Keppra® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Laktose: Nein
Keppra ist zur Monotherapie partieller Anfäl- le mit oder ohne sekundärer Generalisie- rung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.
Keppra ist indiziert zur Zusatzbehandlung
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partieller Anfälle mit oder ohne sekundä- rer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.
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myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juve- niler myoklonischer Epilepsie.
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primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugend- lichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
Dosierung
Partielle Anfälle
Die empfohlene Dosierung für eine Mono- therapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.
Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weni- ger als 50 kg Körpergewicht und Kin- der ab einem Alter von 1 Monat
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Kör- pergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Pa- ckungsgröße und Arzneimittelstärke ver- ordnen. Für Dosisanpassungen gemäß Körpergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.
Beendigung der Behandlung
Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal täglich 500 mg alle zwei bis vier Wo- chen; bei Säuglingen älter als 6 Monate, Kin- dern und Jugendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wo- chen betragen; bei Säuglingen unter 6 Mona- ten: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 7 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen).
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Eingeschränkte Nieren- funktion“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entspre- chend der Nierenfunktion festgelegt wer- den.
Die Dosisanpassung bei erwachsenen Pa- tienten sollte gemäß der Tabelle 1 vorge- nommen werden. Bei der Anwendung die- ser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann für Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wie- gen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach unten stehender Formel bestimmt werden.
Siehe unten stehende Formel und Tabelle 1
Bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- funktion muss die Levetiracetam-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Empfeh- lung basiert auf einer Studie bei erwachse- nen Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion.
Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugend- liche, Kinder und Säuglinge aus dem Se- rum-Kreatinin (mg/dl) nach der Formel (Schwartz-Formel) und Tabelle 2 auf Sei- te 2 bestimmt werden.
Siehe Formel und Tabelle 2 auf Seite 2
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge- schränkter Leberfunktion ist eine Dosisan- passung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunk- tion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz füh- ren. Daher wird eine Halbierung der tägli- chen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/ 1,73 m2 beträgt.
Kinder und Jugendliche
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Kör- pergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Pa- ckungsgröße und Arzneimittelstärke verord- nen.
Keppra Lösung zum Einnehmen ist die be- vorzugte Darreichungsform für Säuglinge und Kinder unter 6 Jahren. Des Weiteren sind die verfügbaren Tablettenstärken nicht geeignet für die Initialbehandlung von Kin- dern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, oder für die Anwendung von Do- sierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte Keppra Lösung zum Einnehmen ver- wendet werden.
Monotherapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keppra als Monotherapie bei Kindern und Jugend- lichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Alle Indikationen
Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugend- liche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körper-
CLcr (ml/min) =
[140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl)
(× 0,85 bei Frauen)
gewicht
Die therapeutische Initialdosis beträgt zwei- mal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen wer- den.
Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich einer Verringerung von Anfällen gegenüber möglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch eine geringere Initial- dosis von 250 mg zweimal täglich verab- reicht werden. Diese kann nach zwei Wo- chen auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Ver- träglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1 500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen kön- nen in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vor- genommen werden.
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:
CLcr (ml/min/1,73 m2) = CLcr (ml/min) × 1,73
KO des Patienten (m2)
Tabelle 1. Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) | Dosis und Einnahmehäufigkeit |
| Normal | ≥ 80 | 500 bis 1 500 mg zweimal täglich |
| Leicht | 50 – 79 | 500 bis 1 000 mg zweimal täglich |
| Mäßig | 30 – 49 | 250 bis 750 mg zweimal täglich |
| Schwer | < 30 | 250 bis 500 mg zweimal täglich |
| Dialysepflichtige Patienten(1) | – | 500 bis 1 000 mg einmal täglich(2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Größe (cm) × ks Serum-Kreatinin (mg/dl)
Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisie-
ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
Tabelle 2. Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunktion
| Gruppe | Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73 m2) | Dosis und Einnahmehäufigkeit(1) | |
| Säuglinge von 1 Monat bis unter 6 Monaten | Säuglinge und Kleinkinder von 6 bis 23 Monaten, Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht | ||
| Normal | ≥ 80 | 7 bis 21 mg/kg(0,07 bis 0,21 ml/kg) zweimal täglich | 10 bis 30 mg/kg(0,10 bis 0,30 ml/kg) zweimal täglich |
| Leicht | 50 – 79 | 7 bis 14 mg/kg(0,07 bis 0,14 ml/kg) zweimal täglich | 10 bis 20 mg/kg(0,10 bis 0,20 ml/kg) zweimal täglich |
| Mäßig | 30 – 49 | 3,5 bis 10,5 mg/kg(0,035 bis 0,105 ml/kg) zweimal täglich | 5 bis 15 mg/kg(0,05 bis 0,15 ml/kg) zweimal täglich |
| Schwer | < 30 | 3,5 bis 7 mg/kg(0,035 bis 0,07 ml/kg) zweimal täglich | 5 bis 10 mg/kg(0,05 bis 0,10 ml/kg) zweimal täglich |
| Dialysepflichtige Patienten | – | 7 bis 14 mg/kg(0,07 bis 0,14 ml/kg)einmal täglich(2) (4) | 10 bis 20 mg/kg(0,10 bis 0,20 ml/kg)einmal täglich(3) (5) |
(1) Für Dosierungen unter 250 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehrerer Tabletten erreicht werden kann und bei Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, sollte Keppra Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
(2) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 10,5 mg/kg (0,105 ml/ kg) empfohlen.
(3) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/ kg) empfohlen.
(4) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 3,5 bis 7 mg/kg (0,035 bis 0,07 ml/kg) empfohlen.
(5) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.
Tabelle 3. Dosisempfehlungen für Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten, Kinder und Ju- gendliche
| Gewicht | Initialdosis:10 mg/kg zweimal täglich | Maximale Dosis:30 mg/kg zweimal täglich |
| 6 kg (1) | 60 mg (0,6 ml) zweimal täglich | 180 mg (1,8 ml) zweimal täglich |
| 10 kg (1) | 100 mg (1 ml) zweimal täglich | 300 mg (3 ml) zweimal täglich |
| 15 kg (1) | 150 mg (1,5 ml) zweimal täglich | 450 mg (4,5 ml) zweimal täglich |
| 20 kg (1) | 200 mg (2 ml) zweimal täglich | 600 mg (6 ml) zweimal täglich |
| 25 kg | 250 mg zweimal täglich | 750 mg zweimal täglich |
| Über 50 kg (2) | 500 mg zweimal täglich | 1 500 mg zweimal täglich |
(1) Bei Kindern bis 25 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg entspricht der bei Erwachsenen.
Tabelle 4. Dosisempfehlungen für Säuglinge ab 1 Monat bis unter 6 Monaten
| Gewicht | Initialdosis:7 mg/kg zweimal täglich | Maximale Dosis:21 mg/kg zweimal täglich |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) zweimal täglich | 84 mg (0,85 ml) zweimal täglich |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) zweimal täglich | 105 mg (1,05 ml) zweimal täglich |
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) zweimal täglich | 147 mg (1,5 ml) zweimal täglich |
rung bei neu diagnostizierter Epilepsie
siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht
Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 6 bis 23 Monaten, Kinder (2 bis
11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jah- re) mit einem Körpergewicht unter 50 kg
Die therapeutische Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg zweimal täglich.
Je nach klinischem Ansprechen und Ver- träglichkeit kann die Dosis um 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen auf bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal täglich alle zwei Wochen nicht überschreiten. Für alle Indika- tionen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.
Die Dosis für Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für Erwachsene.
siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht für alle Indikationen
Siehe Tabelle 3
Zusatzbehandlung für Säuglinge im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten
Die therapeutische Initialdosis beträgt zwei- mal täglich 7 mg/kg.
Je nach klinischem Ansprechen und Ver- träglichkeit kann die Dosis um 7 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen bis zur emp- fohlenen Dosis von 21 mg/kg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierun- gen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Für alle Indikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.
Bei Säuglingen sollte die Behandlung mit Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
Siehe Tabelle 4
Drei Packungsgrößen sind erhältlich:
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Eine 300 ml Flasche mit einer 10 ml Ap- plikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (für bis zu 1 000 mg Levetir- acetam) mit Skalierungsschritten von je- weils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Diese Packungsgröße sollte bei Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwach- senen verordnet werden.
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Eine 150 ml Flasche mit einer 3 ml Ap- plikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (für bis zu 300 mg Levetir- acetam) mit Skalierungsschritten von je- weils 0,1 ml (entsprechend 10 mg).
Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte diese Packungs- größe bei Säuglingen und kleinen Kin- dern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren verordnet werden.
-
Eine 150 ml Flasche mit einer 1 ml Ap- plikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (für bis zu 100 mg Levetir- acetam) mit Skalierungsschritten von je- weils 0,05 ml (entsprechend 5 mg).
Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte diese Packungs- größe bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten verordnet werden.
Art der Anwendung
Die Lösung zum Einnehmen kann in einem Glas Wasser oder einer Babyflasche ver- dünnt und unabhängig von den Mahlzei- ten eingenommen werden. Nach der oralen Verabreichung kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrnehmbar sein.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von Levetiracetam bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstö- rungen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Akute Nierenschädigung
Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fällen mit akuter Nieren- schädigung in Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu meh- reren Monaten auftreten.
Blutbild
Seltene Fälle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzy- topenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkeh- renden Infektionen oder Koagulationsstö- rungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Suizid
Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Ge- danken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschließ- lich Levetiracetam) behandelt wurden, be- richtet. Eine Metaanalyse randomisierter pla- cebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auf- treten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslö- sung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich An- zeichen von Depression und/oder Suizidge- danken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anormales und aggressives Verhalten Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich Reizbarkeit und Aggressivität führen. Patienten, die mit Levetiracetam be- handelt werden, sollten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen überwacht wer-
den, die auf wesentliche Stimmungsände- rungen und/oder Persönlichkeitsverände- rungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Abset- zen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezo- gen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.
Verschlechterung von Anfällen
Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fällen die Häufigkeit oder Schwe- re von Anfällen verschlechtert. Dieser pa- radoxe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetir- acetam oder nach Erhöhung der Dosis be- richtet und war nach Absetzen oder Ver- ringerung der Dosis reversibel. Den Patien- ten sollte geraten werden, bei einer Ver- schlechterung der Epilepsie unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.
Über mangelnde Wirksamkeit oder eine Ver- schlechterung der Anfälle wurde zum Bei- spiel bei Patienten mit Epilepsie, die mit Mu- tationen der Alpha-Untereinheit 8 des span- nungsabhängigen Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.
Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardio- gramm
Im Rahmen der Überwachung nach Markt- einführung wurden seltene Fälle einer Ver- längerung des QT-Intervalls im Elektrokar- diogramm (EKG) beobachtet. Levetir- acetam sollte mit Vorsicht eingesetzt wer- den bei Patienten mit einem verlängerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörun- gen.
Kinder und Jugendliche
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Lang- zeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelli- genz, Wachstum, endokriner Funktion, Pu- bertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbe- kannt.
Sonstige Bestandteile
Keppra 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (E 216), die allergische Reaktionen hervorrufen können (möglicherweise verzögert). Es enthält eben- falls Maltitol-Lösung; Patienten mit der selte- nen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Stu- dien vor der Zulassung, die bei Erwachse- nen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzen- trationen anderer vorhandener Antiepilepti- ka (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäu- re, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussten.
Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evi- denz für klinisch signifikante Arzneimittel- interaktionen bei pädiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam er- hielten.
Eine retrospektive Beurteilung der pharma- kokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Stea- dy-State-Serumkonzentrationen von gleich- zeitig verabreichtem Carbamazepin und Val- proat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnah- men, die Clearance von Levetiracetam um 20 % erhöht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Probenecid
Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion, hemmt die renale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Levetir- acetam. Dennoch bleibt die Konzentration dieses Metaboliten niedrig.
Methotrexat
Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzei- tiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat die Methotrexat-Clearance ver- ringert. Dies führt zu einer Erhöhung/Ver- längerung der Methotrexatkonzentration im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzen- trationen. Die Serumkonzentration von Me- thotrexat und Levetiracetam sollte bei Pa- tienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva und andere pharmako- kinetische Wechselwirkungen
Eine tägliche Dosis von 1 000 mg Levetir- acetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Progesteron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2 000 mg Levetir- acetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin; die Prothrombinzeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmako- kinetik von Levetiracetam.
Laxanzien
Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass die Wirksamkeit von oral eingenommenem Levetiracetam durch die gleichzeitige Ein- nahme des osmotisch wirksamen Abführ- mittels Macrogol verringert wird. Daher sollte Macrogol eine Stunde vor und eine Stunde nach der Einnahme von Levetir- acetam nicht eingenommen werden.
Nahrungsmittel und Alkohol
Das Ausmaß der Resorption von Levetir- acetam wurde durch Nahrungsmittel nicht verändert, aber die Resorptionsgeschwin- digkeit leicht verringert.
Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetir- acetam neu überprüft werden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Levetiracetam vermieden werden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernsthaften Fol- gen für die Frau und das ungeborene Kind führen kann. Soweit möglich, ist eine Mono- therapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mit mehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von den verwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.
Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinfüh- rung erhobenen Daten von Frauen, die eine Levetiracetam-Monotherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1 800 Frauen, von denen mehr als 1 500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten), weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Fehlbil- dungen hin. Zur neurologischen Entwick- lung der Kinder, die einer Keppra-Mono- therapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Die aktuell vorliegen- den epidemiologischen Studien (mit Daten von etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwick- lungsstörungen oder -verzögerungen hin. Levetiracetam kann während der Schwanger- schaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfältiger Abwägung für klinisch er- forderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der ge- ringstmöglichen wirksamen Dosis durch- zuführen.
Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Levetir- acetam-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Kon- zentration wurde während der Schwanger- schaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemes- sene klinische Betreuung von Schwan- geren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sichergestellt sein.
Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch aus- geschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erfor- derlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klini- schen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Levetiracetam hat geringe bis mäßige Aus- wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer möglichen individuell unter- schiedlichen Empfindlichkeit können bei ei- nigen Patienten insbesondere zu Behand- lungsbeginn oder nach einer Dosissteige- rung Somnolenz oder andere zentralnervö- se Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerk- samkeit erfordern, wie z. B. beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten soll- te geraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sich he- rausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher Aktivitäten nicht be- einträchtigt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel.
Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analyse zusammengefasster place- bokontrollierter klinischer Studien aller un- tersuchten Indikationen mit insgesamt 3416 Patienten, die mit Levetiracetam behan- delt wurden. Diese Daten wurden mit Daten aus entsprechenden offenen Verlänge- rungsstudien sowie Erfahrungen aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt. Das Unbedenk- lichkeitsprofil von Levetiracetam ist im Allge- meinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und unterschiedlichen zugelassenen Epilep- sieindikationen ähnlich.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Ju- gendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Mo- nat) sowie aus der Zeit seit der Marktein- führung berichtet wurden, nach Organklas- sen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender Schwere geordnet aufgeführt und ihre Häu- figkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Siehe Tabelle 5 auf Seite 5
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
Das Risiko einer Anorexie ist höher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat ver- abreicht wird.
In mehreren Fällen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
Bei einigen Fällen einer Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt.
Fälle einer Enzephalopathie traten im Allge- meinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung rever- sibel.
Kinder und Jugendliche
In placebokontrollierten und offenen Verlän- gerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In pla- cebokontrollierten und offenen Verlänge- rungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetam be- handelt. 233 dieser Patienten wurden in placebokontrollierten Studien mit Levetir- acetam behandelt. Die Daten beider pädia- trischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinführung ergänzt.
Zusätzlich wurden in einer Unbedenklich- keitsstudie nach der Zulassung 101 Klein- kinder unter 12 Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Levetiracetam für Kinder unter 12 Mona- ten mit Epilepsie identifiziert.
Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen und zugelassenen Epilep- sieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur Si- cherheit aus placebokontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener überein, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugend- lichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr häufig, 11,2 %), Agitiertheit (häufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (häufig, 2,1 %), emotionale Labilität (häufig, 1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anorma- les Verhalten (häufig, 5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Alters- gruppen oder im gesamten Nebenwir- kungsprofil auf. Bei Säuglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit (sehr häufig, 11,7 %) und Koordinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häu- figer als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.
In einer doppelblinden, placebokontrollier- ten pädiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf „Nicht-Unterlegenheit“ prüfte, wurde be- urteilt, welche kognitiven und neuropsycho- logischen Wirkungen Keppra auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, Me- mory Screen Composite score“ in der
„per-protocol“ Patientenpopulation. Ergeb- nisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten unter standardisierten Bedingungen gemessen mit einer validierten Messskala (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) ver- schlechterte. Allerdings zeigten Studienteil- nehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Ver- schlechterung des Verhaltens und der Ge- fühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlech- ter als die Ausgangswerte.
Tabelle 5.
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeitsangaben | ||||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis | Infektion | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie, Leukopenie | Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symp- tomen (DRESS), Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem und Anaphylaxie) | ||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Anorexie | Gewichtsverlust, Gewichtszunahme | Hyponatriämie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Feind- seligkeit/Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität/Reizbarkeit | Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotische Störun- gen, anormales Ver- halten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke, emotionale Labilität/ Stimmungsschwan- kungen, Agitiertheit | Suizid, Persönlich- keitsstörungen, anormales Denken, Delirium | Zwangsstörung** | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz, Kopfschmerzen | Konvulsion, Gleich- gewichtsstörungen, Schwindel, Lethargie, Tremor | Amnesie, Beeinträch- tigung des Gedächt- nisses, Koordinati- onsstörungen/Ataxie, Parästhesie, Aufmerksamkeits- störungen | Choreoathetose, Dyskinesie, Hyper- kinesie, Gangstörun- gen, Enzephalopa- thie, Verschlechte- rung von Anfällen, malignes neuro- leptisches Syndrom* | |
| Augenerkrankungen | Diplopie, verschwom- menes Sehen | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Drehschwindel | ||||
| Herzerkrankungen | verlängertes QT-Inter- vall im Elektrokardio- gramm | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | ||||
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Nausea | Pankreatitis | |||
| Leber- und Gallen- erkrankungen | anormaler Leberfunktionstest | Leberversagen, Hepatitis | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Akute Nierenschädi- gung | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Rash | Alopezie, Ekzem, Juckreiz | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens- Johnson Syndrom, Erythema multiforme | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Muskelschwäche, Myalgie | Rhabdomyolyse, erhöhte Kreatinphos- phokinase im Blut* | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie/Müdigkeit | ||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Verletzung | ||||
* Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.
** Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Zwangsstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen sehr seltene Fälle einer Entwicklung von Zwangsstörungen beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Bei Überdosierung von Keppra wurde Som- nolenz, Agitiertheit, Aggression, herabge- setztes Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet.
Behandlung einer Überdosierung
Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen durch Magenspülung oder durch Auslösen von Erbrechen entleert werden. Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschließen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leve- tiracetam 60 % und für den primären Meta- boliten 74 %.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepi- leptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrro- lidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl- 2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro- und In-vivo-Experimente deuten da- rauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotrans- mission nicht verändert.
In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beein- flusst, indem der durch N-Typ-Kanäle ver- mittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuro- nalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezi- fische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprote- in 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikel- protein 2A eine Rangfolge auf, die im audio- genen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes kor- reliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam
und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
Pharmakodynamische Wirkungen Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär gene- ralisierte Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primäre Metabolit ist inaktiv.
Das breite pharmakologische Profil von Leve- tiracetam wurde durch die Aktivität sowohl bei partiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung/photo- paroxysmale Response) beim Menschen bestätigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, pla- cebokontrollierten Studien mit 1 000 mg,
2 000 mg oder 3 000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im Ver- gleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1 000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2 000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3 000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Pa- tienten, die Placebo erhielten.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer dop- pelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Placebo behandelten Patien- ten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Pa- tienten für mindestens 6 Monate und 7,2 % für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, place- bokontrollierten Studie mit 116 Patienten und einer Behandlungsdauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Übereinstimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lösung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Mona- ten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Mo- naten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die Gesamt- tagesdosis wurde auf 2 Einzeldosen auf- geteilt.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war der prozentuale Anteil der Patienten, die im Vergleich zum Ausgangswert eine Reduk- tion der Anfallsfrequenz von täglichen par- tiellen Anfällen von mindestens 50 % hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zen- tralen Befunder auf der Basis von 48-Stun- den Video-EEGs ausgewertet. Die Bewer- tung der Wirksamkeit basierte auf den 24-Stunden Video-EEGs von 109 Patien- ten, die zu Beginn und zu den Beobach- tungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6 % der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 19,6 % der Patienten, die Placebo erhielten, sprachen auf die Be- handlung an. Die Ergebnisse sind konsis- tent über die verschiedenen Altersgruppen. Wurde die Behandlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8 % der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen wurden im Rahmen placebokon- trollierter klinischer Studien behandelt. Hier- von waren nur 13 jünger als 6 Monate.
Monotherapie partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Pa- tienten ab 16 Jahren mit neu diagnosti- zierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Mo- notherapie wurde in einer Nicht-Unterlegen- heits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled re- lease, CR) in einem doppelblinden Pa- rallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnosti- zierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patien- ten mussten entweder nicht-provozierte par- tielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klo- nische Anfälle aufweisen. Die Patienten wur- den auf 400 – 1 200 mg Carbamazepin CR/
Tag oder auf 1 000 – 3 000 mg Levetiracetam/ Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wo- chen.
Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandel- ten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Mo- naten erreicht; der berechnete absolute Un- terschied zwischen den Behandlungen be- trug 0,2 % (95 % KI: – 7,8; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische Komedika- tion abgesetzt werden (36 von 69 erwachse- nen Patienten).
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiede- nen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten,
nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie.
In dieser Studie betrug die Levetiracetam- Dosis 3 000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde.
Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfäl- len pro Woche um mindestens 50 % redu- ziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwach- senen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilep- sie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studie nachgewiesen, die Er- wachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an ver- schiedenen Syndromen idiopathischer ge- neralisierter Epilepsie mit primär generali- sierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Auf- wach-Grand-Mal) litten. In dieser Studie be- trug die Levetiracetam-Dosis für Erwachse- ne und Jugendliche 3 000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Placebo behandelten Patien- ten wurde die Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens 6 Mo- nate und 31,5 % der Patienten für mindes- tens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen An- fällen.
Levetiracetam ist eine sehr gut lösliche und membrangängige Substanz. Das pharma- kokinetische Profil ist dosislinear bei gerin- ger intra- und interindividueller Variabilität. Die Clearance verändert sich nach wieder- holter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirka- diane Schwankungen. Das pharmakoki- netische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist ver- gleichbar.
Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreich- ten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vor- herzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Spei- chel- und Plasmakonzentrationen gezeigt (das Verhältnis der Speichel-/Plasmakon- zentration betrug 1 bis 1,7 für die orale Tablettenformulierung und 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lösung).
Erwachsene und Jugendliche Resorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die orale absolute Bioverfügbar- keit beträgt nahezu 100 %.
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1,3 Stunden nach der Einnahme
erzielt. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht.
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 μg/ml nach einer Einmalgabe von 1 000 mg bzw. nach
der wiederholten Gabe von 1 000 mg zwei- mal täglich.
Das Ausmaß der Resorption ist dosisunab- hängig und wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
Verteilung
Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor.
Weder Levetiracetam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plasmapro- teine gebunden (<10 %).
Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkörper- wassers liegt.
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht ex- tensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisie- rungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildung des primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamid- gruppe erfolgt in vielen verschiedenen Ge- weben einschließlich der zellulären Blutbe- standteile. Der Metabolit ucb L057 ist phar- makologisch inaktiv.
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydro- xylierung des Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyr- rolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.
Weder für Levetiracetam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransfera- se (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivität der Epoxidhydroxylase. Weiterhin beein- flusst Levetiracetam nicht die In-vitro-Glu- curonidierung von Valproinsäure.
In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wir- kung auf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte In- duktion von CYP2B6 und CYP3A4. Die In- vitro-Daten und die In-vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten Kontrazeptiva, Dig- oxin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzyminduktion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Keppra und anderen Arzneimitteln oder um- gekehrt unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7±1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beeinflusst. Die mittlere Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsächlich über den Urin (annä- hernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden.
Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primären Meta- boliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Do- sis.
Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Leve- tiracetam über glomeruläre Filtration mit an- schließender tubulärer Rückresorption aus- geschieden wird, während der primäre Me- tabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreati- nin-Clearance.
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlän- gert sich bei älteren Patienten um etwa 40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hängt mit der ver- minderten Nierenfunktion in dieser Perso- nengruppe zusammen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Gesamtkörperclearance von Levetir- acetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhal- tungsdosis von Keppra entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mäßi- ger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während einer Dialyse.
Während einer typischen, 4-stündigen Dia- lyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Be- einträchtigung der Leberfunktion ist die Clea- rance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- rung aufgrund einer gleichzeitig vorliegen- den Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Kinder (4 bis 12 Jahre)
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamt- körperclearance ist um etwa 30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.
Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetir-
acetam schnell resorbiert. Maximale Plas- makonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stun- de nach der Dosisgabe beobachtet. Be- züglich der maximalen Plasmakonzentra- tionen und der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-pro- portionale Anstiege beobachtet. Die Elimi- nationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stun- den. Die scheinbare Körperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.
Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)
Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/ kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einneh- men bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resor- biert. Maximale Plasmakonzentrationen wur- den etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Er- gebnisse weisen darauf hin, dass die Halb- wertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachse- nen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachse- nen (0,96 ml/min/kg) war.
In populationspharmakokinetischen Unter- suchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclea- rance (die Clearance wurde mit zuneh- mendem Körpergewicht größer) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, ließ mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.
In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20%ige Stei- gerung der scheinbaren Körperclearance von Levetiracetam beobachtet, wenn es zu- sammen mit einem enzym-induzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.