ATC-Code: C05BB02

Lauromacrogol 400 schädigt konzentra- tions- und mengenabhängig das Endothel von Blutgefäßen

Durch den nach der Sklerosierung von Varizen anzulegenden Kompressionsverband werden die geschädigten Venenwände an- einander gepresst, wodurch eine übermä- ßige Thrombusbildung und eine Rekanali- sation des initial gebildeten wandadhären- ten Thrombus verhindert werden. Damit erfolgt dann die erwünschte Umwandlung in fibröses Gewebe und somit die Sklero- sierung.

Lauromacrogol 400 hat außerdem einen lokalanästhetischen Effekt und hebt örtlich begrenzt sowohl die Erregbarkeit der sensi- blen Endorgane (Rezeptoren) als auch das Leitungsvermögen der sensiblen Nervenfa- sern reversibel auf.

Klinische Studien Sklerosierung von Varizen

Zu Aethoxysklerol liegt in den verschiede- nen Konzentrationen umfangreiches Er- kenntnismaterial vor, allerdings sind keine Langzeitergebnisse aus kontrollierten klini- schen Untersuchungen bekannt.

Aethoxysklerol 0,25 %

Placebokontrollierte Studie

Es liegt das Ergebnis einer Studie vor, bei der Aethoxysklerol 0,25 % im Vergleich zu einer als Plazebo dienenden physiologi- schen Kochsalzlösung an 22 bzw. 23 Pa- tienten getestet wurde. Es wurden Fotos von einem Beinareal mit Besenreisern vor Therapie und 4 Wochen nach einer einzi- gen Sklerosierungs-Sitzung gemacht. Die- se Fotos wurden an zwei unabhängige Phlebologen zur Bewertung verschickt. Mit Hilfe einer VAS-Skala von 0 – 100 mm („0“ bedeutete keinerlei Therapieerfolg, d. h. keine Besenreiser verschwunden, „100“ bedeutete, dass 100 % der Besenreiser im markierten Therapieareal verschwunden waren) wurde der Therapieerfolg bewertet. Beide Gutachter bewerteten die Wirksam- keit von Aethoxysklerol 0,25 % (Mean Score von 31 bzw. 30) unabhängig vonei- nander statistisch signifikant besser als bei Plazebo (Mean Score von 15,3 bzw. 16,3).

Als Nebenzielkriterien wurden zusätzlich die Zufriedenheit der Patienten und die Ein- schätzung des ebenfalls verblindeten Prüf- arztes zum Erfolg der Therapie abgefragt (0 = keine Änderung/nicht zufrieden, Weiter- behandlung dringend notwendig, 1 = leichte Verbesserung/weniger zufrieden, Weiter- behandlung angebracht, 2 = bedeutende Verbesserung/zufrieden, Weiterbehandlung

von Restbesenreisern ggf. notwendig 3 = sehr gute Verbesserung/sehr zufrieden, keine Weiterbehandlung notwendig).

Auch für die Prüfärztin (Verum im Mittel 1,41, Plazebo 0,22) und die Patienten (Ve- rum im Mittel 2,09, Plazebo 0,91) war der Therapieerfolg bereits nach einer Sitzung deutlich besser. Beide Präparate waren sehr gut verträglich.

Aethoxysklerol 0,5 %

Vergleich mit Natriumtetradecylsulfat

Für Aethoxysklerol 0,5 % liegen die Ergeb- nisse zweier gleichartiger Studien aus den USA vor, bei denen Aethoxysklerol 0,5 % im Vergleich zu Natriumtetradecylsulfat an ins- gesamt 51 Patienten getestet wurde. Be- züglich des Verschwindens kleiner Varizen (< 1 mm) ergab sich kein signifikanter Unter- schied zwischen beiden Behandlungsgrup- pen. Für Aethoxysklerol 0,5 % ergab sich ein Wirksamkeitsscore von 4,51 (Standard- abweichung 0,47) in der einen Studie bzw. 3,96 (Standardabweichung 0,83) in der an- deren Studie 4 Monate nach Behandlung („1“ = schlimmer als vor der Behandlung,

„2“ = genauso wie vorher, „3“ = Minderheit der Varizen verschwunden, „4“ = Mehrheit der Varizen verschwunden, „5“ = alle Varizen verschwunden).

Placebokontrollierte Studie

In einer plazebokontrollierten Studie zeigte Aethoxysklerol 0,5 % (13 Patienten) statis- tisch signifikant bessere Resultate bei der Behandlung von kleinen Varizen (Durch- messer im Stehen < 1 mm) als die Plazebo- gruppe (14 Patienten). Als primäres Wirk- samkeitskriterium wurde das Ausmaß des Verschwindens der Varizen bestimmt. Un- terschieden wurde zwischen „verschlech- tert“, „unwirksam“, „schwach wirksam“,

„wirksam“ und „deutlich wirksam“.

Die ebenfalls mit einer 5-stufigen Skala („un- zufrieden“, „leicht unzufrieden“, „weder zu- frieden noch unzufrieden“, „generell zufrie- den“, „zufrieden“) ermittelte Patientenzufrie- denheit fiel ebenfalls statistisch signifikant zugunsten von Aethoxysklerol 0,5 % aus.

EASI-Studie

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie (EASI-Studie) wurden insgesamt 338 Patienten mit Aethoxyskle- rol 0,5 % (Besenreiservarizen, (n = 94)), mit Aethoxysklerol 1 % (retikuläre Varizen, (n = 86)), mit dem in den USA zugelasse- nen Sklerosierungsmittel Natriumtetrade- cylsulfat 1 % (gemäß der US-amerikani- schen Zulassung für beide Varizentypen verwendet, (n = 105)) oder mit einer als Placebo dienenden isotonischen Kochsalz- lösung (ebenfalls für beide Varizentypen (n = 53)) behandelt.

Für die Beurteilung des primären Zielkriteri- ums verglichen der behandelnde Arzt und zwei verblindete erfahrene Fachärzte nach einem standardisierten Verfahren aufge- nommene Digitalbilder des 10 × 10 cm² großen Behandlungsareals 12 Wochen nach der letzten von drei möglichen Behand- lungssitzungen mit den Bildern des glei- chen Areals, aufgenommen direkt vor der Behandlung. Die Wirksamkeit wurde an- hand von Digitalbildern bewertet mit 1 = schlechter als vorher, 2 = gleich wie vorher,

3 = moderate Verbesserung, 4 = gute Ver- besserung oder 5 = kompletter Behand- lungserfolg. Die Beurteilung der Wirksam- keit für Aethoxysklerol betrug 4,52 ± 0.65. Placebo war mit 2,19 ± 0.41 statistisch signifikant (p < 0,0001) schlechter. Na- triumtetradecylsulfat 1 % (4,47 ± 0.74) wur- de ähnlich wie Aethoxysklerol beurteilt. Ein Behandlungserfolg, definiert als Bewer- tungsgrad 4 oder 5, wurde bei 95 % der mit Aethoxysklerol, bei 92 % der mit Natrium- tetradecylsulfat 1 %, aber nur bei 8 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Unterschied zu Placebo (p < 0,0001).

Nach 12 und 26 Wochen beurteilten die Patienten ihren Grad der Zufriedenheit (1 = sehr unzufrieden, 2 = unzufrieden, 3 = mäßig zufrieden, 4 = zufrieden und 5 = sehr zufrieden). Statistisch signifikant (p < 0,0001) mehr Patienten (88 %, 84 %) waren mit Aethoxysklerol zufrieden oder sehr zufrieden im Vergleich zu Natriumtetra- decylsulfat 1 % (64 %, 63 %) oder Placebo

(13 %, 11 %).

Die Inzidenz lokaler Symptome, z. B. Irritation, Hyperpigmentierung und Hämatom war bei den mit Natriumtetradecylsulfat 1 % behan- delten Patienten statistisch signifikant höher. Dies erklärt auch die geringere Zufrieden- heit dieser Patienten.

Aethoxysklerol 1 %

Vergleich mit Natriumtetradecylsulfat

Für Aethoxysklerol 1 % liegen die Ergebnis- se zweier gleichartiger Studien aus den USA vor, bei denen Aethoxysklerol 1 % im Vergleich zu Natriumtetradecylsulfat an ins- gesamt 50 Patienten getestet wurde. Be- züglich des Verschwindens kleiner Varizen (1 – 3 mm) ergab sich kein signifikanter Un- terschied zwischen beiden Behandlungs- gruppen. Für Aethoxysklerol 1 % ergab sich ein Wirksamkeitsscore von 4,31 (Standard- abweichung 0,62) in der einen Studie bzw. 4,28 (Standardabweichung 0,89) in der anderen Studie 4 Monate nach Behand- lung („1“ = schlimmer als vor der Behand- lung, „2“ = genauso wie vorher, „3“ = Min- derheit der Varizen verschwunden,

„4“ = Mehrheit der Varizen verschwunden,

„5“ = alle Varizen verschwunden).

Placebokontrollierte Studie

In einer plazebokontrollierten Studie (mittel- große Varizen, Durchmesser im Stehen 1 – 3 mm, gleiches Prüfdesign wie bei Aet- hoxysklerol 0,5 % bereits beschrieben), war Aethoxysklerol 1 % (15 Patienten) statis- tisch signifikant besser (Verschwinden der Varizen gemessen anhand einer 5-stufigen Skala) als Plazebo (11 Patienten). Auch bei der Patientenbewertung (5-stufige Skala) schnitt Aethoxysklerol 1 % statistisch signi- fikant besser ab.

EASI-Studie

Aethoxysklerol 1 % wurde in einer multizen- trischen, randomisierten, doppelblinden Studie (EASI-Studie) zusammen mit Aetho- xysklerol 0,5 % untersucht. Die Zusammen- fassung der Studienergebnisse findet sich daher im Kapitel zu Aethoxysklerol 0,5 %.

Aethoxysklerol 2 %

Placebo- und konzentrationskontrollierte Studie

In einer prospektiven klinischen Studie wur- den Aethoxysklerol 2 % und 3 % im Ver- gleich zu einer als Plazebo dienenden phy- siologischen Kochsalzlösung an insgesamt 15 Patienten mit einer Seitenastvarikose geprüft. 12 Wochen nach Sklerosierung un- terschied sich der duplexsonographisch er- hobene Befund (nachweisbarer Verschluss, Binnenecho und Fehlen eines pathologi- schen retrograden Blutflusses) signifikant von der Plazebogruppe. Der veno-arterielle Flow-Index der mit Aethoxysklerol behandel- ten Patienten sank vom Ausgangswert 1,49 statistisch signifikant auf 1,06, in der Plaze- bogruppe wurde keine signifikante Reduk- tion erreicht. Eine Stratifizierung der Ergeb- nisse nach Polidocanol-Konzentrationen wurde dabei nicht vorgenommen. Die Mehr- zahl der Patienten in der Verumgruppe (10 von 15) erhielt Aethoxysklerol 2 %.

Aethoxysklerol 3 %

Vergleich mit Natriumtetradecylsulfat

Für Aethoxysklerol 3 % liegen die Ergebnis- se zweier gleichartiger Studien aus den USA vor, bei denen Aethoxysklerol 3 % im Ver- gleich zu Natriumtetradecylsulfat an insge- samt 52 Patienten getestet wurde. Bezüglich des Verschwindens mittelgroßer bis großer Varizen (3 bis 6 mm) ergab sich kein signi- fikanter Unterschied zwischen beiden Be- handlungsgruppen. Für Aethoxysklerol 3 % ergab sich ein Wirksamkeitsscore von 4,56 (Standardabweichung 0,45) in der einen Studie bzw. 4,51 (Standardabweichung 0,46) in der anderen Studie 4 Monate nach Behandlung („1“ = schlimmer als vor der Behandlung, „2“ = genauso wie vorher,

„3“ = Minderheit der Varizen verschwun- den, „4“ = Mehrheit der Varizen verschwun- den, „5“ = alle Varizen verschwunden).

Plazebokontrollierte Studie

In einer plazebokontrollierten Studie zeigte Aethoxysklerol 3 % (14 Patienten) statistisch signifikant bessere Resultate bei der Be- handlung von großen Varizen (Durchmesser im Stehen 3 mm oder mehr) als die Plazebo- gruppe (11 Patienten). Als primäres Wirk- samkeitskriterium wurde das Ausmaß des Verschwindens der Varizen mittels einer 5-stufigen Skala („verschlechtert“, „unwirk- sam“, „schwach wirksam“, „wirksam“ und

„deutlich wirksam“) bestimmt. Die auch mit- tels einer 5-stufigen Skala („unzufrieden“,

„leicht unzufrieden“, „weder zufrieden noch unzufrieden“, „generell zufrieden“, „zufrie- den“) abgefragte Patientenzufriedenheit fiel ebenfalls statistisch signifikant zugunsten von Aethoxysklerol 3 % aus.

Vergleich mit Sklerosierungsschaum

In einer multizentrischen, randomisierten Studie (ESAF-Studie) wurden 106 Patienten mit insuffizienter Vena saphena magna ent- weder mit Aethoxysklerol-Schaum (herge- stellt mit Hilfe des Schaumkits (EasyFoam^®) aus Aethoxysklerol 3 %) oder mit Aethoxy- sklerol 3 % flüssig behandelt. Das primäre Zielkriterium war die Beseitigung des Reflu- xes (< 0,5 sec), gemessen durch Duplex- Ultraschall 3 cm unterhalb der sapheno- femoralen Mündung 3 Monate nach der letzten Injektion.

Nach Injektion von standardisiertem Aetho- xysklerol-Schaum wurde bei einer signifi- kant größeren Anzahl an Patienten (69 %)

das Therapieziel erreicht im Vergleich zur Vergleichsgruppe (27 %). Die sekundären Zielkriterien Okklusion der Vene, Refluxzeit, Wiederauffüllzeit und Patientenzufriedenheit verbesserten sich ebenfalls unter Aethoxy- sklerol-Schaum signifikant besser. Die An- zahl der benötigten Behandlungstage bis zum Behandlungserfolg war im Mittel mit 1,3 in der Aethoxysklerol-Schaum-Gruppe geringer als in der Vergleichsgruppe. Bei der geringen Anzahl an beobachteten Ne- benwirkungen wurden keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen beobachtet.

In einer weiteren klinischen Studie (insge- samt 95 Patienten) aus Frankreich wurde ebenfalls standardisierter Aethoxysklerol- Sklerosierungsschaum (DSS), hergestellt aus Aethoxysklerol 3 %, mit Aethoxysklerol 3 % flüssig verglichen. Nach 3 Wochen war bei 85 % der Patienten, die mit Aethoxy- sklerol-Schaum mittels studienbedingt ein- maliger Injektion behandelt worden waren, die Behandlung erfolgreich (Elimination des Reflux). Nach klassischer Therapie mit Aet- hoxysklerol als Flüssigkeit lag dieser Wert bei 35 %. Zwei Jahre nach letzter Injektion wurden die Patienten wieder einbestellt. Fünf Patienten erschienen nicht zur Nach- untersuchung. Diese wurden formal als Be- handlungsfehler eingestuft. Insgesamt sank damit die Erfolgsrate (Sklerosierungs- schaum) auf 53 % nach zwei Jahren, nach einmaliger Applikation von 2,5 ml Aethoxy- sklerol-Schaum.

Daten zur Dosierung, Studien mit unter- schiedlichen Polidocanol-Konzentratio- nen

In Konzentrations-kontrollierten Studien wur- den Aethoxysklerol 0,25 %, 0,5 %, 1 %, 2 % und 3 % auf ihre Wirksamkeit (zusammen- fassende Bewertung aus Verschwinden der Varizen, makroskopischer Beurteilung und Patientenbewertung) gemäß einer 5-stufi- gen Skala bei verschiedenen Varizentypen untersucht. Hierbei wurde unterschieden zwischen „verschlechtert“, „unwirksam“,

„schwach wirksam“, „wirksam“ und „deut- lich wirksam“.

Kleine Varizen

Vergleich Aethoxysklerol 0,5 % (18 Patienten)

und 1 % (18 Patienten):

Keine statistisch signifikanten Unterschiede. Vergleich Aethoxysklerol 0,25 % (18 Patien-

ten) und 0,5 % (19 Patienten):

Aethoxysklerol 0,5 % statistisch signifikant besser.

Mittelgroße Varizen

Vergleich Aethoxysklerol 0,5 % (26 Patienten)

und 1 % (28 Patienten):

Aethoxysklerol 1 % statistisch signifikant besser.

Vergleich Aethoxysklerol 1 % (23 Patienten)

und 2 % (24 Patienten):

Keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Große Varizen

Vergleich Aethoxysklerol 2 % (30 Patienten)

und 3 % (26 Patienten):

Aethoxysklerol 3 % statistisch signifikant besser.

Sklerosierung von Hämorrhoidalleiden

Es liegen die Ergebnisse einer Studie vor, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Aethoxysklerol 3 % (112 Patienten) mit der von Phenol 5 % in Öl (108 Patienten) bei der Behandlung von Hämorrhoidalleiden 1. und

2. Grades verglichen wird. Nach 2 Sitzungen waren insgesamt 97 % der Patienten erfolg- reich behandelt. Die Unterschiede bei den Symptomen vor und nach der Behandlung waren in beiden Gruppen statistisch signifi- kant (p < 0,001). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Aethoxysklerol- und der Phenol-in-Öl-Gruppe.

Aethoxysklerol zeigte in dieser Studie aber weniger Nebenwirkungen als Phenol in Öl: Nach der Injektion fanden sich vorüberge- hende Schmerzen in der Phenol-in-Öl- Gruppe signifikant häufiger als in der Aetho- xysklerol-Gruppe (bei 24 Patienten in der Phenol-in-Öl-Gruppe, bei 11 Patienten in der Aethoxysklerol-Gruppe, p < 0,01). Ne- krosen und Ulzerationen wurden nur in der Phenol-in-Öl-Gruppe beobachtet (4 Nekro- sen, 8 Ulzerationen).

Sechs gesunde Probanden erhielten 37 mg ¹⁴C-Lauromacrogol 400 in stark verdünnter Lösung in die Vena saphena magna. Der Konzentrations-Zeit-Verlauf von Lauroma- crogol 400 im Plasma war biphasisch – mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von Lauromacrogol 400 und seinen mar- kierten Metaboliten von 4,09 h. Die AUC^∞ lag bei 3,16 μg × h/ml, die Gesamt-Clea- rance bei 11,68 l/h. 89 % der verabreichten Dosis wurden innerhalb der ersten 12 Stun- den aus dem Blut entfernt.

In einer weiteren Studie wurden bei 6 Pa- tienten mit Varizen (> 3 mm Durchmesser) nach der Therapie mit Aethoxysklerol 3 % die Plasmakonzentrationen von unmetaboli- serten Lauromacrogol 400-Molekülen be- stimmt. Die Plasma-Halbwertszeit betrug 0,94 – 1,27 h, die AUC^∞ 6,19 – 10,90 μg ×

h/ml. Die Gesamt-Clearance betrug im Durchschnitt 12,4 l/h und das Verteilungs- volumen war 17,9 l.