßige Über- wachung des Serumkaliums wird empfoh- len. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Atacand wird nicht emp- fohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beur- teilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.
Allgemeines
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nie- renfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys- tems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarte- rienstenose), wurden akute Hypotonie, Azot- ämie, Oligurie oder selten akutes Nierenver- sagen mit der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflus- sen, in Verbindung gebracht. Die Möglich-
keit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei je- dem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Die antihypertensive Wirkung von Can- desartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften ver- stärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indi- kationen verschrieben wurden.
Atacand enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger- schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand- lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan- gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be- ginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Bei Patientinnen nach der Menarche sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in regelmäßigen Abständen abgeklärt werden. Die Patientinnen sollten entsprechende In- formationen erhalten und/oder es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko einer Exposition während der Schwanger- schaft zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Substanzen, die in klinischen Pharmakoki- netikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonor- gestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enala- pril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.
Die gleichzeitige Anwendung von kalium- sparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, ka- liumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte soweit erforderlich durch- geführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Februar 2021Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible An- stiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähn- liche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Li- thium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumli- thium-Spiegels empfohlen.
Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroida- len entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nichtse- lektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihyper- tensiven Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei- tige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechtern- den Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, beson- ders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regel- mäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angio- tensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem- mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünsch- ten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkali- ämie und einer Abnahme der Nierenfunk- tion (einschließlich eines akuten Nierenver- sagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- führt.
Schwangerschaft
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfoh- len (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwan- gerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologi- schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem- mern während des ersten Schwanger- schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh- tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlos- sen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risi- ken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA- Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyperten- sive Therapie mit geeignetem Sicherheits- profil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische
Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohy- dramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenver- sagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwanger- schaftstrimester werden Ultraschalluntersu- chungen der Nierenfunktion und des Schä- dels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom- men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Atacand in der Stillzeit vorliegen, wird Ata- cand nicht empfohlen; eine alternative anti- hypertensive Therapie mit einem besser ge- eigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene ge- stillt werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kung von Candesartan auf die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte je- doch in Betracht gezogen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit wäh- rend einer Behandlung mit Atacand auftre- ten können.
Behandlung der Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorüberge- hend. Die Gesamtinzidenz der unerwünsch- ten Ereignisse zeigte keinen Zusammen- hang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hyperten- siven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignis- sen unter Candesartancilexetil, die mindes- tens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/ Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atem- wegsinfektionen.
Die Tabelle auf Seite 4 oben zeigt Neben- wirkungen aus klinischen Studien und Erfah- rungen nach Markteinführung.
Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben wer- den, sind:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
Laborwerte
Im Allgemeinen gab es keine klinisch wich- tigen Auswirkungen von Atacand auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldoste- ron-Systems zeigte sich ein geringfügiges
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Atemwegsinfektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Sehr selten | Hyperkaliämie, Hyponatriämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Sehr selten | Übelkeit |
| Nicht bekannt | Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leber- funktionsstörungen oder Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei an- fälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) |
Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Atacand erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwer- te erforderlich. Bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumka- lium- und Serumkreatinin-Spiegel empfoh- len.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde im Rahmen einer 4-wöchigen Studie zur klinischen Wirksamkeit und einer offe- nen Studie über 1 Jahr bei 255 hyperten- siven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In fast allen unterschiedlichen Systemorganklassen lag die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Kindern im Bereich häufig/gelegentlich. Während die Art und die Schwere der unerwünschten Ereignisse ähnlich sind wie bei den Erwach- senen (siehe Tabelle unten), ist die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere:
-
Kopfschmerzen, Schwindel und Infektion der oberen Atemwege sind „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „häufig“ (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Erwachsenen.
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Husten ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.
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Hautausschlag ist „häufig“ (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.
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Hyperkaliämie, Hyponatriämie und an- omale Leberfunktion sind „gelegentlich“ (d. h. ≥ 1/1.000 bis < 1/100) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Er- wachsenen.
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Sinusarrhythmie, Nasopharyngitis und Pyrexie sind „häufig“ (d. h. > 1/100 bis
< 1/10) und oropharyngealer Schmerz ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und wurden bei Erwachsenen nicht be-
obachtet. Es sind jedoch vorübergehend auftretende und weit verbreitete Kinder- krankheiten.
Insgesamt unterscheidet sich das Sicher- heitsprofil von Candesartancilexetil bei Kin- dern und Jugendlichen nicht signifikant von dem bei Erwachsenen.
Behandlung der Herzinsuffizienz
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Häufig | Hyperkaliämie |
| Sehr selten | Hyponatriämie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr selten | Schwindel, Kopfschmerzen |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Sehr selten | Übelkeit |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leber- funktionsstörungen oder Hepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei an- fälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) |
Das Nebenwirkungsprofil von Atacand bei erwachsenen herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszu- stand der Patienten. Im CHARM-Studien- programm, in dem Atacand in Dosierun- gen von bis zu 32 mg (n = 3803) mit Place- bo (n = 3796) verglichen wurde, brachen 21,0 % der Candesartancilexetil-Gruppe
und 16,1 % der Placebo-Gruppe die Be- handlung aufgrund unerwünschter Ereig- nisse ab. Die am häufigsten beobachte- ten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nieren- funktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldo- steron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolactone, auf.
Die unten stehende Tabelle zeigt Neben- wirkungen aus klinischen Studien und Erfah- rungen nach Markteinführung.
Laborwerte
Hyperkaliämie und Einschränkung der Nie- renfunktion sind bei Patienten, die mit Ata- cand im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßi- ge Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosie- rung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) bei Er- wachsenen verlief die Erholung der Patien- ten ohne Zwischenfälle.
Maßnahmen
Falls eine symptomatische Hypotonie auf- tritt, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infu- sion, z. B. von physiologischer Kochsalzlö- sung, das Plasmavolumen vergrößert wer- den. Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika ver- abreicht werden.
Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein, ATC- Code: C09CA06
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldoste- ron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulä- rer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der End- organhypertrophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkun- gen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokon- striktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Sti- mulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT1) vermittelt.
Pharmakodynamische Wirkungen Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinal- trakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umge- wandelt. Candesartan ist ein für den AT1- Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivi- tät.
Candesartan hemmt nicht das ACE, wel- ches das Angiotensin I in Angiotensin II um- wandelt und Bradykinin abbaut. Es hat kei- ne Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrol- lierten klinischen Vergleichsstudien mit Can- desartan und ACE-Hemmern war die Inzi- denz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. We- der bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanä- le, die bekannterweise für die kardiovasku- läre Regulation bedeutend sind. Der Anta- gonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezep- tors führt zu einem dosisabhängigen An- stieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angioten- sin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron- Konzentration.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Hypertonie
Februar 2021Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihyperten- sive Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz.
Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwie- gende oder überschießende First-Dose- Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.
Nach Gabe einer Einmaldosis von Cande- sartancilexetil setzt die antihypertensive Wir- kung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wir- kung normalerweise innerhalb von vier Wo- chen erreicht und bleibt bei einer Langzeit- therapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analy- se war der durchschnittliche zusätzliche Ef- fekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berück- sichtigung der interindividuellen Schwan- kung kann bei einigen Patienten eine über- durchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdruck- senkung über 24 Stunden mit geringem Un- terschied zwischen den maximalen und mi- nimalen Effekten während des Dosierungs- intervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1268 Pa- tienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täg- lich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine ver- stärkte antihypertensive Wirkung wird eben- falls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Al- dosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wir- kung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nicht- schwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klini- schen Studie mit 5156 Patienten mit diasto- lischer Hypertonie war die Blutdrucksen- kung während der Therapie mit Candesar- tan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, wäh- rend der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hyper- tensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mel- litus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesar- tancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95%-KI 15 – 42 %). Es gibt gegen- wärtig keine Daten zur Wirkung von Cande- sartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.
Die Effekte von Candesartancilexetil 8 – 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Mor- bidität und Mortalität wurden in einer rando- misierten klinischen Studie mit 4937 älteren Patienten (70 – 89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hyperto- nie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unter- schiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovasku- läre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignis- se pro 1000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI 0,75 bis 1,06; p = 0,19).
In zwei großen randomisierten, kontrollier- ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telm- isartan Alone and in combination with Ra- mipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPH- RON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige An- wendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unter- sucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patien- ten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor- geschichte oder mit Typ-2-Diabetes melli- tus mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Stu- die wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkali- ämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE- Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-An- tagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropa- thie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter- sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu- sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei- nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä- rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risi- kos unerwünschter Ereignisse vorzeitig be- endet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliski- ren-Gruppe numerisch häufiger auf als in
der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünsch- te Ereignisse und besondere schwerwie- gende unerwünschte Ereignisse (Hyperkali- ämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Kinder und Jugendliche – Hypertonie Die antihypertensiven Effekte von Candesar- tan wurden in zwei randomisierten, doppel- blinden, multizentrischen Dosisfindungsstu- dien über 4 Wochen bei hypertensiven Kin- dern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis
< 17 Jahren untersucht.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 1 bis
< 6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74 % eine Nierenerkrankung hatten, für eine orale Dosis Candesartancilexetil-Suspen- sion von 0,05, 0,20 bzw. 0,40 mg/kg einmal täglich randomisiert. Die primäre Analyse- methode war die Steigung der Änderung des systolischen Blutdrucks (SBP) in Ab- hängigkeit von der Dosis. Der SBP und diastolische Blutdruck (DBP) verringerten sich gegenüber dem Ausgangswert um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg bei den drei Candesartancilexetil-Dosen. Da es jedoch keine Placebo-Gruppe gab, bleibt das tat- sächliche Ausmaß der antihypertensiven Wirkung unklar. Daher gestaltet sich eine abschließende Nutzen-Risiko-Bewertung in dieser Altersgruppe als schwierig.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis
< 17 Jahren wurden 240 Patienten entwe- der für Placebo oder für eine niedrige, mitt- lere oder hohe Candesartancilexetil-Dosis im Verhältnis 1 : 2 : 2 : 2 randomisiert. Kinder, die < 50 kg wogen, erhielten Candesartan- cilexetil-Dosen in Höhe von 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Kinder, die > 50 kg wogen, erhielten Candesartancilexetil-Dosen in Hö- he von 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Gepoolt, reduzierten die Candesartan-Do- sen den SiSBP um 10,2 mmHg (p < 0,0001) und den SiDBP (p = 0,0029) um 6,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. In der Pla- cebo-Gruppe gab es ebenfalls eine Reduk- tion um 3,7 mmHg (p = 0,0074) beim SiSBP und um 1,8 mmHg (p = 0,0992) beim SiDBP gegenüber dem Ausgangswert. Trotz des großen Placebo-Effektes waren alle einzel- nen Candesartan-Dosen (und alle gepool- ten Dosen) Placebo signifikant überlegen. Das maximale Ansprechen in Bezug auf die Blutdrucksenkung bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei Dosierungen von 8 bzw. 16 mg erreicht. Darüber hinaus blieb die Wirkung konstant.
Bei den Studienteilnehmern waren 47 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 29 % waren weiblich; das mittlere Alter
+/– SD betrug 12,9 +/– 2,6 Jahre. Bei Kin- dern im Alter von 6 bis < 17 Jahren war bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Ten- denz zu einem geringeren antihypertensiven Effekt im Vergleich zu Patienten mit nicht-
Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chroni- scher Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klas- sen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Alternative (n = 2028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE- Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n = 2548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wur- den, und CHARM-Preserved (n = 3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Candesartancile- xetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durch- schnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beob- achtet. Nach 6 Behandlungsmonaten waren von den Patienten, die weiterhin Candesar- tancilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.
Bei CHARM-Alternative war der zusammen- gesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali- sierung im Vergleich zu Placebo unter Can- desartan signifikant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67 bis 0,89; p < 0,001).
Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardio- vaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitali- sierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu ver- hindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70 bis 0,92; p = 0,001). 36,6 % der
Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortali- täts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexe- til führte zu einer verbesserten NYHA-Funk- tionsklasse (p= 0,008).
Bei CHARM-Added war der zusammenge- setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mor- talität oder CHF-bedingter Ersthospitalisie- rung im Vergleich zu Placebo unter Cande- sartan signifikant reduziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75 bis 0,96; p = 0,011). Dies entspricht
zienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF- bedingter Ersthospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78 bis 0,98; p = 0,021).
42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskom- ponenten dieser zusammengesetzten End- punkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbes- serten NYHA-Funktionsklasse (p = 0,020).
Bei CHARM-Preserved wurde keine statis- tisch signifikante Senkung des zusammen- gesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitali- sierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 bis
1,03; p = 0,118).
Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpo- pulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis
0,98; p = 0,018) und alle drei Studien zu- sammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83 bis 1,00;
p = 0,055).
Die günstigen Auswirkungen von Cande- sartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedika- tion. Candesartan war ebenfalls bei Patien- ten wirksam, die Betablocker und ACE- Hemmer zur gleichen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon er- zielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfohle- nen Zieldosierung einnahmen oder nicht.
Bei Patienten mit CHF und eingeschränk- ter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF
≤ 40 %) senkt Candesartan den systemi- schen Gefäßwiderstand und den pulmona- len kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Re- nin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentra- tion und senkt die Aldosteronspiegel.
Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umge- wandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Can- desartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die re- lative Bioverfügbarkeit der Tabletten-For- mulierung verglichen mit der gleichen ora- len Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr ge- ringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkonzentra-
schwarzer Hautfarbe erkennbar.
einer Abnahme des relativen Risikos um
tion (C
max) wird 3 – 4 Stunden nach Tablet-
Herzinsuffizienz
Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure – Assessment of Reduction in Mor- tality and Morbidity (CHARM)“ nachgewie- sen, senkt die Behandlung mit Candesar- tancilexetil bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbes- sert deren Symptome.
15 %. 37,9 % der Patienten unter Candes-
artan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Drei- undzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffi-
teneinnahme erreicht. Die Candesartan-Se- rumkonzentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechts- spezifische Unterschiede in der Pharmako- kinetik von Candesartan wurden nicht be- obachtet. Die Fläche unter der Serumkon- zentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesar- tan wird durch Nahrung nicht signifikant be- einflusst.
Candesartan wird in hohem Maße an Plas- maproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Cande- sartan beträgt 0,1 l/kg.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Biotransformation und Elimination Candesartan wird hauptsächlich unverän- dert über Urin und Galle und nur in einem geringfügigen Umfang durch den Leber-Me- tabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vor- handene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Ba- sierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren in zwei PK-Studien mit Einzeldosen evaluiert.
Kinder im Alter von 1 bis < 6 Jahren, 10 Kin- der mit einem Gewicht von 10 bis < 25 kg, erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg als orale Suspension. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Bezug auf Alter oder Gewicht. Es wurden keine Clearance- Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Ge- wicht/Alter bei dieser Population nicht be- kannt.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren erhielten 22 Kinder eine Einzeldosis von 16 mg als Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Bezug auf das Alter. Das Gewicht scheint
tancilexetil-Dosen von 0,2 mg/kg beobach- tet wurde, und zwischen 7- bis 54-mal höher als der, der bei Kindern im Alter von 6 bis
< 17 Jahren beobachtet wurde, die Cande- sartancilexetil-Dosen von 16 mg erhielten. Da kein NOEL (no observed effect level) in diesen Studien ermittelt wurde, ist die Si- cherheitsmarge bezüglich der Wirkung auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz dieses Befunds nicht bekannt.
In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizi- tät beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).
Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutageni- tätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischer Anwen- dung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt.
Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine kritische Rolle bei der Nierenent-
beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe
kommt es nicht zu einer Akkumulation.
jedoch signifikant mit der C
max
(p = 0,012)
wicklung in utero. Es wurde gezeigt, dass
eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldo-
Die Gesamtplasma-Clearance von Cande- sartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausge- schieden, während ungefähr 56 % der Do- sis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden wer- den.
Pharmakokinetik bei speziellen Popula- tionen
Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von uner- wünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Atacand bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe
Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge- schränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederhol- ter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, t1/2 blieb unverändert. Die entspre- chenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die termina- le t1/2 von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Cande- sartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.
Februar 2021In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leber- funktion einschlossen, gab es eine Zunah- me der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
und AUC (p = 0,011) zu korrelieren. Es wur-
den keine Clearance-Daten gesammelt; da- her ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Population nicht bekannt.
Kinder älter als 6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die dieselbe Dosis erhielten.
Die Pharmakokinetik von Candesartancile- xetil wurde bei Kindern jünger als 1 Jahr nicht untersucht.