Benlysta 400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Benlysta 400 mg
Benlysta ist indiziert als Zusatztherapie bei Patienten ab 5 Jahren mit aktivem, Auto- antikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die trotz Standard- therapie eine hohe Krankheitsaktivität (z. B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) aufweisen (siehe Ab- schnitt 5.1).
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Benlysta ist in Kombination mit immunsup- pressiven Basistherapien zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lu- pusnephritis indiziert (siehe Abschnitte 5.1).
Die Behandlung mit Benlysta soll von einem entsprechend qualifizierten Arzt mit Erfah- rung in der Diagnose und Behandlung des SLE eingeleitet und überwacht werden. Die
Benlysta-Infusionen müssen von qualifizier- tem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden, das speziell in der Verabreichung von Infusionstherapien geschult ist.
Bei der Verabreichung von Benlysta kann es zu schweren oder lebensbedrohlichen Über- empfindlichkeits- und Infusionsreaktionen kommen. Es wurde von Patienten berichtet, die einige Stunden nach der Infusion Symp- tome von akuter Überempfindlichkeit ent- wickelten. Auch das Wiederauftreten von klinisch signifikanten Reaktionen nach ini- tialer angemessener symptomatischer Be- handlung ist beobachtet worden (siehe Ab- schnitte 4.4 und 4.8). Daher muss Benlysta in einer Einrichtung verabreicht werden, in der die notwendigen Voraussetzungen für die sofortige Behandlung derartiger Reak- tionen gegeben sind. Es wird empfohlen, dass die Patienten zumindest nach den ersten beiden Infusionen für einen längeren Zeitraum (für einige Stunden) unter klinischer Aufsicht bleiben, da die Möglichkeit einer spät einsetzenden Reaktion zu berücksich- tigen ist.
Patienten, die mit Benlysta behandelt wer- den, müssen auf das potenzielle Risiko schwerer oder lebensbedrohlicher Überemp- findlichkeitsreaktionen und auf die Möglich- keit des verspäteten Eintretens oder des Wiederauftretens von Symptomen aufmerk- sam gemacht werden. Die Packungsbeilage muss dem Patienten jedes Mal ausgehändigt werden, wenn Benlysta angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Vor der Infusion von Benlysta kann eine Prämedikation, bestehend aus einem Anti- histaminikum mit oder ohne Antipyretikum, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit SLE oder aktiver Lupus- nephritis lautet die empfohlene Benlysta- Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 0, 14 und 28 sowie anschließend alle 4 Wochen. Der Zustand des Patienten soll kontinuierlich überwacht werden.
Wenn bei SLE-Patienten nach 6-monatiger Behandlung keine Verbesserung der Krank- heitsaktivität erreicht werden kann, ist ein Abbruch der Behandlung mit Benlysta in Erwägung zu ziehen.
Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis ist Benlysta in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolat oder Cyclophosphamid zur Induktions- bzw. Mycophenolat oder Azathioprin zur Erhaltungstherapie zu ver- abreichen.
Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe
SLE
Falls ein SLE-Patient von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestellt wird, muss die erste subkutane Injektion 1 bis 4 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht werden (siehe Ab- schnitt 5.2).
Lupusnephritis
Wenn ein Patient mit Lupusnephritis von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestellt wird, wird empfohlen die erste Dosis von 200 mg als subkutane Injek- tion 1 bis 2 Wochen nach der letzten intra-
venösen Dosis zu verabreichen. Diese Um- stellung kann jederzeit, nachdem der Patient die ersten 2 intravenösen Dosen erhalten hat, durchgeführt werden (siehe Ab- schnitt 5.2).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Daten zu Patienten ≥ 65 Jahre sind be- grenzt (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Belimumab wurde an einer begrenzten An- zahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.
Auf Grundlage der vorliegenden Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nieren- funktion keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist bei Patienten mit Niereninsuf- fizienz aufgrund mangelnder Daten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Es wurden keine speziellen Studien mit Benlysta bei Patienten mit einer Beeinträch- tigung der Leberfunktion durchgeführt. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit beein- trächtigter Leberfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche SLE
Das empfohlene Benlysta-Dosierungssche- ma für Kinder ab 5 Jahren lautet 10 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 0, 14 und 28 sowie anschließend alle 4 Wochen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der intra- venösen Verabreichung von Benlysta bei Kindern unter 5 Jahren wurde nicht nach- gewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Lupusnephritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit der intra- venösen Verabreichung von Benlysta wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah- ren nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Benlysta wird als intravenöse Infusion ver- abreicht und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden. Hinwei- se zur Rekonstitution, Verdünnung und La- gerung des Arzneimittels vor der Anwen- dung, siehe Abschnitt 6.6.
Benlysta muss über den Zeitraum von 1 Stunde infundiert werden.
Benlysta darf nicht als intravenöser Bolus verabreicht werden.
Wenn es bei dem Patienten zu einer Infu- sionsreaktion kommt, kann die Infusions- geschwindigkeit verlangsamt oder die Infu- sion unterbrochen werden. Im Falle einer potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkung muss die Infusion sofort abgebrochen wer- den (siehe Abschnitte 4.8).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Benlysta 120 mg/400 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arznei- mittels eindeutig dokumentiert werden.
Benlysta wurde in den folgenden erwachse- nen und pädiatrischen Patientengruppen nicht untersucht und wird nicht empfohlen bei:
-
schwerem aktiven Lupus des Zentral- nervensystems (siehe Abschnitt 5.1)
-
HIV
-
früherer oder aktueller Hepatitis B oder C
-
Hypogammaglobulinämie (IgG < 400 mg/dl) oder IgA-Mangel (IgA < 10 mg/dl)
-
größerer Organtransplantation oder hä- matopoetischer Stammzell-/Knochen- marktransplantation oder Nierentrans- plantation in der Vorgeschichte.
Gleichzeitige Anwendung mit einer auf die B-Zellen gerichteten Therapie
Die verfügbaren Daten unterstützen nicht die gemeinsame Verabreichung von Rituximab mit Benlysta bei SLE-Patienten (siehe Ab- schnitt 5.1). Bei gemeinsamer Verabreichung von Benlysta mit anderen auf die B-Zellen abzielenden Therapien ist Vorsicht geboten.
Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit
Die Gabe von Benlysta kann zu Überemp- findlichkeits- und Infusionsreaktionen führen, die schwer und tödlich sein können. Bei einer schweren Reaktion muss die Verabreichung von Benlysta unterbrochen und eine geeig- nete medikamentöse Therapie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen ist bei den ersten beiden Infusionen am größten; das Risiko muss jedoch für jede verabreichte Infusion berücksichtigt werden. Patienten mit multiplen Arzneimittelallergien oder si- gnifikanter Überempfindlichkeit in der Vor- geschichte können ein erhöhtes Risiko ha- ben.
Vor der Infusion von Benlysta kann eine Prämedikation, bestehend aus einem Anti- histaminikum mit oder ohne Antipyretikum, verabreicht werden. Ob eine Prämedikation die Häufigkeit und Schwere von Infusions- reaktionen verringert, ist nicht hinreichend geklärt.
In klinischen Studien traten bei etwa 0,9 % der erwachsenen Patienten schwere Infu- sions- und Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische Reaktionen, Bradykar- die, Hypotonie, Angioödem und Dyspnoe auf. Infusionsreaktionen kamen bei den ersten beiden Infusionen häufiger vor und nahmen bei den nachfolgenden Infusionen tendenziell ab (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb muss Benlysta in einer Umge-
bung verabreicht werden, in der die geeig- nete Behandlung solcher Reaktionen un- mittelbar verfügbar ist. Es wird empfohlen, dass die Patienten zumindest nach den ersten beiden Infusionen für einen längeren Zeitraum (für einige Stunden) unter klinischer Aufsicht bleiben, da die Möglichkeit einer spät einsetzenden Reaktion zu berücksich- tigen ist. Patienten müssen darauf hingewie- sen werden, dass Überempfindlichkeitsreak- tionen am Tag der Infusion oder mehrere Tage danach möglich sind, und über mögli- che Anzeichen und Symptome sowie über die Möglichkeit des Wiederauftretens infor- miert werden. Patienten müssen angewiesen werden, unmittelbaren ärztlichen Rat ein- zuholen, wenn sie eines dieser Symptome bemerken. Die Packungsbeilage muss dem Patienten jedes Mal ausgehändigt werden, wenn Benlysta angewendet wird (siehe Ab- schnitt 4.2).
Es wurden auch nicht-akute Überempfind- lichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ be- obachtet. Diese beinhalteten Symptome wie Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Myalgie, Kopfschmerz und faziales Ödem.
Infektionen
Der Wirkmechanismus von Belimumab könn- te bei Erwachsenen und Kindern mit Lupus das Risiko für das Auftreten von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen, wobei bei jüngeren Kindern ein noch höheres Risiko bestehen kann. In kon- trollierten klinischen Studien war die Inzidenz schwerer Infektionen in den Benlysta- und Placebogruppen ähnlich, jedoch traten tödliche Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) häufiger bei Patienten auf, die Benlysta erhielten, als bei Patienten, die Pla- cebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung mit Benlysta ist eine Impfung gegen Pneumokokken in Betracht zu ziehen. Benlysta darf nicht bei Patienten mit aktiven schweren Infektionen (einschließ- lich schwerer chronischer Infektionen) ein- gesetzt werden. Wenn Ärzte in Erwägung ziehen, Benlysta bei Patienten mit rezidi- vierenden Infektionen in der Vorgeschichte anzuwenden, müssen sie Vorsicht walten lassen und sorgfältig abwägen, ob der er- wartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte müssen den Patienten raten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Benlysta eine Infektion auftritt, müssen engmaschig über- wacht werden und eine Unterbrechung der immunsuppressiven Therapie einschließlich Benlysta muss sorgfältig abgewogen wer- den, bis die Infektion überwunden ist. Das Risiko der Anwendung von Benlysta bei Patienten mit aktiver oder latenter Tuberku- lose ist unbekannt.
Depressionen und Suizidalität
In kontrollierten klinischen intravenösen und subkutanen Studien wurden psychiatrische Erkrankungen (Depressionen, Suizidgedan- ken und -verhalten, einschließlich Suizid) häufiger bei Patienten berichtet, die Benlysta erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollen das Risiko für Depressionen und Suizid unter Berücksichtigung der Krankenge- schichte und des aktuellen psychiatrischen Zustands vor Behandlung mit Benlysta be-
werten und die Patienten während der Be- handlung weiterhin überwachen. Ärzte müssen den Patienten (und gegebenenfalls den Betreuern) raten, sich im Falle von neu- en oder sich verschlimmernden psychiatri- schen Symptomen an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten, bei denen derartige Symp- tome auftreten, ist ein Abbruch der Behand- lung in Betracht zu ziehen.
Schwerwiegende Nebenwirkungen der Haut
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Benlysta wurden das Stevens-Johnson-Syn- drom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedroh- lich oder tödlich sein können. Patienten sind über die Anzeichen und Symptome von SJS und TEN aufzuklären und engmaschig auf Reaktionen der Haut zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Benlysta sofort abzusetzen und eine alternative Be- handlung in Betracht zu ziehen. Wenn der Patient bei der Anwendung von Benlysta ein SJS oder eine TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit Benlysta bei diesem Patien- ten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenom- men werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde unter der Behandlung des SLE mit Benlysta berichtet. Ärzte müssen be- sonders wachsam sein für Symptome, die auf eine PML hinweisen, von Patienten je- doch möglicherweise nicht bemerkt werden (z. B. kognitive, neurologische oder psychia- trische Symptome oder Anzeichen). Patien- ten sollen bezüglich jeglicher dieser neu auftretenden oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichen überwacht wer- den und falls solche Symptome/Anzeichen auftreten, müssen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnosti- sche Maßnahmen für die PML in Erwägung gezogen werden, sofern dies klinisch ange- zeigt ist. Falls eine PML vermutet wird, muss die immunsuppressive Therapie, einschließ- lich Benlysta, ausgesetzt werden, bis die PML ausgeschlossen wurde. Falls eine PML bestätigt wird, muss die immunsuppressive Therapie, einschließlich Benlysta, abgesetzt werden.
Immunisierung
In den letzten 30 Tagen vor sowie während der Anwendung von Benlysta sollen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht belegt ist. Es liegen keine Daten zur Möglichkeit einer sekundä- ren Übertragung von Infektionen von mit Lebendimpfstoff geimpften Personen auf mit Benlysta behandelte Patienten vor.
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Belimumab die Immunantwort auf Impfungen beeinträchtigen. Allerdings war in einer kleinen Studie, die die Immunantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersuchte, die allgemeine Immunantwort auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE- Patienten, die Benlysta erhielten, ähnlich der von Patienten, die zur Zeit der Impfung eine immunsuppressive Standardtherapie erhiel- ten. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse in Bezug auf die Im- munantwort auf andere Impfstoffe zu ziehen.
Benlysta 120 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Benlysta den Impfschutz von Impfungen, die vor Verabreichung von Benlysta durchgeführt wurden, nicht signifikant beeinflusst. In einer Substudie bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die zuvor eine Tetanus-, Pneumo- kokken- oder Influenza-Impfung erhalten hatten, blieben nach der Behandlung mit Benlysta protektive Impftiter bestehen.
Malignome und lymphoproliferative Erkran- kungen
Arzneimittel aus der Gruppe der Immun- modulatoren, einschließlich Benlysta, können das Malignomrisiko erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer Ma- lignom-Anamnese die Behandlung mit Benlysta erwogen wird oder wenn bei Pa- tienten mit neu aufgetretenem Malignom die Fortsetzung der Benlysta-Therapie in Be- tracht gezogen wird. Es wurden keine Pa- tienten untersucht, bei denen in den voran- gegangenen 5 Jahren eine maligne Neopla- sie aufgetreten war; eine Ausnahme bildeten Patienten mit Basalzell- oder Plattenepi- thelkarzinomen der Haut und Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs, die entweder operativ vollständig entfernt oder ander- weitig ausreichend behandelt worden waren.
Polysorbat 80
Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80 (siehe Abschnitt 2), das allergische Reak- tionen hervorrufen kann.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Da Benlysta Pulver für ein Konzentrat jedoch in einer Infusions- lösung verdünnt wird, die Natrium enthält, muss dies bei Patienten mit einer kontrollier- ten Natriumdiät berücksichtigt werden (sie- he Abschnitt 6.6).
Es wurden keine in vivo Studien zur Erfas- sung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei chronischer Entzündung ist die Bildung einiger CYP450-Enzyme durch die Erhöhung bestimmter Zytokin-Spiegel unterdrückt. Es ist nicht bekannt, ob Belimumab ein indirek- ter Modulator solcher Zytokine sein könnte. Das Risiko einer indirekten Abnahme der CYP-Aktivität durch Belimumab kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten unter CYP-Substraten mit enger therapeutischer Breite und individuell angepasster Dosis (z. B. Warfarin), ist bei Initiierung oder Absetzen von Belimumab eine Überwachung der Therapie in Erwägung zu ziehen.
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Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend der Behandlung mit Benlysta und mindestens 4 Monate nach der letzten Be- handlung eine zuverlässige Verhütungsme- thode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Benlysta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Affen ergaben neben der erwarteten pharmakologischen Wirkung, d. h. einer Re- duktion der B-Zellen, keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktions- toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Benlysta soll während der Schwangerschaft nicht ange- wendet werden, es sei denn, der potenziel- le Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Benlysta in die Muttermilch übergeht oder nach oraler Auf- nahme systemisch resorbiert wird. Allerdings wurde Belimumab in der Milch von Affen- weibchen nachgewiesen, die alle 2 Wochen eine Dosis von 150 mg/kg Körpergewicht erhielten.
Da mütterliche Antikörper (IgG) in die Mutter- milch übergehen, wird empfohlen, eine Ent- scheidung darüber zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behand- lung mit Benlysta verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Men- schen vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht formell unter- sucht (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä- higkeit zum Bedienen von Maschinen durch- geführt. Aufgrund der Pharmakologie von Belimumab sind keine negativen Auswirkun- gen auf diese Tätigkeiten zu erwarten. Bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben zu erfüllen, die uneingeschränktes Urteilsvermögen oder motorische bzw. ko- gnitive Fertigkeiten erfordern, wird emp- fohlen, den klinischen Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Benlysta zu berücksichtigen.
Übersicht über das Sicherheitsprofil bei Er- wachsenen
Die Sicherheit von Belimumab bei SLE-Pa- tienten wurde in drei placebokontrollierten intravenösen Studien vor Zulassung und einer anschließenden regionalen placebo- kontrollierten intravenösen Studie, einer placebokontrollierten subkutanen Studie und zwei placebokontrollierten intravenösen Stu- dien nach Markteinführung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Lupus- nephritis wurde in einer placebokontrollierten intravenösen Studie untersucht.
Die Daten in der folgenden Tabelle auf Sei- te 4 spiegeln die Exposition bei 674 SLE- Patienten aus den drei klinischen Studien
vor Zulassung und von 470 Patienten aus der anschließenden placebokontrollierten Studie wider, die Benlysta intravenös erhiel- ten (10 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 52 Wochen), sowie bei 556 SLE-Patienten, die Benlysta subkutan erhielten (einmal wöchentlich 200 mg für bis zu 52 Wochen). Die angeführten Sicherheitsdaten schließen bei einigen SLE-Patienten Daten nach Wo- che 52 ein. Die Daten spiegeln zusätzlich die Exposition bei 224 Patienten mit aktiver Lupusnephritis wider, die Benlysta intravenös erhielten (10 mg/kg Körpergewicht für bis zu 104 Wochen). Daten aus Berichten nach Markteinführung sind ebenfalls enthalten.
Die Mehrzahl der Patienten erhielt darüber hinaus gleichzeitig eine oder mehrere der folgenden SLE-Therapeutika: Corticoste- roide, Immunmodulatoren, Antimalariamittel, nicht-steroidale Antirheumatika.
Nebenwirkungen wurden bei 84 % der mit Benlysta und 87 % der mit Placebo behan- delten Patienten berichtet. Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung (die bei ≥ 5 % der SLE-Patienten unter Benlysta plus Stan- dardtherapie und ≥ 1 % häufiger als unter Placebo auftrat) war Nasopharyngitis. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung auf- grund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug unter Benlysta 7 % und unter Place- bo 8 %.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen (> 5 % der mit Benlysta plus Standard- therapie behandelten Patienten mit aktiver Lupusnephritis) waren Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Her- pes Zoster. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 12,9 % unter den mit Benlysta behandelten Patienten und 12,9 % unter den mit Placebo behandelten Patien- ten.
Schwerwiegende Nebenwirkungen der Haut: Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Behand- lung mit Benlysta berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).
Tabellarische Übersicht über die Nebenwir- kungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufig- keitskategorien verwendet:
Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100, < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1 000, < 1/100 Selten ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die angegebene Häufigkeit ist die höchste, die unter einer der Formulierungen beobachtet wurde.
Siehe Tabelle auf Seite 4
Benlysta 120 mg/400 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasi- täre Erkrankungen1 | Sehr häufig | Bakterielle Infektionen, z. B. Bronchitis, Harnwegsinfekt |
| Häufig | Virale Gastroenteritis, Pharyngitis, Nasopharyn- gitis, virale Infektion der oberen Atemwege | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Leukopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Häufig | Überempfindlichkeitsreaktionen2 |
| Gelegentlich | Anaphylaktische Reaktion | |
| Selten | Nicht-akute Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Häufig | Depression |
| Gelegentlich | Suizidverhalten, Suizidgedanken | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Migräne |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Diarrhö, Übelkeit |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes | Häufig | Reaktionen an der Injektionsstelle3, Urtikaria, Ausschlag |
| Gelegentlich | Angioödem | |
| Nicht bekannt | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Häufig | Schmerzen in den Extremitäten |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion2, Fieber |
1 Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4 „Infektionen“ für weitere Informationen.
2 Der Begriff „Überempfindlichkeitsreaktionen“ umfasst eine Gruppe von Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, die mit unterschiedlichen Symptomen, wie z. B. Hypotonie, Angioödem, Urtikaria oder anderen Formen von Ausschlag, Pruritus und Dyspnoe, einhergehen. Als „systemische Reak- tionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion“ bezeichnet man eine Gruppe von Re- aktionen, die sich in unterschiedlichen Symptomen, wie z. B. Bradykardie, Myalgie, Kopfschmer- zen, Ausschlag, Urtikaria, Fieber, Hypotonie, Hypertonie, Schwindelgefühl und Arthralgie manifestieren. Wegen der Überschneidungen bei den Anzeichen und Symptomen lassen sich Überempfindlichkeitsreaktionen und systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion nicht immer voneinander abgrenzen.
3 Gilt nur für die subkutane Formulierung.
In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten als Basistherapie ein Standard- regime (siehe Abschnitt 5.1) und die Gesamt- inzidenz von Infektionen betrug 82 % bei Patienten, die Benlysta erhielten, gegenüber 76 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Infektionen traten bei 13,8 % der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 17,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,9 % (2/224) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 0,9 % (2/224) der Patienten, die Pla- cebo erhielten, auf.
In einer 52-wöchigen randomisierten, dop- pelblinden Unbedenklichkeitsstudie bei SLE nach Markteinführung (BEL115467), welche die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersuchte, traten schwere Infektionen bei 3,7 % der Patienten, die Benlysta (intravenös 10 mg/kg Körpergewicht) erhielten, und bei 4,1 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Jedoch traten tödliche Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) bei 0,45 % (9/2 002) der mit Benlysta behandelten Patienten und bei 0,15 % (3/2 001) der Patienten, die Placebo erhielten, auf, während die Gesamtmortalität 0,50 % (10/2 002) bzw. 0,40 % (8/2 001)
betrug. Die meisten tödlichen Infektionen wurden in den ersten 20 Wochen der Be- handlung mit Benlysta beobachtet.
Psychiatrische Erkrankungen: In den intra- venösen klinischen Studien bei SLE vor Zu- lassung wurden bei 1,2 % (8/674) der Pa- tienten, die 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta erhielten, und bei 0,4 % (3/675) der Patienten, die Placebo erhielten, schwer- wiegende psychiatrische Ereignisse be- richtet. Schwere Depressionen wurden bei 0,6 % (4/674) der Patienten, die 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta erhielten, und bei 0,3 % (2/675) der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Es gab zwei Suizide bei den mit Benlysta behandelten Patienten (ein- schließlich einem Patienten, der 1 mg/kg Körpergewicht Benlysta erhielt).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
Die nachfolgend aufgeführten Daten wurden aus den drei intravenösen klinischen Studien vor Zulassung (nur intravenöse Gaben von 10 mg/kg Körpergewicht) und der subkuta- nen klinischen Studie zusammengefasst.
„Infektionen“ und „Psychiatrische Erkran- kungen“ schließen außerdem Daten aus einer Studie nach Markteinführung ein.
Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion und Über- empfindlichkeitsreaktionen: Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion oder Injektion und Überempfindlich- keitsreaktionen wurden im Allgemeinen am Tag der Verabreichung beobachtet, aber akute Überempfindlichkeitsreaktionen kön- nen auch einige Tage nach der Gabe auf- treten. Patienten mit multiplen Arzneimittel- allergien oder signifikanten Überempfindlich- keitsreaktionen in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.
Die Inzidenz von Infusions- und Überemp- findlichkeitsreaktionen innerhalb von 3 Tagen nach einer intravenösen Verabreichung be- trug in der Gruppe mit Benlysta 12 % und in
der Placebogruppe 10 %. Bei 1,2 % bzw. 0,3 % der Patienten musste die Behandlung auf Dauer abgesetzt werden.
Infektionen: Die Gesamtinzidenz von Infek- tionen in intravenösen und subkutanen SLE- Studien vor Zulassung betrug in beiden Gruppen unter Benlysta oder Placebo jeweils 63 %. Infektionen, die in der Benlysta-Grup- pe bei mindestens 3 % der Patienten und um mindestens 1 % häufiger auftraten als in der Placebogruppe, waren virale Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und bak- terielle Harnwegsinfektionen. Schwerwie- gende Infektionen traten bei 5 % der mit Benlysta oder Placebo behandelten Patien- ten auf, schwerwiegende opportunistische Infektionen bei 0,4 % der Patienten unter Benlysta bzw. 0 % in der Placebogruppe. Infektionen, die einen Abbruch der Behand- lung zur Folge hatten, traten bei 0,7 % der mit Benlysta behandelten Patienten und 1,5 % der Placebo-Patienten auf. Einige Infektionen verliefen schwer oder tödlich.
Für Informationen zu den bei pädiatrischen SLE-Patienten beobachteten Infektionen, siehe den untenstehenden Abschnitt zu Kindern und Jugendlichen.
In einer SLE-Studie nach Markteinführung wurden bei 1,0 % (20/2 002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 0,3 % (6/2 001) der Patienten, die Placebo erhiel- ten, schwerwiegende psychiatrische Ereig- nisse berichtet. Schwere Depressionen wurden bei 0,3 % (7/2 002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei < 0,1 % (1/2 001) der Patienten, die Placebo erhiel- ten, berichtet. Die Häufigkeit von schwer- wiegenden Suizidgedanken, -verhalten oder Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug insgesamt 0,7 % (15/2 002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und 0,2 % (5/2 001) in der Placebogruppe. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Suizid berichtet.
Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden von den oben genannten intravenösen SLE-Studien nicht ausgeschlossen.
In der subkutanen klinischen Studie bei SLE, die Patienten mit psychiatrischen Erkran- kungen in der Vorgeschichte ausschloss, wurden bei 0,2 % (1/556) der Patienten, die Benlysta erhielten, schwerwiegende psychia- trische Ereignisse gemeldet und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt. Es gab in keiner der beiden Gruppen schwerwiegende
Benlysta 120 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Depressions-bezogene Ereignisse oder Suizide.
Leukopenie: Die Inzidenz von Leukopenien, die bei SLE-Patienten als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurden, betrug in der Benlysta-Gruppe 3 % und in der Placebo- gruppe 2 %.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Adipöse SLE-Patienten [Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2], die intravenös mit Benlysta behandelt wurden, berichteten häufiger über Übelkeit, Erbrechen und Diar- rhö als mit Placebo behandelte adipöse Patienten und normalgewichtige Patienten (BMI ≥ 18,5 bis ≤ 30 kg/m2). Keines dieser gastrointestinalen Ereignisse bei adipösen Patienten war schwerwiegend.
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten basiert auf einer Studie zur sub- kutanen und einer Studie zur intravenösen Verabreichung.
In einer 52-wöchigen unverblindeten Studie, in der 25 pädiatrische SLE-Patienten (im Alter von 10 bis 17 Jahren) Benlysta sub- kutan in einer mit Erwachsenen vergleich- baren Exposition (200 mg in einem festgeleg- ten Dosierungsintervall basierend auf dem Körpergewicht, zusätzlich zur Komedikation) erhielten, entsprach das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten, die Benlysta sub- kutan erhielten, dem bekannten Sicherheits- profil von Belimumab.
In einer 52-wöchigen placebokontrollierten Studie, in der 53 SLE-Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) Benlysta (intravenös 10 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage, zu- sätzlich zur Komedikation) erhielten, wurden bei Jugendlichen ab 12 Jahren keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (n = 43). Die Daten zur Sicherheit bei Kindern unter 12 Jahren (n = 10) sind begrenzt.
Infektionen
Gruppe der 5- bis 11-Jährigen: Infektionen wurden bei 8/10 Patienten, die Benlysta in- travenös erhielten, und bei 3/3 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Schwer- wiegende Infektionen wurden bei 1/10 Pa- tienten, die Benlysta intravenös erhielten, und bei 2/3 Patienten, die Placebo erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Gruppe der 12- bis 17-Jährigen: Infektionen wurden bei 22/43 Patienten, die Benlysta intravenös erhielten, und bei 25/37 Patien- ten, die Placebo erhielten, berichtet. Schwer- wiegende Infektionen wurden bei 3/43 Pa- tienten, die Benlysta intravenös erhielten, und bei 3/37 Patienten, die Placebo erhiel- ten, berichtet. In der unverblindeten Erwei- terungsphase gab es eine tödlich verlaufene Infektion bei einem Patienten, der Benlysta intravenös erhielt.
493105PD100B
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Benlysta vor. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Fällen von Überdosierung berichtet wurden, stimmen mit den für Belimumab erwarteten überein.
Zwei Dosen von bis zu 20 mg/kg Körper- gewicht wurden im Abstand von 21 Tagen als intravenöse Infusionen an Menschen ver- abreicht, ohne dass die Inzidenz oder der Schweregrad von Nebenwirkungen gegen- über Dosen von 1, 4 oder 10 mg/kg Körper- gewicht anstieg.
Bei versehentlicher Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht und eine geeig- nete supportive Behandlung verabreicht werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Benlysta 400 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immun- suppressiva, monoklonale Antikörper, ATC- Code: L04AG04
Wirkmechanismus
Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper mit Spezifität für das lös- liche humane B-Lymphozyten-Stimulator- Protein (BLyS, auch BAFF oder TNFSF13B genannt). Belimumab blockiert die Bindung von löslichem BLyS, einem B-Zell-Überle- bensfaktor, an seinen Rezeptor auf den B-Zellen. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern hemmt durch Bindung an BLyS das Überleben dieser Zellen, ein- schließlich der autoreaktiven B-Zellen, und reduziert die Ausdifferenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-bildenden Plasmazellen.
Patienten mit SLE oder anderen Autoimmun- erkrankungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krank- heitsaktivität des SLE. Der relative Beitrag der BLyS-Spiegel zur Pathophysiologie des SLE ist nicht vollständig bekannt.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien mit intravenös verab- reichtem Benlysta wurden Veränderungen bei Biomarkern beobachtet. Bei erwachse- nen SLE-Patienten mit Hypergammaglobu- linämie wurde bei 49 % der mit Benlysta und bei 20 % der mit Placebo behandelten Pa- tienten in Woche 52 eine Normalisierung der IgG-Spiegel beobachtet.
Unter den SLE-Patienten mit Anti-dsDNA- Antikörpern waren in Woche 52 bei 16 % der mit Benlysta und 7 % der mit Placebo be- handelten Patienten keine Anti-dsDNA-Anti- körper mehr nachweisbar.
Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komple- ment-Konzentrationen wurde eine Normali-
sierung der Werte für C3 und C4 in Wo- che 52 bei 38 % bzw. 44 % der mit Benlysta und bei 17 % bzw. 18 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Von den Anti-Phospholipid-Antikörpern wurde nur der Anti-Cardiolipin-Antikörper gemessen. Für den Anti-Cardiolipin-IgA- Antikörper wurde eine 37%ige Reduktion in Woche 52 (p = 0,0003) beobachtet, für Anti-Cardiolipin-IgG-Antikörper eine 26%ige Reduktion in Woche 52 (p = 0,0324) und für Anti-Cardiolipin-IgM-Antikörper eine 25%ige Reduktion (p = NS, 0,46).
Veränderungen der B-Zellen (einschließlich naiver B-Zellen, B-Gedächtniszellen und aktivierter B-Zellen sowie Plasmazellen) und der IgG-Spiegel, die bei SLE-Patienten unter fortdauernder intravenöser Belimumab-Be- handlung auftraten, wurden in einer unkon- trollierten Langzeit-Verlängerungsstudie nachverfolgt. Nach einer Behandlung von siebeneinhalb Jahren (inklusive der parenta- len Studie über 72 Wochen) wurde eine er- hebliche und anhaltende Abnahme ver- schiedener B-Zell-Subtypen beobachtet, mit einer medianen Reduktion von naiven B-Zel- len um 87 %, von B-Gedächtniszellen um 67 %, von aktivierten B-Zellen um 99 % und von Plasmazellen um 92 % nach einer Be- handlungsdauer über mehr als 7 Jahre. Nach etwa 7 Jahren wurde eine mediane Reduk- tion der IgG-Spiegel um 28 % beobachtet, wobei 1,6 % der Studienteilnehmer eine Ab- nahme der IgG-Spiegel auf unter 400 mg/dl aufwiesen. Im Verlauf der Studie blieb die berichtete Inzidenz unerwünschter Ereignis- se generell stabil oder nahm ab.
Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis kam es unter der Behandlung mit Benlysta (intra- venös 10 mg/kg Körpergewicht) oder Pla- cebo zu einem Anstieg der IgG-Spiegel im Serum, der mit einer verminderten Proteinurie einherging. Wie aufgrund des bekannten Wirkmechanismus von Belimumab zu er- warten, wurde in der Benlysta-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein geringerer Anstieg der Serum-IgG-Spiegel beobachtet. In Wo- che 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg des IgG im Vergleich zum Studien- beginn 17 % für Benlysta und 37 % für Pla- cebo. Die Beobachtungen zur Reduktion der Autoantikörper, zum Anstieg des Komple- mentsystems und zur Reduktion der zirku- lierenden Gesamt-B-Zellen und B-Zell-Sub- typen entsprachen den Ergebnissen der SLE-Studien.
In einer intravenösen Studie mit pädiatri- schen SLE-Patienten (6 bis 17 Jahre) ent- sprach das pharmakodynamische Anspre- chen den Daten bei Erwachsenen.
Immunogenität
Die Sensitivität von Untersuchungsverfahren auf neutralisierende Antikörper und unspezi- fische Anti-Drug-Antikörper (ADA) wird durch die Gegenwart des Wirkstoffs in den gewon- nenen Proben eingeschränkt. Daher ist die tatsächliche Häufigkeit neutralisierender Antikörper und unspezifischer Anti-Drug- Antikörper in der Studienpopulation nicht bekannt. In den beiden Phase-III-SLE-Stu- dien mit Erwachsenen fielen die Tests auf persistierende Anti-Belimumab-Antikörper bei 4 der 563 Patienten (0,7 %) in der Grup- pe mit 10 mg/kg Körpergewicht und bei
Benlysta 120 mg/400 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
27 der 559 Patienten (4,8 %) in der Gruppe mit 1 mg/kg Körpergewicht positiv aus. Von den Patienten der Phase-III-SLE-Studien mit positivem Ergebnis für persistierende Anti- körper erlitten 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) und 1/4 (25 %) in den Gruppen unter Placebo bzw. 1 mg/kg Körpergewicht und 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta an einem Verabrei- chungstag Infusionsreaktionen. Keine dieser Reaktionen war schwerwiegender Natur und ihr Schweregrad war in allen Fällen leicht bis mittelschwer. Nur wenige Patienten mit ADA berichteten über schwerwiegende/schwere unerwünschte Ereignisse. Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen war bei Patienten mit positivem Ergebnis für persistierende Anti- körper mit den entsprechenden Werten bei ADA-negativen Patienten vergleichbar [75/552 (14 %), 78/523 (15 %) und 83/559
(15 %) unter Placebo bzw. 1 mg/kg Körper- gewicht und 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta].
In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 er- wachsene Patienten intravenös 10 mg/kg Körpergewicht Benlysta erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörper nachge- wiesen.
In einer intravenösen Studie mit 6 bis 17-jäh- rigen pädiatrischen SLE-Patienten (n = 53) entwickelte keiner der Patienten Anti-Beli- mumab-Antikörper.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
SLE
Intravenöse Infusion bei Erwachsenen Die Wirksamkeit von intravenös verabreich- tem Benlysta wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 1 684 Patienten mit der klinischen Dia- gnose SLE gemäß der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) untersucht. Die Patienten litten an aktivem SLE, definiert durch einen SELENA-SLEDAI-Score (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) von ≥ 6 und positive
Tabelle 1. Ansprechrate in Woche 52Testergebnisse auf anti-nukleäre Antikörper (ANA, Titer ≥ 1:80 und/oder positives Ergeb- nis auf Anti-dsDNA-Antikörper [≥ 30 Ein- heiten/ml]) beim Screening. Die Patienten erhielten eine stabile SLE-Behandlung, be- stehend aus (allein oder in Kombination): Corticosteroiden, Antimalariamitteln, NSARs oder anderen Immunsuppressiva. Die beiden Studien hatten ein vergleichbares Studien- design, nur dass BLISS-76 über 76 Wochen und BLISS-52 über 52 Wochen lief. In beiden Studien wurde der primäre Wirksamkeits- endpunkt nach 52 Wochen beurteilt.
Patienten mit schwerer aktiver Lupusneph- ritis und Patienten mit schwerem aktivem Lupus des Zentralnervensystems (ZNS) waren von den Studien ausgeschlossen.
Die Studie BLISS-76 wurde vorwiegend in Nordamerika und Westeuropa durchgeführt. Hintergrundtherapien umfassten Corticoste- roide (76 %; > 7,5 mg/Tag 46 %), Immun- suppressiva (56 %) und Antimalariamittel (63 %).
Die Studie BLISS-52 wurde in Südamerika, Osteuropa, Asien und Australien durchge- führt. Hintergrundtherapien umfassten Cor- ticosteroide (96 %; > 7,5 mg/Tag 69 %), Immunsuppressiva (42 %) und Antimalaria- mittel (67 %).
Bei Studienbeginn zeigten 52 % der Patien- ten eine hohe Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI-Score ≥ 10), 59 % der
Patienten wiesen eine mukokutane, 60 % eine muskuloskelettale, 16 % eine hämato- logische, 11 % eine renale und 9 % eine vaskuläre Organbeteiligung auf (BILAG A oder B bei Studienbeginn).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Res- ponder-Index), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Wo- che 52 gegenüber dem Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:
-
Reduktion des SELENA-SLEDAI-Score um ≥ 4 Punkte und
-
keine neuen British Isles Lupus Assess- ment Group (BILAG) A-Organsystembetei- ligungen oder keine 2 neuen BILAG B-Or- gansystembeteiligungen sowie
-
keine Verschlechterung (Anstieg um
< 0,30 Punkte) des Physician Global As- sessment Score (PGA-Score)
Mithilfe des SLE-Responder-Index wird die Verbesserung der SLE-Krankheitsaktivität ohne Verschlechterung eines Organsystems oder des Allgemeinbefindens des Patienten beurteilt.
Siehe Tabelle 1
In einer gepoolten Auswertung der beiden Studien betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn > 7,5 mg/Tag Prednison (oder ein Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Cortico- steroid-Dosis in den Wochen 40 bis 52 um mindestens 25 % auf ein Dosisäquivalent von
≤ 7,5 mg Prednison/Tag verringert wurde, unter Benlysta 17,9 % und unter Placebo 12,3 % (p = 0,0451).
SLE-Schübe wurden anhand des modifizier- ten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index er- fasst. Die mediane Zeit bis zum ersten Schub war in der gepoolten Gruppe der mit Benlysta behandelten Patienten länger als in der Placebogruppe (110 vs. 84 Tage, Hazard- Ratio = 0,84; p = 0,012). Schwere Schübe wurden über den Beobachtungszeitraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe bei 15,6 % beobachtet gegenüber 23,7 % in der Placebogruppe (beobachteter Behandlungs- unterschied = −8,1 %; Hazard-Ratio = 0,64; p = 0,0011).
In der gepoolten Auswertung wurde für Benlysta gegenüber Placebo anhand der FACIT-Fatigue-Skala eine Besserung der Müdigkeit nachgewiesen. Die mittlere Än- derung des Scores zwischen Studienbeginn und Woche 52 fiel unter Benlysta signifikant höher aus als unter Placebo (4,70 vs. 2,46; p = 0,0006).
Ansprechen BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 und BLISS-52gepoolt Placebo1(n = 275) Benlysta 10 mg/kg1(n = 273) Placebo1(n = 287) Benlysta 10 mg/kg1(n = 290) Placebo1(n = 562) Benlysta 10 mg/kg1(n = 563) SLE-Responder-Index 33,8 % 43,2 % 43,6 % 57,6 % 38,8 % 50,6 % (p = 0,021) (p = 0,0006) (p < 0,0001) Beobachteter Unterschied zu 9,4 % 14,0 % 11,8 % Placebo Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo 1,52 1,83 1,68 (1,07; 2,15) (1,30; 2,59) (1,32; 2,15) Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index Prozentsatz der Patienten mit 35,6 % 46,9 % 46,0 % 58,3 % 40,9 % 52,8 % Reduktion des SELENA-SLEDAI- (p = 0,006) (p = 0,0024) (p < 0,0001) Score um ≥ 4 Punkte Prozentsatz der Patienten ohne 65,1 % 69,2 % 73,2 % 81,4 % 69,2 % 75,5 % Verschlechterung im BILAG-Index (p = 0,32) (p = 0,018) (p = 0,019) Prozentsatz der Patienten ohne 62,9 % 69,2 % 69,3 % 79,7 % 66,2 % 74,6 % Verschlechterung im PGA-Score (p = 0,13) (p = 0,0048) (p = 0,0017) 1 Alle Patienten erhielten Standardtherapie
Benlysta 120 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Die univariate und multivariate Analyse des primären Endpunkts in präspezifizierten Untergruppen zeigte, dass der größte Nutzen bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität erzielt wurde, einschließlich Patienten mit einem SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 10 oder Patienten, die zur Kontrolle ihrer Erkrankung Steroide benötigten oder Patienten mit nied- rigen Komplement-Konzentrationen.
In der Post-hoc-Analyse wurden Unter- gruppen mit besonders gutem Ansprechen identifiziert, darunter Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen und positivem Anti-dsDNA-Test bei Studienbeginn, siehe Tabelle 2 für Ergebnisse dieser exemplari- schen Gruppe mit höherer Krankheitsaktivi- tät. Von diesen Patienten hatten 64,5 % bei Studienbeginn einen SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 10.
Siehe Tabelle 2
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximab wurde in einer 104-wöchigen ran- domisierten, doppelblinden, placebokon- trollierten Phase-III-Studie mit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤ 2, der ohne Immunsuppressiva und mit Corticosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤ 5 mg Pred- nison pro Tag in Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4 % (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit Rituximab be- handelten Patienten und bei 16,7 % (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95 %-KI: 0,60; 2,71;
p = 0,5342). Bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen (91,7 % vs. 87,5 %), schwere Nebenwirkungen (22,2 % vs. 13,9 %) und schwere Infektionen (9,0 % vs. 2,8 %) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelt wurden.
Lupusnephritis
In den oben beschriebenen intravenösen SLE-Studien waren Patienten mit schwerer
Tabelle 2. Patienten mit niedrigem Komplement und positivem Anti-dsDNA-Test bei StudienbeginnUntergruppe Anti-dsDNA UND niedriges Komplement BLISS-76 und BLISS-52 gepoolt Placebo(n = 287) Benlysta 10 mg/kg(n = 305) Ansprechrate im SRI in Woche 52 (%) 31,7 51,5 (p < 0,0001) Beobachteter Behandlungsunterschied zu 19,8 Placebo (%) Ansprechrate im SRI (unter Ausschluss von 28,9 46,2 (p < 0,0001) Veränderungen bei Komplement und Anti- dsDNA-Test) in Woche 52 (%) Beobachteter Behandlungsunterschied zu 17,3 Placebo (%) Schwere Schübe im Verlauf von 52 Wochen: Patienten mit schwerem Schub (%) 29,6 19,0 Beobachteter Behandlungsunterschied zu 10,6 Placebo (%) Zeit bis zu einem schweren Schub [Hazard- 0,61 (0,44; 0,85) Ratio (95 %-KI)] (p = 0,0038) Prednison-Reduktion um ≥ 25 % gegenüber (n = 173) (n = 195) Studienbeginn auf ≤ 7,5 mg/Tag in den 12,1 18,5 (p = 0,0964) Wochen 40 bis 521 (%) Beobachteter Behandlungsunterschied zu 6,3 Placebo (%) Verbesserung des FACIT-Fatigue-Scores 1,99 4,21 (p = 0,0048) zwischen Studienbeginn und Woche 52 (Mittelwert) Beobachteter Behandlungsunterschied zu 2,21 Placebo (mittlerer Unterschied) Nur Studie BLISS-76 Placebo(n = 131) Benlysta 10 mg/kg(n = 134) Ansprechrate laut SRI in Woche 76 (%) 27,5 39,6 (p = 0,0160) Beobachteter Behandlungsunterschied zu 12,1 Placebo (%) 1 Bei Patienten mit einer Prednison-Dosis von > 7,5 mg/Tag bei Studienbeginn.
aktiver Lupusnephritis ausgeschlossen. Dennoch hatten 11 % der Patienten zu Stu- dienbeginn eine Beteiligung der Nieren (basierend auf der Bewertung des BILAG A oder B). Die folgende Studie wurde bei ak- tiver Lupusnephritis durchgeführt.
493105PD100B
Die Wirksamkeit und Sicherheit der intra- venösen Verabreichung von 10 mg/kg Kör- pergewicht Benlysta über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage, wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1), doppel- blinden, placebokontrollierten Phase-III-Stu- die (BEL114054) bei 448 Patienten mit ak- tiver Lupusnephritis untersucht. Die Patien- ten hatten eine klinische SLE-Diagnose gemäß der ACR-Klassifikationskriterien, eine durch Biopsie nachgewiesene Lupusneph- ritis der Klasse III, IV und/oder V und wiesen beim Screening eine aktive renale Erkran- kung auf, die eine Standardtherapie erfor- derte. Die Standardtherapie umfasste Cor- ticosteroide, 0 bis 3 intravenöse Gaben
Methylprednisolon (500 bis 1 000 mg pro Gabe), gefolgt von oralem Prednison 0,5 bis
1 mg/kg/Tag mit einer täglichen Gesamt- dosis von ≤ 60 mg/Tag, welche bis Wo- che 24 auf ≤ 10 mg/Tag herabtitriert wurde, mit:
-
Mycophenolat-Mofetil 1 bis 3 g/Tag oral oder Mycophenolat-Natrium 720 bis 2 160 mg/Tag oral zur Induktions- und Erhaltungstherapie oder
-
Cyclophosphamid 500 mg intravenös alle 2 Wochen für 6 Infusionen zur In- duktionstherapie, gefolgt von oralem Aza- thioprin in einer Ziel-Dosis von 2 mg/kg/Tag zur Erhaltungstherapie.
Diese Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 31 Jah- re (Bereich: 18 bis 77 Jahre). Die Mehrheit (88 %) war weiblich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, das durch eine erneute Messung der fol- genden Parameter in Woche 104 bestätigt
wurde: Urinprotein:Kreatinin-Verhältnis (urinary protein:creatinine ratio, uPCR)
≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) und eine ge- schätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahme der eGFR um mehr als 20 % gegenüber dem Wert vor dem Schub.
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:
-
Vollständiges renales Ansprechen (Com- plete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, das durch eine erneute Messung der folgenden Pa- rameter in Woche 104 bestätigt wurde: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) und eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahme der eGFR um mehr als 10 % gegenüber dem Wert vor dem Schub.
-
PERR in Woche 52.
-
Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod (Nieren-bezogenes Ereignis ist definiert als erstes Ereignis einer termina- len Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende
-
Benlysta 120 mg/400 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder der Erhalt einer un- zulässigen Therapie zur Behandlung von Nierenerkrankungen).
Für die Endpunkte PERR und CRR musste die Steroidtherapie ab Woche 24 auf
≤ 10 mg/Tag reduziert werden, um als Res- ponder zu gelten. Für diese Endpunkte wurden Patienten, die die Behandlung vor- zeitig beendeten, unzulässige Medikamente erhielten oder frühzeitig aus der Studie aus- traten, als Non-Responder gewertet.
Der Anteil der Patienten, die den Endpunkt PERR in Woche 104 erreichten, war unter den Patienten, die Benlysta erhielten, signi- fikant höher als unter den Patienten, die Pla- cebo erhielten. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung mit Benlysta im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3).
Siehe Tabelle 3
Im Vergleich zu Placebo erreichte ein nume- risch höherer Prozentsatz der Patienten, die
Benlysta erhielten, ab Woche 24 ein PERR und dieser Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 bestehen. Ab Woche 12 erreichte, im Vergleich zu Placebo, ein nu- merisch höherer Prozentsatz der Patienten, die Benlysta erhielten, ein CRR und dieser numerische Unterschied blieb bis Woche 104 bestehen (Abbildung 1).
Siehe Abbildung 1 auf Seite 9
In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte (PERR und CRR) nach Induktionsschema (Mycophenolat oder Cyclophosphamid) und Biopsieklasse (Klasse III oder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) untersucht (Abbildung 2).
Siehe Abbildung 2 auf Seite 10
Alter und ethnische Zugehörigkeit Alter
In placebokontrollierten Studien wurden bei SLE-Patienten ≥ 65 Jahre, die Benlysta intra- venös oder subkutan erhielten, keine Unter- schiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit
gegenüber der Gesamtpopulation beobach- tet. Jedoch ist die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (62 Patienten für die Wirksamkeit und 219 Patienten für die Si- cherheit) nicht ausreichend um zu beurteilen, ob sie anders ansprechen als jüngere Pa- tienten.
Patienten mit schwarzer Hautfarbe Benlysta wurde SLE-Patienten mit schwarzer Hautfarbe in einer randomisierten (2:1), doppelblinden, placebokontrollierten Pha- se III/IV-Studie über 52 Wochen (EMBRACE) intravenös verabreicht. Die Wirksamkeit wurde bei 448 Patienten beurteilt. Der Anteil an Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die ein SRI-S2K-Ansprechen erreichten, war bei Patienten, die Benlysta erhielten größer, aber der Unterschied im Vergleich zu Placebo war nicht statistisch signifikant. Allerdings lag bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe und hoher Krankheitsaktivität (niedriges Kom- plement und positiver Test auf Anti-dsDNA- Antikörper zu Studienbeginn, n = 141), kon- sistent mit den Ergebnissen aus anderen Studien, das SRI-S2K-Ansprechen bei
Tabelle 3. Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis| Wirksamkeitsendpunkt | Placebo(n = 223) | Benlysta 10 mg/kg(n = 223) | beobachteter Unterschied vs.Placebo | Odds-/Hazard- Ratio vs. Placebo (95 %-KI) | p-Wert |
| PERR in Woche 1041Responder | 32,3 % | 43,0 % | 10,8 % | OR 1,55(1,04; 2,32) | 0,0311 |
| Einzelkomponenten des PERR | |||||
| Urinprotein:Kreatinin- | OR 1,54 | ||||
| Verhältnis ≤ 700 mg/g | 33,6 % | 44,4 % | 10,8 % | (1,04; 2,29) | 0,0320 |
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 | |||||
| oder keine Abnahme der | |||||
| eGFR um mehr als 20 % | OR 1,32 | ||||
| gegenüber dem Wert vor | 50,2 % | 57,4 % | 7,2 % | (0,90; 1,94) | 0,1599 |
| dem Schub | |||||
| kein Therapieversagen³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| CRR in Woche 1041Responder | 19,7 % | 30,0 % | 10,3 % | OR 1,74(1,11; 2,74) | 0,0167 |
| Einzelkomponenten des CRR | |||||
| Urinprotein:Kreatinin- | OR 1,58 | ||||
| Verhältnis < 500 mg/g | 28,7 % | 39,5 % | 10,8 % | (1,05; 2,38) | 0,0268 |
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 | |||||
| oder keine Abnahme der | |||||
| eGFR um mehr als 10 % | OR 1,33 | ||||
| gegenüber dem Wert vor | 39,9 % | 46,6 % | 6,7 % | (0,90; 1,96) | 0,1539 |
| dem Schub | |||||
| kein Therapieversagen³ | 74,4 % | 83,0 % | 8,5 % | OR 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| PERR in Woche 521Responder | 35,4 % | 46,6 % | 11,2 % | OR 1,59(1,06; 2,38) | 0,0245 |
| Zeit bis zum Nieren-bezo- genen Ereignis oder Tod1 Prozentsatz der Patienten mit einem Ereignis2 | 28,3 % | 15,7 % | – | HR 0,51(0,34; 0,77) | 0,0014 |
| Zeit bis zum Ereignis [Hazard-Ratio (95 %-KI)] | – | ||||
1 Das PERR in Woche 104 war die primäre Wirksamkeitsanalyse. Das CRR in Woche 104, das PERR in Woche 52 und die Zeit bis zum Nieren-bezogenen Ereignis oder Tod waren in der zuvor festgelegten Testhierarchie enthalten.
2 Nach Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (1 für Benlysta; 2 für Placebo) betrug der Prozentsatz der Patienten mit einem Nieren-bezogenen Er- eignis 15,2 % für Benlysta gegenüber 27,4 % für Placebo (HR = 0,51; 95 %-KI: 0,34; 0,78).
³ Therapieversagen: Patienten, die Medikamente einnahmen, die gemäß Prüfplan unzulässig waren.
Benlysta 120 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Abbildung 1. Ansprechraten bei Erwachsenen mit Lupusnephritis pro Visite%HQO\VWD + 6WDQGDUGWKHUDSLH (Q 223) 3ODFHER + 6WDQGDUGWKHUDSLH (Q 223)
5HVSRQGHU (%) +/- 6(
Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)
=HLW (:RFKHQ)
%HQO\VWD + 6WDQGDUGWKHUDSLH (Q 223) 3ODFHER + 6WDQGDUGWKHUDSLH (Q 223)
5HVSRQGHU (%) +/- 6(
Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)
=HLW (:RFKHQ)
lichen SLE-Ansprechens zeigte gegenüber Placebo ein größerer Anteil der pädiatrischen Patienten, die Benlysta erhielten, eine Ver- besserung (Tabelle 5).
Siehe Tabelle 5 auf Seite 11
Die folgenden Angaben zu intravenösen pharmakokinetischen Parametern basieren auf Populationsschätzungen für die 563 SLE- Patienten, die in den beiden Phase-III-Stu- dien Benlysta in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht erhielten.
Resorption
Benlysta wird als intravenöse Infusion ver- abreicht. Die maximalen Serumkonzentra- tionen von Belimumab wurden im Allgemei- nen am oder kurz nach dem Ende der Infu- sion gemessen. Die maximale Serumkon- zentration betrug auf der Basis einer Simu- lation des Konzentrations-Zeit-Profils unter Anwendung der typischen Parameterwerte des populationspharmakokinetischen Mo- dells 313 μg/ml (Spanne: 173 bis 573 μg/ml).
Verteilung
Belimumab wurde mit einem Steady-State- Gesamtverteilungsvolumen (Vss) von etwa 5 Litern in die Gewebe verteilt.
Biotransformation
Belimumab ist ein Protein, dessen Verstoff- wechselung vermutlich durch weit verbrei- tete proteolytische Enzyme über den Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Amino- säuren erfolgt. Es wurden keine klassischen Biotransformationsstudien durchgeführt.
Elimination
Die Belimumab-Serumkonzentrationen nahmen mit einer Verteilungshalbwertzeit
45,1 % für Benlysta 10 mg/kg Körpergewicht gegenüber 24,0 % für Placebo (Odds-Ratio 3,00; 95 %-KI: 1,35; 6,68).
Kinder und Jugendliche
SLE
493105PD100B
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Benlysta wurden in einer randomisierten, doppel- blinden, placebokontrollierten 52-wöchigen Studie (PLUTO) bei 93 pädiatrischen Patien- ten mit der klinischen Diagnose SLE gemäß der ACR-Klassifikationskriterien untersucht. Die Patienten hatten eine aktive SLE-Erkran- kung, definiert als SELENA-SLEDAI-Score von ≥ 6 und positive Testergebnisse auf Auto-Antikörper beim Screening, wie bei den Studien mit Erwachsenen beschrieben. Die Patienten waren auf eine stabile SLE-Be- handlung (Standardtherapie) eingestellt, und es galten ähnliche Einschlusskriterien wie bei den Studien mit Erwachsenen. Patienten mit einer schweren aktiven Lupusnephritis, einem schweren aktiven Lupus des Zentral- nervensystems (ZNS), einer primären Immun- defizienz, einem IgA-Mangel oder mit akuten oder chronischen Infektionen, die eine Be- handlung erfordern, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Studie wurde in den USA, Südamerika, Europa und Asien durch- geführt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 15 Jahre (Spanne von 6 bis 17 Jah- ren). In der Gruppe der 5- bis 11-Jährigen (n = 13) lag der SELENA-SLEDAI-Score bei 4 bis 13 und in der Gruppe der 12- bis 17-Jährigen (n = 79) lag der SELENA-SLEDAI-
Score bei 4 bis 20. Die Mehrheit (94,6 %) der Patienten war weiblich. Die Studie war nicht auf statistische Vergleiche ausgelegt, und alle Daten sind deskriptiv.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der SLE-Responder-Index (SRI) in Woche 52, wie bei den intravenösen Studien bei Er- wachsenen beschrieben. Der Anteil an pä- diatrischen Patienten, die ein SRI-Anspre- chen erreichten, war bei den Patienten, die Benlysta erhielten, größer als bei den Pa- tienten, die Placebo erhielten. Das Anspre- chen in den Einzelkomponenten des End- punkts war konsistent mit dem des SRI (Tabelle 4).
Siehe Tabelle 4 auf Seite 10
Bei den Patienten, die einen schweren Schub erlitten, war der mittlere (mediane) Tag der Studie, an dem der erste schwere Schub auftrat, in der Benlysta-Gruppe Tag 150 und in der Placebogruppe Tag 113. Während der Beobachtungsdauer von 52 Wochen wurden schwere Schübe bei 17,0 % der Benlysta- Gruppe gegenüber 35,0 % der Placebogrup- pe beobachtet (beobachteter Behandlungs- unterschied = 18,0 %; Hazard-Ratio = 0,36, 95 %-KI: 0,15; 0,86). Dies war konsistent mit den Ergebnissen der intravenösen klinischen Studien bei Erwachsenen.
Unter Verwendung der Paediatric Rheuma- tology International Trials Organisation / American College of Rheumatology (PRINTO/ ACR) Kriterien zur Bewertung des jugend-
von 1,75 Tagen und einer terminalen Halb- wertzeit von 19,4 Tagen bi-exponentiell ab. Die systemische Clearance betrug 215 ml/Tag (Spanne: 69 bis 622 ml/Tag).
Lupusnephritis-Studie
Bei 224 erwachsenen Patienten mit Lupus- nephritis, die intravenös 10 mg/kg Körper- gewicht Benlysta erhielten (Tage 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 104 Wochen), wurde eine populationsphar- makokinetische Analyse durchgeführt. Bei Patienten mit Lupusnephritis war die Beli- mumab-Clearance aufgrund der Aktivität der Nierenerkrankung anfänglich höher als es in den SLE-Studien beobachtet wurde. Nach 24 Wochen der Behandlung und während der gesamten restlichen Studiendauer waren die Belimumab-Clearance und die Expositi- on jedoch ähnlich wie bei erwachsenen SLE- Patienten, die intravenös 10 mg/kg Körper- gewicht Benlysta erhielten.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche: Die pharmakokine- tischen Parameter basieren auf individuellen Parameter-Schätzungen aus einer populati- onspharmakokinetischen Analyse von 53 Pa- tienten einer Studie bei pädiatrischen SLE- Patienten. Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht an den Ta- gen 0, 14 und 28 und anschließend alle 4 Wochen waren die Belimumab-Expositio- nen bei pädiatrischen und erwachsenen SLE-Patienten ähnlich. Die mittleren geo-
Benlysta 120 mg/400 mg
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Abbildung 2. Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen SubgruppenSubgruppe
Ansprechrate
Benlysta (n) versus Placebo (n)
Induktionsschema
Zu Gunsten Placebo Zu Gunsten Benlysta
Placebo Benlysta (%) (%)
Odds-Ratio (95 %-KI)
Mycophenolat (164 vs. 164)
Cyclophosphamid (59 vs. 59)
Biopsieklasse
Klasse III oder Klasse IV (126 vs. 132)
Klasse III + V oder Klasse IV + V (61 vs. 55)
Klasse V (36 vs. 36)
34 46 1,6 (1,0; 2,5)
20 34 2,0 (1,2; 3,4)
27 34 1,5 (0,7; 3,5)
19 19 1,1 (0,4; 2,8)
32 48 1,8 (1,1; 3,1)
19 31 1,8 (1,0; 3,2)
27 38 1,8 (0,8; 4,0)
15 26 2,8 (1,0; 7,7)
42 36 0,6 (0,2; 1,9)
31 33 0,8 (0,3; 2,6)
0,1 0,2 0,5 1 2 4 8
Odds-Ratio
Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)
Tabelle 4. Ansprechrate bei Kindern und Jugendlichen in Woche 52| Ansprechen1 | Placebo(n = 40) | Benlysta 10 mg/kg(n = 53) |
| SLE-Responder-Index (%) | 43,6 | 52,8 |
| (17/39) | (28/53) | |
| Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo | 1,49 (0,64; 3,46) | |
| Einzelkomponenten des SLE-Responder-Index | ||
| Prozentsatz der Patienten mit Reduktion | 43,6 | 54,7 |
| des SELENA-SLEDAI-Score um | (17/39) | (29/53) |
| ≥ 4 Punkte (%) | ||
| Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo | 1,62 (0,69; 3,78) | |
| Prozentsatz der Patienten ohne | 61,5 | 73,6 |
| Verschlechterung im BILAG-Index (%) | (24/39) | (39/53) |
| Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo | 1,96 (0,77; 4,97) | |
| Prozentsatz der Patienten ohne | 66,7 | 75,5 |
| Verschlechterung im PGA-Score (%) | (26/39) | (40/53) |
| Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo | 1,70 (0,66; 4,39) | |
1 Bei den Analysen wurden alle Patienten ausgeschlossen, bei denen die Bewertung einer der Kom- ponenten zu Studienbeginn fehlte (1 für Placebo).
Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Aus- wirkungen einer Beeinträchtigung der Nieren- funktion auf die Pharmakokinetik von Beli- mumab durchgeführt. Im Rahmen seiner klinischen Entwicklung wurde Benlysta bei Patienten mit SLE und beeinträchtigter Nierenfunktion untersucht (261 Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Nieren- funktion, Kreatinin-Clearance zwischen ≥ 30 und < 60 ml/min; 14 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance zwischen ≥ 15 und
< 30 ml/min). Die auf der Basis eines popu- lationspharmakokinetischen Modells ge- schätzte Reduktion der systemischen Clea- rance bei den Patienten in der Mitte der einzelnen Schwerekategorien der Nieren- funktionsstörung im Vergleich zu den Patien- ten der Pharmakokinetik-Population mit medianer Kreatinin-Clearance (79,9 ml/min) betrug 1,4 % bei leichter (75 ml/min), 11,7 % bei mittelschwerer (45 ml/min) und 24,0 % bei schwerer (22,5 ml/min) Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Zwar war die Belimumab- Clearance bei Patienten mit Proteinurie (≥ 2 g/Tag) erhöht und bei Patienten mit reduzierter Kreatinin-Clearance vermindert, doch lagen diese Effekte innerhalb der er-
metrischen Cmax-, Cmin- und AUC-Werte im
Steady-State betrugen 305 μg/ml, 42 μg/ml
und 2 569 Tage•μg/ml in der Gruppe der 5 bis 11-Jährigen und 317 μg/ml, 52 μg/ml und 3 126 Tage•μg/ml in der Gruppe der 12 bis 17-Jährigen (n = 43).
Ältere Patienten: Benlysta wurde bei einer begrenzten Anzahl älterer Patienten unter- sucht. Bei der allgemeinen SLE-Studien-
population mit intravenöser Behandlung hatte der Faktor Lebensalter der populations- pharmakokinetischen Analyse zufolge keinen Einfluss auf die Belimumab-Exposition. Aller- dings kann ein Einfluss des Faktors Alter aufgrund der geringen Anzahl von Patienten ab 65 Jahren nicht vollständig ausgeschlos- sen werden.
warteten Schwankungsbreite. Daher wird bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung emp- fohlen.
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Aus- wirkungen einer Beeinträchtigung der Leber- funktion auf die Pharmakokinetik von Beli- mumab durchgeführt. IgG1-Moleküle wie Belimumab werden durch weit verbreitete
Benlysta 120 mg/400 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tabelle 5. PRINTO/ACR Ansprechen in Woche 52| Anteil der Patienten mit wenigstens 50 % Verbesse- rung in 2 der 5 Kompo- nenten1 und einer Verschlechterung um mehr als 30 % in höchstens einer verbleibenden Komponente | Anteil der Patienten mit wenigstens 30 % Verbesse- rung in 3 der 5 Kompo- nenten1 und einer Verschlechterung um mehr als 30 % in höchstens einer verbleibenden Komponente | |||
| Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/kgn = 53 | |
| Ansprechen, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| Beobachteter Unterschied vs. Placebo | 25,38 | 25,33 | ||
| Odds-Ratio (95 %-KI) vs. Placebo | 2,74(1,15; 6,54) | 2,92(1,19; 7,17) | ||
1Die fünf PRINTO/ACR Komponenten waren die prozentuale Änderung in Woche 52 bezogen auf: Parent’s Global Assessment (Parent GA), PGA-Score, SELENA-SLEDAI-Score, 24-Stunden-Pro- teinurie und Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC) physical func- tioning domain score.
Behandlungsabhängige Befunde waren auf die erwartete reversible Reduktion der B-Zel- len sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Nachkommen und die reversible Re- duktion von IgM bei den Affenjungen be- schränkt. Die Anzahl der B-Zellen normali- sierte sich bei den erwachsenen Affen nach Beendigung der Belimumab-Therapie etwa 1 Jahr nach der Geburt und bei den Affen- jungen im 3. Lebensmonat. Die IgM-Spiegel der Affenjungen, die in utero Belimumab- exponiert gewesen waren, normalisierten sich im 6. Lebensmonat.
Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den 6-monati- gen Studien an Affen zur Toxikologie nach wiederholter Gabe unter Belimumab-Dosen von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht unter- sucht. Es wurden keine behandlungsabhän- gigen Veränderungen an den männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen se- xuell reifer Tiere beobachtet. Eine informelle Beurteilung des Menstruationszyklus bei den weiblichen Tieren ergab keine Belimumab- abhängigen Veränderungen.
proteolytische Enzyme abgebaut, die nicht auf das Lebergewebe beschränkt sind. Daher ist nicht zu erwarten, dass Verände- rungen der Leberfunktion Auswirkungen auf die Elimination von Belimumab haben.
Körpergewicht/Body Mass Index (BMI)
Eine für das Körpergewicht normalisierte Belimumab-Dosierung war bei untergewich- tigen Patienten (BMI < 18,5) mit einer ver- minderten und bei adipösen Patienten (BMI
≥ 30) mit einer erhöhten Exposition assozi- iert. Die BMI-abhängigen Änderungen der Exposition führten nicht zu entsprechenden Veränderungen der Wirksamkeit. Die erhöh- te Exposition bei adipösen Patienten, die 10 mg/kg Körpergewicht Belimumab erhiel- ten, hatte im Vergleich zu den adipösen Patienten unter Placebo keine allgemeine Zunahme von unerwünschten Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Er- eignissen zur Folge. Allerdings wurden bei den adipösen Patienten höhere Raten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö beobachtet. Keines der gastrointestinalen Ereignisse bei adipösen Patienten war schwerwiegend. Weder bei untergewichtigen noch bei adi- pösen Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe
SLE
493105PD100B
SLE-Patienten, die mit einem Wechselinter- vall von 1 bis 4 Wochen von der intravenösen Gabe von 10 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen auf ein Schema mit subkutaner Verabreichung von 200 mg umgestellt wur- den, hatten vor ihrer ersten subkutanen Dosis eine Belimumab-Serumkonzentration nahe ihrer letztendlichen subkutanen Steady- State-Trough-Konzentration (siehe Ab- schnitt 4.2). Auf Basis von Simulationen mit populationspharmakokinetischen Parame- tern waren die durchschnittlichen Belimumab Steady-State-Konzentrationen bei subkuta- ner Verabreichung von 200 mg einmal wö- chentlich (bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis unter 18 Jahren und mit einem Körper- gewicht von ≥ 50 kg), alle 10 Tage (bei pä-
diatrischen Patienten im Alter von 5 bis unter 18 Jahren und mit einem Körperge- wicht zwischen 30 und < 50 kg) oder alle 2 Wochen (bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht zwischen 15 und < 30 kg) vergleichbar mit der intravenösen Verabrei- chung von 10 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen.
Lupusnephritis
Ein bis zwei Wochen nach den ersten beiden intravenösen Dosen wird bei Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg Körper- gewicht intravenös auf 200 mg subkutan wöchentlich umgestellt werden, auf der Grundlage von populationspharmakokineti- schen Simulationen erwartet, dass die durch- schnittlichen Belimumab-Serumkonzentra- tionen ähnlich derer von Patienten, die alle 4 Wochen mit 10 mg/kg Körpergewicht in- travenös behandelt werden, sind (siehe Ab- schnitt 4.2).