Sabril 500 mg Eurim Filmtabletten

In Kombination mit anderen Antiepileptika zur Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, bei denen alle anderen adäquaten Arzneimittelkombinationen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht vertragen wurden.

Als Monotherapie zur Behandlung infantiler Spasmen (West-Syndrom).

Die Behandlung mit Sabril sollte nur durch einen Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der Neu-ropädiatrie eingeleitet werden. Die Folgebehandlungen sollten unter Überwachung eines Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der Neuropädiatrie erfolgen.

Sabril wird ein- oder zweimal täglich vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen. Der Inhalt eines Beutels wird unmittel-bar vor der Einnahme in Flüssigkeit (z.B. Wasser, Fruchtsaft oder Milch) gelöst.

Wurde nach einer ausreichenden Behandlungsdauer keine klinisch signifikante Besserung der Anfälle erreicht, soll die Vigabatrin-Behandlung nicht fortgeführt werden. Vigabatrin sollte dann unter enger medizinischer Überwachung stufen-weise abgesetzt werden.

Die maximale Wirksamkeit wird normalerweise bei einer Dosierung von 2-3 g/Tag erreicht. Als Anfangsdosis wird in der Regel 1 g Vigabatrin pro Tag zusätzlich zur bisherigen medikamentösen Epilepsiebehandlung des Patienten gegeben. Ab-hängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit sollte anschließend die tägliche Dosis in wöchentlichen Abständen um 0,5 g erhöht werden. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 3 g/Tag.

Es besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Wirkung. Die Wirkdauer des Arzneimittels hängt eher von der Neusyntheserate der GABA-Transaminase ab als von der Wirkstoffkonzentration im Plasma (siehe auch Ab-schnitte 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“ und 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern beträgt 40 mg/kg/Tag. Bezogen auf das Körpergewicht wird als Erhaltungsdo-sis empfohlen:

Sabril Filmtabletten/Sabril Beutel

Körpergewicht:

10 – 15 kg 0,5 – 1 g/Tag

15 – 30 kg 1 – 1,5 g/Tag

30 – 50 kg 1,5 – 3 g/Tag

> 50 kg 2 – 3 g/Tag

Die jeweils empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden.

Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag. Dies kann erforderlichenfalls innerhalb einer Woche erreicht werden. Dosierungen von bis zu 150 mg/kg/Tag wurden gut vertragen.

Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist Vorsicht geboten, wenn das Arzneimittel älteren Patienten und vor allem Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min verabreicht wird. Eine Anpassung der Dosis oder der Häu-figkeit der Einnahme sollte erwogen werden. Diese Patienten können bereits auf eine niedrigere Erhaltungsdosis anspre-chen. Die Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit überwacht werden (siehe Ab-schnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 4.8 „Nebenwirkungen“).

Überempfindlichkeit gegenüber Vigabatrin oder einem der Hilfsstoffe.

Mit Ausnahme zur Behandlung infantiler Spasmen darf Sabril nicht zur Monotherapie eingesetzt werden.

Basierend auf den verfügbaren Daten kommt es meist zu einer konzentrischen Einengung des Gesichtsfeldes beider Au-gen, die gewöhnlich nasal stärker ausgeprägt ist als temporal. Im zentralen Gesichtsfeld (innerhalb 30° exzentrisch) wird häufig ein ringförmiger nasaler Defekt beobachtet. Die zentrale Sehschärfe wird nicht beeinträchtigt. Die Gesichtsfeldstö-rungen bei mit Vigabatrin behandelten Patienten reichten von gering bis schwerwiegend. Schwere Fälle von Gesichtsfeld-defekten sind potentiell behindernd.

Die meisten Patienten mit perimetrisch bestätigten Störungen hatten zuvor keine Beschwerden, auch nicht die Fälle, bei denen eine schwere Störung durch die Perimetrie festgestellt wurde. Es gibt Hinweise, daß die Gesichtsfeldstörungen

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selbst nach Absetzen von Vigabatrin irreversibel sind.

Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, daß bei ¹/3 der mit Vigabatrin behandelten Patienten Gesichtsfeld-störungen auftreten. Für Männer kann dieses Risiko höher sein als für Frauen.

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Vigabatrin einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden.

Wenn möglich müssen vor Behandlungsbeginn und danach in sechsmonatigen Abständen geeignete Gesichtsfelduntersu-chungen (Perimetrie) unter Verwendung standardisierter statischer Perimetrie (Humphrey oder Octopus) oder kinetischer Perimetrie (Goldmann) durchgeführt werden. Die statische Perimetrie ist die bevorzugte Methode zur Erkennung Vigabat-rin-assoziierter Gesichtsfeldstörungen.

Eine Elektroretinographie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen eingesetzt werden, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren. Basierend auf den verfügbaren Daten scheinen bei Vigabatrin-assoziierten Ge-sichtsfeldstörungen das erste oszillatorische Potential und die 30 Hz Flicker-Antwort des Elektroretinogramms gegenüber normalen Werten zeitlich verzögert und mit geringerer Amplitude aufzutreten. Derartige Veränderungen wurden bei mit Vigabatrin behandelten Patienten ohne Gesichtsfeldstörungen nicht beobachtet.

Zu Beginn und während der Vigabatrin-Behandlung muß der Patient und/oder die Pflegeperson ausführlich über Häufig-keit und Auswirkungen der Gesichtsfeldstörungen aufgeklärt werden. Die Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewie-sen werden, jegliche neuen visuellen Probleme und Symptome, die mit Gesichtsfeldeinschränkungen in Verbindung stehen könnten, zu melden. Falls sich Hinweise auf Gesichtsfeldeinschränkungen ergeben, muß der Patient an einen Ophthalmo-logen überwiesen werden.

Wird in den Kontrolluntersuchungen eine Gesichtsfeldeinschränkung beobachtet, so sollte ein stufenweises Absetzen von Vigabatrin in Betracht gezogen werden. Entscheidet man sich zur Weiterführung der Behandlung, sollten perimetrische Kontrolluntersuchungen in kürzeren Abständen durchgeführt werden, um ein Fortschreiten der Erkrankung oder die das Sehvermögen schwächenden Defekte zu erkennen.

Vigabatrin sollte nicht gleichzeitig mit anderen retinotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

Eine Perimetrie ist bei Kindern mit einem Entwicklungsalter unter neun Jahren nur in seltenen Fällen möglich. Die Risiken der Behandlung müssen bei Kindern sehr sorgfältig gegen einen eventuellen Nutzen abgewogen werden. Derzeit gibt es keine validierte Methode zur Diagnose oder zum Ausschluß von Gesichtsfeldstörungen bei Kindern, bei denen keine stan-dardisierte Perimetrie durchgeführt werden kann. Eine speziell entwickelte Methode, die auf der Messung von visuell evo-zierten Potentialen (VEP) basiert und mit welcher das periphere Sehvermögen bei Kindern im Alter ab drei Jahren getestet werden kann, ist auf Anfrage bei der Firma erhältlich. Derzeit ist diese Methode nicht zur Erkennung von Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfeldstörungen validiert. Zeigten die mit der Methode erzielten Ergebnisse bei einem normalen zentra-len jedoch ein eingeschränktes peripheres Gesichtsfeld, so muß das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin überprüft und ein stufenweises Absetzen in Betracht gezogen werden. Auch ein intaktes peripheres Sehvermögen schließt die Ent-wicklung von Gesichtsfeldstörungen nicht aus. Eine Elektroretinographie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Kindern unter drei Jahren durchgeführt werden.

Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen zur Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Sicher-heitsdaten“) wird empfohlen, daß mit Vigabatrin behandelte Patienten hinsichtlich unerwünschter Wirkungen auf das ZNS streng überwacht werden sollten.

In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie starke Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapiebeginn mit Vigabatrin beschrieben. Risikofaktoren dafür sind höhere Anfangsdosierungen bzw. rascherer Dosisanstieg als empfohlen, und Niereninsuffizienz. Diese Ergebnisse waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin reversibel. (Siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“.)

Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten die Anfallshäufigkeit erhöht sein oder es können unter Vigabat-rin neue Anfallstypen auftreten (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Diese Phänomene können ebenfalls die Folge ei-ner Überdosierung, einer Herabsetzung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter anderer antiepileptischer Arzneimittel oder ein paradoxer Effekt sein.

Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen einen Rebound-Effekt hervorrufen. Muß bei einem Patien-ten die Vigabatrin-Behandlung abgesetzt werden, so wird eine stufenweise Dosisreduzierung über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen empfohlen.

Vigabatrin sollte bei Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Verhaltensstörungen in der Anamnese mit Vorsicht an-

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gewendet werden. Psychiatrische Störungen (z.B. Agitation, Depression, anormales Denken, paranoide Reaktionen) wur-den während der Behandlung mit Vigabatrin beschrieben. Diese Ereignisse traten sowohl bei Patienten mit, als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Reduzierung der Dosis oder stufenwei-sem Absetzen von Vigabatrin reversibel.

Da Vigabatrin über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 60 ml/min und bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen wie Sedierung und Ver-wirrtheit engmaschig überwacht werden. (Siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“.)

Da Vigabatrin weder metabolisiert noch an Proteine gebunden wird und kein Induktor des hepatischen Cytochrom-P-450-Enzymsystems ist, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich. In kontrollierten klinischen Stu-dien wurde jedoch eine allmähliche Abnahme der Phenytoin-Plasmakonzentrationen von 16-33 % beobachtet. Die genaue Art dieser Wechselwirkung ist derzeit nicht geklärt, jedoch ist in den meisten Fällen eine therapeutische Bedeutung un-wahrscheinlich.

Die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, Phenobarbital und Natriumvalproat wurden ebenfalls in den kontrollierten klinischen Studien untersucht, jedoch wurden keine signifikanten Wechselwirkungen festgestellt.

Vigabatrin kann zu einer Abnahme der Plasmaaktivität der Alanin-Aminotransferase (ALAT) führen und in geringerem Ausmaß zu jener der Aspartat-Aminotransferase (ASAT). Das Ausmaß der ALAT-Suppression variierte zwischen 30 % und 100 %. Daher ist die quantitative Bestimmung dieser Leberwerte bei Patienten, die Vigabatrin erhalten, unzuverlässig. (Siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“.)

Vigabatrin kann den Aminosäure-Gehalt im Urin erhöhen, was möglicherweise zu einem falsch positiven Test für be-stimmte seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen (z.B. Alphaaminoadipinaceturie) führen kann.

Daten über eine begrenzte Zahl (n=192) von Schwangerschaften, in denen es zu einer Exposition kam, sind verfügbar. In 14,5 % dieser Schwangerschaften wurde über kongenitale Anomalien berichtet. Davon waren 64,3 % der Fälle schwerere Mißbildungen. In 10,9 % der Schwangerschaften, in denen es zu einer Exposition kam, wurde über Spontanaborte berich-tet. Ob die Einnahme von Vigabatrin während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko von Mißbildungen bedingt, kann aufgrund der begrenzten Datenmenge, der Epilepsie selbst als Risikofaktor sowie der gleichzeitigen Einnahme anderer An-tiepileptika in allen berichteten Fällen nicht schlüssig beantwortet werden.

Über ein mögliches Auftreten von Gesichtsfeldeinschränkungen bei Kindern nach einer Vigabatrin-Exposition in utero

liegen keine Informationen vor.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine Reproduktionstoxizität gesehen (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Da-ten zur Sicherheit“). Die Relevanz dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt.

Wenn eine Patientin schwanger wird oder eine Schwangerschaft plant, so sollte die Behandlung überprüft werden. Das plötzliche Absetzen einer wirksamen antiepileptischen Behandlung kann zu einer Verschlechterung des Gesundheitszu-stands der Mutter und somit zu einer Schädigung des Fötus führen.

Vigabatrin darf während der Schwangerschaft nur wenn unbedingt notwendig eingenommen werden.

Vigabatrin tritt in die Muttermilch über. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Vigabatrin nicht zu stillen.

Generell gilt, daß Patienten mit unkontrollierter Epilepsie nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen dürfen, die po-tentiell gefährdend sind. Da Benommenheit in den klinischen Untersuchungen mit Sabril beobachtet wurde, sollten die Pa-tienten bei Therapiebeginn darauf hingewiesen werden.

In Verbindung mit Sabril wurde häufig über Gesichtsfeldstörungen, die die Fähigkeit zum Auto fahren und Bedienen von Maschinen herabsetzen können, berichtet. Die Patienten sollten auf das Vorliegen von Gesichtsfeldstörungen untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Auto fahren, Maschinen bedienen oder andere Aufgaben mit erhöhtem Risiko durchführen.

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Gesichtsfeldstörungen unterschiedlichen Schweregrades wurden bei Patienten, die Vigabatrin erhielten, häufig beobachtet. Schwere Fälle sind potentiell behindernd. Sie treten meistens erst nach mehreren Monaten oder Jahren nach Beginn einer Vigabatrin-Behandlung auf. Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, daß es bei ¹/3 der mit Vigabatrin be-handelten Patienten zu Gesichtsfeldstörungen kommt (siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In den kontrollierten klinischen Studien traten bei ca. 50 % der Patienten während der Vigabatrin-Behandlung Nebenwir-kungen auf. Bei Erwachsenen betrafen diese meistens das zentrale Nervensystem, z.B. Sedierung, Benommenheit, Müdig-keit und Konzentrationsschwierigkeiten. Bei Kindern kommt es hingegen häufig zu Exzitation und Agitation. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen ist im allgemeinen zu Behandlungsbeginn höher und nimmt allmählich ab.

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter Vigabatrin bei einigen Patienten zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit, einschließlich des Status epilepticus, kommen. Patienten mit myoklonischen Anfällen dürften dazu besonders neigen. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und einer Verschlimmerung eines bestehenden Myoklonus kommen.

In sehr seltenen Fällen wurde über hepatische Reaktionen (einschließlich Hepatitis) berichtet. Sehr häufig (> 1/10)

Allgemeine Beschwerden:

Somnolenz, Müdigkeit

Psychiatrische Beschwerden*:

Exzitation und Agitation (Kinder)

Augenbeschwerden:

Gesichtsfelddefekte Häufig (> 1/100, < 1/10)

Allgemeine Beschwerden:

Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, Tremor, Ödeme

Störungen des Nervensystems:

Schwindel, Paraesthesien, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen

Psychiatrische Beschwerden*:

Agitation, Aggression, Nervosität, Erregbarkeit, Depressionen, Denkstörungen, paranoide Reaktionen

Gastrointestinale Beschwerden:

Nausea, abdominale Schmerzen

Augenbeschwerden:

Verschwommenes Sehen, Diplopie, Nystagmus Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Störungen des Nervensystems:

Ataxie

Psychiatrische Beschwerden*:

Hypomanie, Manie, Psychosen

Hautprobleme:

Exanthem

Selten (< 1/1000)

Allgemeine Beschwerden:

Angioödem, Urtikaria

Störungen des Nervensystems:

Enzephalopathische Symptome**

Psychiatrische Beschwerden*:

Selbstmordversuch

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Augenbeschwerden:

Retinaerkrankungen (wie periphere Atrophie der Retina) Sehr selten (< 1/10 000)

Augenbeschwerden:

Optikusneuritis, Optikusatrophie

* Über psychiatrische Reaktionen wurde während der Vigabatrin-Behandlung berichtet. Diese Reaktionen traten sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne frühere psychiatrische Störungen auf und waren üblicherweise nach Redu-zierung der Dosis oder stufenweisem Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). In klinischen Studien waren Depressionen eine häufige psychiatrische Re-aktion, erforderten jedoch nur selten das Absetzen von Vigabatrin.

** In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie starke Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapiebeginn mit Vigabatrin beschrieben. Diese Reaktionen waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin vollständig reversibel (siehe Abschnitt 4.4 „Warn-hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Labordaten zeigen, daß Vigabatrin keine renale oder hepatische Toxizität hat. Abnahmen der ALAT oder ASAT-Werte, die als Ergebnis der Inhibition dieser Aminotransferasen durch Vigabatrin gewertet werden, wurden beobachtet. Eine Dau-erbehandlung mit Vigabatrin kann eine leichte Hämoglobinabnahme bedingen, die jedoch nur selten von klinischer Bedeu-tung ist.

Über Überdosierungen mit Vigabatrin wurde berichtet. Die eingenommene Dosis lag in den meisten Fällen zwischen 7,5 und 30 g; es wurden jedoch bis zu 90 g eingenommen. In knapp der Hälfte der betreffenden Fälle wurden mehrere Arz-neimittel eingenommen. Die am häufigsten genannten Symptome waren Benommenheit oder Koma. Andere weniger häu-fig genannte Symptome waren Vertigo, Kopfschmerzen, Psychosen, Atemdepression oder Apnoe, Bradykardie, Hypoto-nie, Agitation, Gereiztheit, Verwirrtheit, anormales Verhalten und Sprachstörungen. Keine der Überdosierungen führte zum Tod.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden. Maßnahmen zur Ent-fernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels sollten in Betracht gezogen werden. In einer In-vitro-Studie zeigte sich keine signifikante Absorption von Vigabatrin durch Aktivkohle. Die Effizienz einer Hämodialyse zur Behandlung der Vigabatrin-Überdosierung ist nicht bekannt. In vereinzelten Fallberichten über Patienten mit Nierenversagen, die Vigabat-rin in therapeutischen Dosen erhielten, reduzierte die Hämodialyse die Vigabatrin-Konzentrationen im Plasma um 40 bis 60 %.