Provokit® 0,33 % Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler

Dieses Arzneimittel ist ein Cholinester/Parasympathomimetikum/Diagnostikum. Diagnostik der bronchialen Hyperreaktivität.

Dosierung

Provokit 0,33 % soll nur unter Verwendung eines geeigneten Testgerätes, welches ein Provokationsprotokoll mit nur einer Konzentration der Inhalationslösung ermöglicht, angewendet werden (z. B. Pari Provocation Test II). Es ist die Gebrauchsinformation zu diesem Testgerät zu beachten.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Mit Hilfe einer sterilen (keimfreien) Einmalspritze werden die 10 ml Wasser für Injektionszwecke aus der Durchstechflasche B in die Methacholinchlorid enthaltende Durchstechflasche A überführt. Nach mehrmaligem Schütteln ist der Wirkstoff aufgelöst und die inhalationsfertige Lösung liegt vor. Sie enthält 0,33 % Methacholinchlorid.

Der Verschluss der Durchstechflasche A darf nicht geöffnet werden!

Das entsprechende Volumen der inhalationsfertigen Lösung (z. B. 6-8 ml bei Verwendung von Pari Provocation Test II) wird mit Hilfe einer sterilen Einmalspritze aus der Durchstechflasche A entnommen. Die Lösung zur Inhalation soll Raumtemperatur haben.

5-Stufen-Provokationstest mit Provokit 0,33 % nach der Reservoirmethode am Beispiel des Testgerätes Pari Provocation Test II

Der Provokationstest wird nach der Reservoirmethode mit dem entsprechenden Testgerät durchgeführt. Hierbei wird mit einem maximal 10 Liter fassenden Reservoirbeutel (siehe Gebrauchsanweisung des Testgerätes) mittels eines Verneblers die vorschriftsmäßig hergestellte Methacholinchlorid-Lösung in ein Aerosol überführt.

Die Volumenschaltuhr des Verneblers wird auf 0,5 Liter eingestellt. Vor dem ersten Inhalationsvorgang muss 1 Minute gewartet werden, damit große Partikel an der Beutelwand sedimentieren können.

Die einzelnen Provokationsstufen ergeben sich durch die Steigerung des Beutelvolumens (siehe Dosierungsschema).

Weitere Einzelheiten zur Bedienung des Provokationsgerätes sind der Gebrauchsanweisung zu diesem Gerät zu entnehmen.

Physikalische Daten zu Pari Provocation Test II

Betriebsdruck: 1,4 bar, Flow: 5,0 l/min, Aerosol-Output: 93 mg/10 l Beutelfüllung, mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser (MMAD): 2,1 µm, Anteil an Tröpfchen mit einem Durchmesser unter 2 µm: 65 %, Anteil an Tröpfchen mit einem Durchmesser unter 5 µm: 98 %.

Dosierungsschema des 5-Stufen-Provokationstests mit Provokit 0,33 % unter Verwendung des nach der Reservoirmethode arbeitenden Testgerätes Pari Provocation Test II

* Zur Berechnung der intrabronchial deponierten Menge Methacholinchlorid muss die angegebene vernebelte Menge mit 0,8 multipliziert werden.

Inhalation

Bei der Inhalation aus dem Beutel sollte die Einatmung mit tiefen Atemzügen entsprechend einem langsamen inspiratorischen Vitalkapazitätsmanöver angestrebt werden (Dauer > 5 sec).

Bei unkooperativen Patienten und Kindern sollten vertiefte Atemzüge angestrebt werden.

Alternativ kann Spontanatmung angewendet werden, wobei hier, um eine gute Reproduzierbarkeit zu gewährleisten, eine minimale Inhalationszeit von 2 Minuten pro Provokationsstufe eingehalten werden muss.

Die Inhalation sollte jeweils bis zum Entleeren des Beutels erfolgen.

Die Zeitintervalle zwischen den einzelnen Provokationsstufen sollten konstant jeweils 5 Minuten betragen.

Bei jeder Provokationsstufe werden nach Inhalation des jeweiligen Beutelvolumens die folgenden Lungenfunktionswerte gemessen:

• die Einsekundenkapazität (FEV1 = Luftvolumen, das nach einer maximal möglichen

  Einatmung innerhalb einer Sekunde maximal ausgeatmet werden kann) und

• der Atemwegswiderstand (Raw).

  Kriterium für einen positiven inhalativen Provokationstest ist einer der folgenden Parameter

  Parameter	Erwachsene	Kinder
  FEV1	- 20 %	- 20 %
  Raw	+100 % (und > 0,6 kPa·l-1·s)	+100 %
  sRaw	+100 % (und > 2,0 kPa·s)	+100 %
  sGaw	- 40 %	- 40 %
  PEF	- 25 %	- 20 %

  FEV1: Einsekundenkapazität Raw: Atemwegswiderstand

  sRaw: spezif. Atemwegswiderstand

  sGaw: spezif. Atemwegsleitfähigkeit (Conductance) PEF: Spitzenfluss bei der Ausatmung

  Maßnahme nach der Provokation

  Bronchospasmolyse (Lösung der Verkrampfung der Bronchialmuskeln) mit einem Dosieraerosol, das ein ß2-Sympathomimetikum enthält.

  Auswertung

  Zur Einstufung der bronchialen Hyperreagibilität wird für die Reservoirmethode folgende Einteilung empfohlen:

  Positives Ergebnis

• bei Stufe 1 und 2: hochgradige bronchiale Hyperreagibilität

• bei Stufe 3 und 4: mittelgradige bronchiale Hyperreagibilität

• bei Stufe 5: geringgradige bronchiale Hyperreagibilität

• bei der fakultativen Stufe 6: Grenzbefund

  Kriterien, die grundsätzlich einen vorzeitigen Abbruch des Provokationstests erforderlich machen Bei Eintreten eines oder mehrerer der nachstehenden Symptome während des Provokationstests muss der Test unverzüglich abgebrochen werden:

• Angina pectoris

• auftretende Herzrhythmusstörungen (z. B. absolute Tachyarrhythmie)

• arterielle Hypertension

• klinische Zeichen eines Sauerstoffmangels (Hypoxämie, Zyanose)

• starke Atemnot

• sehr starker Hustenreiz

• sehr starker Würgereiz

• stärkere systemische Nebenwirkungen (z. B. Hypotension)

Provokit 0,33 % darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Cholinergika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• Exazerbation eines Asthma bronchiale;

• manifeste Bronchialobstruktion

  [Raw > 0,35 kPa·l^-1·s; sRaw > 1,2 kPa·s; sGaw < 0,8 (kPa·s)^-1].

  Provokit 0,33 % darf bei Kindern unter 5 Jahren nicht angewendet werden.

  Provokit 0,33 % darf nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden bei

  1. kardialen und allgemeinen Risikokonstellationen, insbesondere:

     • Angina pectoris;

     • Aneurysmen;

     • Zustand nach Herzinfarkt < 6 Monate;

     • gravierenden Herzrhythmusstörungen;

     • unbehandelter arterieller Hypertonie;

     • präkollaptischen Zuständen (auch wenn diese harmlos erscheinen);

     • therapiebedürftigen Epilepsien;

     • gleichzeitiger Behandlung mit ß-Rezeptorenblockern;

     • Magengeschwüren;

     • Hyperthyreose;

     • ausgeprägtem Vagotonus.

  2. relevanten bronchopulmonalen Krankheiten oder Funktionseinschränkungen, zu erkennen an:

     • Hypoxämie [PaO2; s. altersentsprechende Sollgrenzen; Richtgröße > 70 mmHg];

     • Hyperkapnie [PaCO2; s. Sollgrenzen; Richtgröße < 45 mmHg];

     • starkem Reizhusten;

     • akuten oder kurz zurückliegenden Infekten der Atemwege;

     • Heuschnupfen;

     • antiobstruktiver Therapie.

Vorsichtsmaßnahmen

Für standardisierte Provokationstests mit Provokit 0,33 % gelten dieselben Vorsichtsmaßnahmen, die grundsätzlich in Lungenfunktionslabors notwendig sind. Das Personal muss mit der Behandlung von Atemwegsobstruktionen einschließlich des Asthmaanfalls vertraut sein. Dies beinhaltet auch, dass bei Bedarf Sauerstoff und inhalative ß2-Sympathomimetika verabreicht werden können.

Ein in der Notfallmedizin erfahrener Arzt muss jederzeit erreichbar sein. Der Patient darf während der Untersuchung zu keinem Zeitpunkt unbeaufsichtigt sein. Er muss über den Test umfassend informiert sein und insbesondere auf mögliche Komplikationen wie überschießende Bronchialobstruktion hingewiesen werden. Nach dem Test sollte der Patient das Labor nur verlassen, wenn die Obstruktion

- mittels Lungenfunktion dokumentiert - entweder spontan oder nach Bronchospasmolyse rückläufig war (wünschenswert FEV1 > 90 % des Ausgangswertes vor Provokation). Bei Kindern ist eine kontinuierliche Überwachung des Gasaustausches mittels transkutaner Messung der O2-Sättigung (pulsoximetrisch) und ggf. pO2- und pCO2-Messung zu empfehlen. Im Zweifelsfall sind diese Überwachungsmaßnahmen auch bei Jugendlichen und Erwachsenen anzuwenden.

Bei einem Patienten darf innerhalb von 24 Stunden jeweils nur ein Provokationstest durchgeführt werden. Wiederholte Provokationen im Abstand von 6 Stunden führen zu einer verminderten Ansprechbarkeit auf Methacholinchlorid (Tachyphylaxie). In täglichen Abständen wiederholte Provokationstests mit Methacholinchlorid verändern nicht die Ansprechbarkeit auf Methacholinchlorid.

Mitarbeiter in Lungenfunktionslaboratorien sollten beachten, dass auch sie dem erzeugten Methacholinchlorid-Aerosol zu einem gewissen Teil ausgesetzt sind und dass die Möglichkeit besteht, dass bei ihnen die unter dem Abschnitt "Nebenwirkungen" beschriebenen Nebenwirkungen - wenn auch zumeist in abgeschwächter Form - auftreten können. Daher sollten die Mitarbeiter darauf achten, dass sie sich so oft wie möglich außerhalb der Räume, in denen die Provokationstests durchgeführt werden, aufhalten. Zusätzlich ist auf gründliche Lüftung der Räumlichkeiten zu achten!

Warnhinweise

Nicht auf die Haut, Schleimhäute und in die Augen bringen!

Eine Inhalation des trockenen Pulvers ist unbedingt zu vermeiden!

Die Räume, in denen die Provokationstests durchgeführt werden, sollten stets gut durchlüftet werden! Mitarbeiter in Lungenfunktionslaboratorien sollten darauf achten, dass sie sich so oft wie möglich außerhalb der Räume, in denen die Provokationstests durchgeführt werden, aufhalten (siehe oben Vorsichtsmaßnahmen).

Provokit 0,33 % enthält Natrium

Provokit 0,33 % enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Anwendung, d.h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methacholinchlorid und anderen Cholinergika, insbesondere von Cholinesterasehemmern, kann sich eine Verstärkung der parasympathomimetischen Wirkungen ergeben, die sich auch in der erhöhten Toxizität äußert.

Gleichzeitige intravenöse Applikation von Histamin bewirkte eine überadditive Bronchokonstriktion.

Ebenso kann es unter gleichzeitiger Behandlung mit ß-Blockern (z. B. Propranolol) aufgrund eigener bronchienkonstriktorischer Wirkungen zu einer verstärkten Bronchokonstriktion kommen.

Die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika (z. B. Indometacin) kann die bronchokonstriktorische Wirkung von Methacholinchlorid verstärken.

Anticholinergika (z. B. Atropinsulfat, Ipratropiumbromid) vermindern die Wirkung von Methacholinchlorid. Ebenfalls können tricyclische Antidepressiva und Neuroleptika (z. B. Promethazin) aufgrund ihres anticholinergen Effektes die Wirkung von Methacholinchlorid vermindern.

Die nikotinartigen Effekte von Methacholinchlorid werden durch Hexamethonium und ähnliche Substanzen, die Wirkungen an der Skelettmuskulatur durch Tubocurarin und andere kompetitive Substanzen gehemmt.

H1-Antihistaminika, Calcium-Antagonisten (z. B. Nifedipin), Theophyllin, ß2-Sympathomimetika, Leukotrienantagonisten, antiinflammatorisch wirksame Substanzen wie Corticoide sowie die Mastzellen stabilisierende Substanzen wie Nedocromil und Cromoglicinsäure können die bronchokonstriktorische Wirkung von Methacholinchlorid abschwächen.

Hinweis für die Durchführung des Provokationstests

Vor einem Provokationstest muss die Anwendung von folgenden Arzneimitteln, die die Provokation stark abschwächen bzw. verstärken können, während der nachstehenden Zeitspannen ausgesetzt sein:

• oral

• inhalativ

Antiallergische Nasensprays und Augentropfen sollten mindestens 12 Stunden vor dem Provokationstest abgesetzt werden.

Rauchen, Infekte des Respirationstraktes, virale oder allergische Rhinitis können falsch-positive Testergebnisse hervorrufen!

Schwangerschaft

Auf eine Anwendung während der Schwangerschaft ist zu verzichten, da mögliche Auswirkungen auf die intrauterine Entwicklung in Tierversuchen nicht ausreichend untersucht sind und keine Erfahrungen bei Schwangeren vorliegen. Eine unzureichende Sauerstoffversorgung während der Schwangerschaft kann beim Kind zu Schädigungen führen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Methacholinchlorid in die Muttermilch übertritt. Die Anwendung während der Stillzeit sollte unter individueller Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.

Fertilität

Eine Fertilitätsprüfung wurde nicht durchgeführt, da angesichts der kurzen Expositionszeit und der im Allgemeinen seltenen Anwendung keine Beeinträchtigung des Reproduktionsvermögens zu erwarten ist.

Provokit 0,33% kann auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < /100); selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nach der inhalativen Verabreichung von Provokit 0,33 % gemäß der empfohlenen Dosierung und Art der Anwendung können folgende unerwünschte Reaktionen auftreten:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Provokit 0,33 % darf nur zur Inhalation verwendet werden.

Nach nicht bestimmungsgemäßer oraler oder parenteraler Anwendung können folgende unerwünschte Reaktionen auftreten: Übelkeit, Erbrechen, infrasternale Schmerzen oder infrasternaler Druck, Hypotonie, Bewusstlosigkeit und kurzzeitiger Herzblock.

Bei toxischen, kardiovaskulären oder bronchokonstriktorischen Symptomen sind 0,5 - 1,0 mg (Erwachsene) bzw. 10 µg/kg Körpergewicht (Kinder) Atropinsulfat intravenös oder intramuskulär oder 0,1 - 1,0 mg Adrenalin subkutan zu injizieren.