Timolol Micro Labs 2,5 mg/ml Augentropfen Lösung

Timolol Augentropfen, Lösung ist ein Beta-Adrenorezeptorblocker, der topisch zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt wird, darunter:

• bei Erwachsenen mit okulärer Hypertonie;

• bei Patienten mit chronischem Offenwinkelglaukom einschließlich aphaken Patienten;

• bei einigen Erwachsenen mit sekundärem Glaukom.

Erwachsene:

Dosierung

Die empfohlene Therapie ist ein Tropfen 2,5 mg/ml Lösung zweimal täglich ins betroffene Auge.

Bei Anwendung eines nasolakrimalen Verschlusses oder Schließen der Augenlider für zwei Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.

Wenn die klinische Reaktion nicht ausreichend ist, kann die Dosis auf zweimal täglich ein Tropfen 5 mg/ml Lösung ins betroffene Auge erhöht werden. Bei Bedarf kann Timolol Augentropfen, Lösung mit anderen Arneimitteln zur Senkung des Augeninnendrucks angewendet werden. Die Anwendung von zwei topischen betaadrenergen Rezeptorblockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Augeninnendruck sollte vier Wochen nach Beginn der Behandlung neu gemessen werden, da sich die Wirkung von Timolol Augentropfen, Lösung erst einige Wochen nach Beginn, stabilisiert. Unter der Voraussetzung, dass der Augeninnendruck auf einem gewünschten, konstanten Niveau eingestellt ist, kann die Dosierung bei vielen Patienten auf einmal täglich 1 Tropfen reduziert werden.

Wechsel des Arzneimittels

Wenn ein anderer topischer Betablocker angewendet wird, muss zuerst diese Therapie nach einem vollständigen Anwendungstag beendet werden und die Behandlung mit einem Tropfen 2,5 mg/ml Timolol Augentropfen, Lösung in jedes betroffene Auge zweimal täglich am nächsten Tag begonnen werden. Die Dosis kann auf ein Tropfen 5 mg/ml Lösung zweimal täglich in jedes betroffene Auge erhöht werden, wenn die Wirkung nicht ausreichend ist.

Bei Umstellung von einem Glaukomarzneimittel auf einem anderen Betarezeptorenblocker kann dieser erst am folgenden Behandlungstag durch Timolol 2,5 mg/ml Augentropfen, Lösung zweimal täglich einen Tropfen in jedes betroffene Auge, ersetzt werden. Am nächsten Tag ist der vorherige Wirkstoff vollständig abzusetzten und mit der Anwendung von Timolol Augentropfen, Lösung fortzufahren. Wenn eine höhere Dosierung von Timolol Augentropfen, Lösung erforderlich ist, sollte auf Timolol 5 mg/ml Augentropfen, Lösung umgestellt werden.

Anwendung bei Älteren:

Über die Anwendung von Timololmaleat bei Älteren gibt es bereits umfangreiche Erfahrungen. Die oben angegebenen Dosierungsempfehlungen spiegeln die klinischen Daten wider, die aus diesen Erfahrungen abgeleitet wurden.

Kinder und Jugendliche:

Aufgrund der begrenzten Daten kann die Anwendung von Timolol bei primär kongenitalem Glaukom und primär juvenilem Glaukom nur wie folgt empfohlen werden: als Übergangstherapie bis eine Entscheidung hinsichtlich geeigneten chirurgischen Maßnahmen getroffen wurde, oder im Falle eines fehlgeschlagenen chirurgischen Eingriffs, um weitere Möglichkeiten einer Therapie abzuwägen.

Dosierung:

Ärzte sollten Nutzen und Risiko einer Timolol-Therapie bei Kindern und Jugendlichen sorgfältig abwägen. Eine detaillierte

Anamnese und Untersuchung zur Feststellung systemischer Anomalien sollte der Anwendung von Timolol vorausgehen.

Eine spezifische Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Wenn jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, wird empfohlen, die niedrigste Wirkstoffkonzentration einmal täglich anzuwenden. Wenn der erhöhte Augeninnendruck (IOD) nicht ausreichend kontrolliert werden kann, muss eine sorgfältige Titration auf maximal zwei Tropfen täglich pro betroffenem Auge in Betracht gezogen werden. Bei zweimal täglicher Anwendung sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden.

Außerdem sollten Patienten, insbesondere Neugeborene, nach der ersten Anwendung für ein bis zwei Stunden genau beobachtet und engmaschig auf okulare und systemische Nebenwirkungen überwacht werden, bis eine Operation durchgeführt wird.

Art der Anwendung:

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Ihre Hände vor der Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden, da dies zu Verletzungen des Auges führen kann. Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass die Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Um mögliche Nebenwirkungen zu begrenzen, sollte pro Dosierungszeit nur ein Tropfen angewendet werden.

Die systemische Resorption von topisch angewendeten Betablockern kann durch nasolakrimale Okklusion und durch das Schließen des Auges, so lange wie möglich (z.B. für 3-5 Minuten), nach der Anwendung verringert werden. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.

Dauer der Anwendung:

Für eine kurzzeitige Behandlung von Kindern und Jugendlichen (siehe auch Abschnitt 4.2 "Kinder und Jugendliche").

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Reaktive Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen

• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, Sinoarterialer Block nicht durch einen Schrittmacher kontrolliert, kompensierte Herzinsuffizienz, kardiogener Schock

Wie andere topisch angewendete Ophthalmika wird auch Timolol systemisch resorbiert. Wegen des beta-adrenergen Wirkstoffes Timolol können die gleichen kardiovaskulären und pulmonalen Nebenwirkungen sowie andere Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen Betablockern. Nach topischer Anwendung am Auge ist die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen geringer als nach systemischer Anwendung. Zur Senkung der systemischen Resorption (siehe Abschnitt 4.2).

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie, sollte eine antihypertensive Therapie mit Betablockern kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Therapie mit Timolol Augentropfen, Lösung ausreichend kontrolliert werden. Patienten mit einer schweren Herzerkrankung in der Anamnese sollten auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz überprüft und Ihre Pulsfrequenz überwacht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/Erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Krankheit oder Raynaud-Syndrom) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Atemwegserkrankungen

Nach Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker wurde über Wirkungen auf die Atemwege berichtet, einschließlich Todesfällen aufgrund von Bronchospasmen bei Asthmatikern.

Timolol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit leichter/mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Diabetes

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes sollten Betablocker mit Vorsicht angewendet werden, da diese die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreoidismus maskieren.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmische Betablocker können trockene Augen verursachen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Bei Patienten, die bereits mit systemischen Betablockern behandelt werden, kann die Anwendung von Timolol die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenzieren. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen beta-blockierenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt Berichte über Hautausschläge und/oder trockene Augen, die mit der Einnahme von Beta-Adrenorezeptorblockern in Verbindung gebracht werden. Die berichtete Inzidenz ist niedrig und die Symptome haben sich in den meisten Fällen verbessert, nachdem die Behandlung abgebrochen wurde.

Das Absetzen des Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine solche Reaktion nicht anders erklärt werden kann. Die Beendigung der Therapie mit Betablockern sollte schrittweise erfolgen.

Aderhautabhebung

Unter Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden choroidale Abhebungen nach Filtrationsoperationen berichtet.

Anästhesie im Rahmen von Operationen

Ophthalmologische Beta-Blocker können die Effekte von systemischen Beta-Agonisten hemmen, z. B. von Epinephrin (Adrenalin). Der Anästhesist ist zu informieren, wenn der Patient Timolol erhält.

Timolol Augentropfen, Lösung sollte in Verbindung mit den folgenden Erkrankungen und Zustände mit größter Vorsicht angewendet werden:

• Myasthenie: Beta-adrenerge Blockade kann Muskelschwäche die in Zusammenhang mit bestimmten Myastheniesymptomen steht, verstärken (z. B. Diplopie, Ptosis, allgemeine Schwächung).

• Unbehandeltes Phäochromozytom.

• Metabolische Azidose.

• Größere chirurgische Eingriffe: Es wird empfohlen, die Anwendung von adrenergen beta-blockierenden Arzneimitteln vor dem Eingriff schrittweise abzusetzen, um die Reflexstimulierung des Herzens durch den Beta-Blocker zu verrringern und somit das Risiko von Bluthochdruck und Herzstillstand während der Anästhesie zu vermeiden.

• Claudicato intermittens.

• Schwere Nierenfunktionsstörung: Bei Dialysepatienten wurde ein deutlicher Blutdruckabfall beobachtet.

Timolol Augentropfen, Lösung wurde bei Glaukom-Patienten, die herkömmliche harte Kontaktlinsen tragen, allgemein gut vertragen. Timolol Augentropfen, Lösung wurde nur bei Patienten untersucht, die Kontaktlinsen tragen, die aus dem Material Polymethylmethacrylat (PMMA) hergestellt wurden, welches üblicherweise bei harten Kontaktlinsen verwendet wird.

Bei Patienten mit Engwinkelglaukom ist das unmittelbare Behandlungsziel, den Winkel wieder zu öffnen. Dies erfordert, dass die Pupille mit einem Miotikum verengt wird. Timolol Augentropfen, Lösung hat geringe bis keine Wirkung auf die Pupille. Wenn Timolol Augentropfen, Lösung angewendet wird, um den erhöhten Augeninnendruck bei einem Engwinkelglaukom zu verringern, sollte es nur zusammen mit einem Miotikum angewendet werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie einen interkurrenten okulären Zustand entwickeln (z. B. Trauma, Augenoperation oder Infektion), sofort Ihren Arzt bezüglich der weiteren Anwendung des vorliegenden Multidosisbehälters kontaktieren sollten (siehe Abschnitt 6.6).

Es gibt Berichte über bakterielle Keratitis, die mit der Anwendung von Mehrdosenbehältnissen topischer ophthalmischer Arzneimittel in Verbindung stehen. Diese Behältnisse wurden unbeabsichtigt von Patienten kontaminiert, die in den meisten Fällen eine Hornhauterkrankung oder eine Störung der Augenepitheloberfläche aufwiesen.

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Behandlung mit Betarezeptorenblockern können Patienten mit einer Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf eine Vielfalt von Allergenen in der Vorgeschichte stärker auf die wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber diesen Allergenen reagieren. Diese Patienten können unter Umständen nicht auf die Adrenalindosis ansprechen, die üblicherweise zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen angewendet wird.

Timolol Micro Labs 2,5 mg/ml Augentropfen, Lösung Timolol Micro Labs 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

Kinder und Jugendliche:

Timolol Augentropfen sollten generell vorsichtig bei Kindern und Jugendlichen mit Glaukom angewendet werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Es ist wichtig, Eltern über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären, sodass sie, falls notwendig, die Behandlung sofort abbrechen können. Mögliche Anzeichen, auf die geachtet werden soll, sind z. B. Husten und Giemen.

Aufgrund der Möglichkeit einer Apnoe und Cheyne-Stokes Atmung bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern, soll Timolol mit größter Vorsicht angewendet werden.

Ein tragbarer Apnoe Monitor kann bei Neugeborenen unter Timolol Therapie hilfreich sein.

Verwendung von Kontaktlinsen

Dieses Arzneimittel enthält 0,10 mg/ml Benzalkoniumchlorid.

Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann.

Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Timolol durchgeführt.

Es besteht die Möglichkeit für additive Wirkungen und Auslösung einer Hypotonie und/oder ausgeprägten Bradykardie, wenn Betablocker-haltige Lösungen zur Anwendung am Auge gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalblockern, Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Rauwolfia Alkaloiden, Parasymphatomimetika und Guanethidin angewendet werden.

Obwohl Timolol Augentropfen, Lösung alleine wenig oder kein Effekt auf die Pupillengröße hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bedingt durch eine begleitende Therapie mit ophthalmischen Beta-Blockern und Epinephrin (Adrenalin) berichtet.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2D6-Hemmstoffen (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

Eine engmaschige Beobachtung wird bei Patienten die Betablocker einnehmen empfohlen, wenn diese Katecholamin-depletierende Arzneimittel wie Reserpin erhalten. Diese können aufgrund möglicher additiver Effekte und der Entwicklung von Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie, zu Schwindel, Synkopen oder posturaler Hypotonie führen.

Orale Kalziumkanal-Antagonisten können in Kombination mit beta-adrenergen Blockern bei normaler Herzfunktion angewendet, sollten jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion vermieden werden.

Bei Patienten, die einen Betablocker anwenden, besteht das Risiko einer Hypotonie, AV-Überleitungsstörung und linksventrikulärer Dysfunktion, wenn ein oraler Kalziumkanalblocker in den Therapieprozess aufgenommen wird. Die Art der kardiovaskulären Nebenwirkungen steht im Zusammenhang mit der Art des angewendeten Kalziumkanalblockers. Dihydropyridinderivate, wie Nifedipin, können zu Hypotonie führen, während Verapamil oder Diltiazem eine höhere Tendenz zu AV-Überleitungsstörungen oder linksventrikulärer Dysfunktion haben, wenn sie zusammen mit einem Betablocker angewendet werden.

Intravenöse Kalziumkanalblocker sollten bei Patienten, die beta-adrenergen Blockern erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von beta-adrenergen Blockern und Digitalis zusammen mit Diltiazem oder Verapamil kann additive Effekte auf die Verlängerung der AV-Überleitungszeit haben.

Timolol verstärkt die Wirkung anderer Arzneimittel mit Wirkung auf den Augendruck.

Beta-Blocker können die hypoglykämische Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken und die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie verschleiern (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn mehrere Augentropfen angewendet werden, müssen mindestens 5 Minuten zwischen den Anwendungen der verschiedenen Augentropfen liegen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Timolol bei Schwangeren vor.

Timolol Augentropfen, Lösung sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Aus epidemiologischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf missbildende Wirkungen; es besteht ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen bei gleichzeitiger Einnahme von Betablockern.

Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn bis zur Geburt Betablocker gegeben wurden. Wird Timolol Micro Labs bis zur Geburt angewendet, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden wären, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade auszulösen. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen, refraktive Veränderungen, Diplopie, Ptosis, häufige Episoden leichter und vorübergehender Sehstörungen und Erschöpfung können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Wie andere topisch angewendete ophthalmische Arzneimittel wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dies kann ähnliche Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet werden. Die Inzidenz von systemischen Nebenwirkungen nach topischer Anwendung ist niedriger als nach systemischer Anwendung.

Die gelisteten Nebenwirkungen schließen auch jene ein, die innerhalb der Klasse der ophthalmischen Betablocker gesehen werden. Timolol wird im Allgemeinen gut vertragen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Timolol Augentropfen, Lösung entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung berichtet. Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei ophthalmischen Betablockern beobachtet, die bei Timolol auftreten können.

[Sehr häufig: (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)].

Siehe Tabelle 1 auf der nächsten Seite

Mögliche Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit klinischen Erfahrungen mit systemisch angewendetem Timololmaleat berichtet wurden, können als mögliche Nebenwirkungen von Timolol-Augentropfen angesehen werden.

Weitere Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Betablocker-Augentropfen beobachtet und können auch mit Timolol auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen Berichte über eine versehentliche Überdosierung mit Timolol Augentropfen, Lösung vor, die systemische Reaktionen hervorrufen, die denen systemischer Betaadrenergblocker ähnlich sind, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.8).

Falls eine Überdosierung auftritt, sollten folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen

werden:

1. Magenspülung, falls das Arzneimittel eingenommen wurde. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht über Hämodialyse entfernt werden kann.

2. Symptomatische Bradykardie: um eine Vagus-Blockade zu induzieren, sollte Atropinsulfat 0,25 mg bis 2 mg intravenös angewendet werden. Falls die Bradykardie weiterhin besteht, sollte Isoprenalinhydrochlorid vorsichtig intravenös angewendet werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie erwogen werden.

3. Hypotonie: Sympathomimetika wie Dopamin, Dobutamin oder Noradrenalin sollten gegeben werden. Bei therapierefraktären Fällen hat sich die Anwendung von Glukagon als nützlich erwiesen.

4. Bronchospasmus: Gabe von Isoprenalinhydrochlorid. Eine gleichzeitige Therapie mit Aminophyllin kann in Betracht gezogen werden.

5. Akute Herzinsuffizienz: eine konventionelle Therapie mit Digitalis, Diuretika und Sauerstoff sollte sofort eingeleitet werden. Bei therapierefraktären Fällen wird die Anwendung von Aminophyllin intravenös empfohlen. Falls erforderlich, kann darauffolgend Glukagon angewendet werden; dies hat sich als nützlich erwiesen.

6. Herz-Block (zweiten oder dritten Grades): Isoprenalinhydrochlorid oder ein Herzschrittmacher sollten angewendet werden.