Anastrozol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch einen Aromatase-Enzymkomplex mit der Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Mammakarzinom ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem Standardbelastungstest zum Nachweis von Adrenokortikotropin (ACTH-Belastungstest) zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Sekretion von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Fortgeschrittenes Mammakarzinom

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom

Um die Wirksamkeit von Anastrozol verglichen mit Tamoxifen als Erstlinientherapie gegen hormonrezeptorpositive oder hormonrezeptorunbekannte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Mammakarzinome bei postmenopausalen Frauen zu untersuchen, wurden zwei doppelblinde, kontrollierte Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) durchgeführt. Insgesamt wurden 1.021 Patientinnen randomisiert, die einmal täglich 1 mg Anastrozol oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen erhielten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Ansprechrate des Tumors und Unbedenklichkeit.

Hinsichtlich der primären Endpunkte zeigte Studie 1033IL/0030, dass Anastrozol in Bezug auf die Tumorprogression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen hatte (Hazard-Ratio [HR] 1,42, 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,11-1,82, mediane Zeit bis zur Progression 11,1 bzw.

5,6 Monate für Anastrozol und Tamoxifen, p = 0,006); objektive Ansprechraten des Tumors waren bei Anastrozol und Tamoxifen ähnlich. Die Studie 1033 IL/0027 zeigte, dass sich Anastrozol und Tamoxifen in Bezug auf Ansprechraten des Tumors und Zeit bis zur Tumorprogression ähnlich verhielten. Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte. Innerhalb aller Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Schlussfolgerungen zu Unterschieden bezüglich des Gesamtüberlebens zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom

In zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) wurde Anastrozol an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht, bei denen nach einer Behandlung mit Tamoxifen gegen entweder ein fortgeschrittenes Mammakarzinom oder ein Mammakarzinom im Frühstadium eine Krankheitsprogression auftrat. Insgesamt wurden

764 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Tageseinzeldosis von 1 mg bzw. 10 mg Anastrozol oder 40 mg Megestrolacetat 4-mal täglich erhielten. Primäre Wirksamkeitsvariablen waren Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) Stabilität der Erkrankung, die Progressionsrate und die Überlebenszeit wurden ebenfalls berechnet. Beide Studien ergaben hinsichtlich aller Wirksamkeitsparameter keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Adjuvante Therapie bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom im Frühstadium

In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9.366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren (siehe unten), war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet.

1. Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokoregionaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

2. Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

3. Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokoregionaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Mammakarzinom.

4. Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Mammakarzinom.

5. Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Die Kombination von Anastrozol und Tamoxifen zeigte sowohl unter allen Patientinnen als auch in der hormonrezeptorpositiven Population keine bessere Wirksamkeit als bei alleiniger Gabe von Tamoxifen. Wie dies zustande kommt, ist noch nicht klar. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie herausgenommen.

Bei einer aktualisierten Nachbeobachtung nach einem medianen Zeitraum von 10 Jahren waren die Langzeiteffekte der Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen vergleichbar mit früheren Analysen.

Adjuvante Behandlung von hormonrezeptorpositiven Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom im Frühstadium, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

In einer klinischen Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) an 2.579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom im Frühstadium, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden (siehe unten), wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Diese Ergebnisse werden durch zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden, sowie eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützt.

Das Sicherheitsprofil von Anastrozol stimmte in diesen 3 Studien mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom im Frühstadium überein.

Knochendichte

In der Phase-III/IV-Studie SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom im Frühstadium entsprechend ihrem vorbestehenden Frakturrisiko in drei Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Anastrozol 1 mg/Tag, Vitamin D und Calcium. Die Patientinnen in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ausschließlich Anastrozol, Vitamin D und Calcium (n = 42). Die Patientinnen in der Gruppe mit mittlerem Risiko erhielten zusätzlich randomisiert entweder Risedronat 35 mg einmal wöchentlich

(n = 77) oder Placebo (n = 77). Die Patientinnen in der Gruppe mit hohem Risiko erhielten alle zusätzlich Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (n = 38). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule 12 Monate nach Ausgangswert.

Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu einer Verringerung der Knochendichte kam (ermittelt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans), wenn die Patientinnen mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich behandelt wurden. Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Gruppe mit geringem Risiko eine statistisch nicht signifikante Abnahme der Knochendichte beobachtet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirksamkeitsvariable „Veränderung der Knochendichte der Hüfte 12 Monate nach Ausgangswert“.

Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom im Frühstadium, die mit Anastrozol behandelt werden sollen, der Einsatz von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden könnte, um einem möglichen Knochendichteverlust entgegen zu wirken.

Kinder und Jugendliche

Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozolbehandlung bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Anastrozol von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen mit Kleinwuchs aufgrund von Mangel an Wachstumshormon (growth hormone deficiency, GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Körpergröße, Körpergröße, SDS (standard deviation score) der Körpergröße und Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Körpergröße waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo im Anastrozol-Arm eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2-9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombinationsbehandlung über

12 Monate. Dreizehn der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Nachbeobachtung heraus). Nach

12 Behandlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate, bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie-Studien

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit Gynäkomastie, die seit mehr als 12 Monaten bestand. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten Behandlung zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierenden Jungen mit Gynäkomastie, die seit weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des Gynäkomastievolumens beider Brüste gemeinsam um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie sowie die Verträglichkeit und Unbedenklichkeit. Nach

6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 56 % (20/36) dieser Jungen festgestellt.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei

28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤ 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die

festgelegten Kriterien hinsichtlich vaginaler Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit vaginalen Blutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Bezogen auf die Zeit vor der Therapie war die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) signifikant vermindert (p < 0,05), sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum der zweiten 6-Monats-Periode (von Monat 7 bis Monat 12).

Anastrozol wird schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Dosisaufnahme (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht deren Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anastrozol-Filmtabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagesdosen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht, und die Akkumulation ist 3- bis 4-fach. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol bei postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter. Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.

Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose war die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung ungefähr 30 % niedriger als in einer entsprechenden Kontrollgruppe

(Studie 1033IL/0014). Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol bei Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich von Konzentrationen, die bei gesunden Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurden.

Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) war in Studie 1033IL/0018 die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Gabe unverändert. Dies stimmt mit der Tatsache überein, dass Anastrozol hauptsächlich durch den Metabolismus eliminiert wird. Die Plasmakonzentrationen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentrationen, die bei Patientinnen ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet wurden. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Anastrozol mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10-17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, war in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertszeit ca. 2 Tage

betrug. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3-10 Jahre) geringer als bei den älteren Jungen und die Exposition war höher. Anastrozol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert.

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Povidon K-30

Carboxymethylstärke-Natrium Typ A

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Macrogol 400 und Macrogol 6000 Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchsichtige Blisterpackungen aus PVC/PVdC/Aluminiumfolie.

Packungsgrößen:

10, 30 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.