Bowielone 8 mg/2 mg Sublingualtabletten

Substitutionstherapie bei Opioidabhangigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer MaВnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenoser Missbrauch verhindert werden. Bowielone wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen Gber 15 Jahren, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioidabhangigkeit/-sucht erfolgen.

Besondere VorsichtsmajЗnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhangigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhangigkeit berGcksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon oder Buprenorphin allein erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis maВige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden).

о Bei heroinabhangigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhangigen Patienten muss die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frGhestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung angewendet werden.

о Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der

Buprenorphin/Naloxon-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin/Naloxon-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berGcksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frGhestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhangigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

lnitialtherapie (Einleitung)

Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen Gber 15 Jahren betragt 4 mg/1 mg. Diese kann an Tag 1 mehrmals bis zu einer Hochstdosis von 12 mg/3 mg angewendet werden, um unerwGnschte Entzugssymptome zu minimieren und damit der Patient die Behandlung beibehalt.

Zu Beginn der Therapie wird eine tagliche -Oberwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Dosis richtig unter die Zunge gelegt wird und um die Therapieantwort des Patienten beobachten zu konnen, auf deren Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie

Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag muss der Patient durch schrittweise Dosisanpassung schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, damit er die Behandlung beibehalt und Opioidentzugserscheinungen unterdrGckt werden; richtungweisend ist dabei eine Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten. Die maximale tagliche Einzeldosis darf 24 mg Buprenorphin nicht Gberschreiten.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veranderten BedGrfnissen in regelmaВigen Abstanden auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Seltenere als einmal tagliche Gabe

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshaufigkeit von Bowielone auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhalt. Zum Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg Buprenorphin stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem zweiten Tag 16 mg Buprenorphin erhalten, wobei an den dazwischenliegenden Tagen keine Dosisgabe erfolgt. Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung kann die Dosierungshaufigkeit von Bowielone bei manchen

Patienten auf eine 3-mal wochentliche Gabe reduziert werden (z. B. montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis. Die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen. An den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch 24 mg Buprenorphin nicht Gberschreiten. FGr Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 8 mg Buprenorphin/Tag benotigen, ist dieses Behandlungsschema moglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug

Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung und bei Einverstandnis des Patienten kann die Dosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten gGnstigen Fallen kann die Therapie beendet werden. Die zur VerfGgung stehenden Sublingualtabletten in Dosen von 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg ermoglichen ein Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, die eventuell eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benotigen, konnen Sublingualtabletten mit 0,4 mg Buprenorphin angewendet werden. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zu Gberwachen, da die Moglichkeit eines RGckfalls besteht.

Wechsel zwischen Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon

Bei sublingualer Anwendung haben Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin ahnliche klinische Wirkungen und sind austauschbar. Vor dem Wechsel zwischen Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin sollten sich der verordnende Arzt und der Patient Gber den Wechsel abstimmen und der Patient sollte Gberwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird.

Wechsel zwischen Sublingualtablette und Sublingualfilm (soweit zutreffend)

Patienten, die zwischen der Anwendung von Sublingualtabletten und Sublingualfilm wechseln, sollten die Behandlung mit der gleichen Dosis wie bei dem zuvor angewendeten Arzneimittel beginnen. Beim Wechsel zwischen Arzneimitteln konnen jedoch Dosisanpassungen erforderlich werden. Aufgrund der potenziell groВeren relativen BioverfGgbarkeit des Sublingualfilms im Vergleich zu Sublingualtabletten sollten Patienten, die von Sublingualtabletten auf den Sublingualfilm umgestellt werden, auf -Oberdosierung Gberwacht werden. Patienten, die vom Sublingualfilm zu Sublingualtabletten wechseln, sollten auf Entzugserscheinungen oder andere Anzeichen fGr eine Unterdosierung Gberwacht werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Sublingualfilm nicht immer gleich war wie die der entsprechenden Dosisstarken von Sublingualtabletten oder der Kombinationen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen Sublingualfilm und Sublingualtabletten sollte der Patient Gberwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird. Die Kombination verschiedener Darreichungsformen oder die abwechselnde Anwendung von Sublingualfilm und Sublingualtabletten ist nicht ratsam.

Besondere Patientengruppen

.ltere Рatienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten Gber 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es konnen keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktionsstдrung

Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstorung verandert sein kann, werden bei Patienten mit leichter bis maВiger Leberfunktionsstorung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstдrung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstorung ist keine Anpassung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Der Arzt muss den Patienten darGber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung fGr dieses Arzneimittel ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette wird unter die Zunge gelegt und dort belassen, bis sie sich vollstandig aufgelost hat. Die Patienten sollen nicht schlucken und keine Nahrung oder Getranke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollstandig aufgelost hat.

Eine Dosis kann aus mehreren Bowielone Tabletten unterschiedlicher Starke zusammengesetzt sein. Diese konnen entweder alle gleichzeitig oder aufgeteilt auf zwei Teildosierungen angewendet werden. Die zweite Teildosis soll direkt nachdem sich der erste Teil der Dosis aufgelost hat angewendet werden.

-Oberempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere respiratorische Insuffizienz. Schwere Leberfunktionsstorung.

Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.

Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhangigkeit.

Nicht bestimmungsgemaВer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbrauchlich oder nicht bestimmungsgemaВ angewendet werden. Risiken einer missbrauchlichen oder nicht bestimmungsgemaВen Anwendung sind z. B. -Oberdosierung, Verbreitung von hamatogen Gbertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschadigung. Eine missbrauchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet auВerdem das Risiko neuer Drogenabhangiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genGgend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu -Oberdosierung oder Behandlungsabbruch fGhren kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhalt, konnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, wie zum Beispiel Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemaВen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen Gebrauch zu minimieren, sollten die Arzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete VorsichtsmaВnahmen ergriffen werden, wie z. B. zu Behandlungsbeginn nicht mehrere Dosen gleichzeitig verordnen und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen -Oberwachung durchfGhren.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Bowielone sollen ein nicht bestimmungsgemaВer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in Bowielone das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin,

Methadon oder sonstigen Opioid-Agonisten abhangigen Personen beschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Bowielone missbrauchlich intravenos oder intranasal angewendet wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Atemdepression

Es wurden einige Todesfalle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemaВ der Fachinformation angewendet wurde. Todesfalle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dampfenden Mitteln, wie z. B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet. Bei Anwendung von Buprenorphin bei einigen nicht opioidabhangigen Personen, die keine Toleranz gegenGber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine moglicherweise todliche Atemdepression auftreten.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschrankter Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose (VerkrGmmung der Wirbelsaule mit daraus potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhangigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, moglicherweise todlichen Atemdepression fGhren.

Patienten mGssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, sie nie im Voraus zu offnen, dieses Arzneimittel fGr Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzuganglich aufzubewahren und es nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verstandigen.

ZNS-dampfende Wirkung

Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dampfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin/Naloxon und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod fGhren. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keine anderen Behandlungsoptionen zur VerfGgung stehen. Wenn entschieden wird, Buprenorphin/Naloxon zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis der Sedativa angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte moglichst kurz sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. DiesbezGglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darGber zu informieren, dass sie auf diese Symptome achten mGssen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Bowielone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, fGhren (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfaltige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhohungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veranderungen des GemGtszustandes, autonome Instabilitat, neuromuskulare Auffalligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwagung zu ziehen.

Abhangigkeit

Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie fGhrt zur Abhangigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhangigkeit fGhren kann, wobei diese Abhangigkeit jedoch nicht so stark ausgepragt ist wie bei einem vollen Agonisten, z. B. Morphin.

Ein plotzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom fGhren kann, das moglicherweise auch verzogert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach MarkteinfGhrung wurden bei Opioidabhangigen Falle von akuter Leberschadigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veranderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhohungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fallen konnten vorbestehende mitochondriale Storungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B-oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln) oder ein fortbestehender intravenoser Drogenmissbrauch ursachlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und wahrend der Therapie mGssen diese zugrundeliegenden Faktoren berGcksichtigt werden.

Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und atiologische Abklarung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei FortfGhrung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu Gberwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt Gber das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein, und dass es bei opioidabhangigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen fGhren, insbesondere wenn es dem Patienten frGher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder frGher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte die Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome konnen auch mit einer suboptimalen Dosierung verbunden sein. Leberfunktionsstorung

Der Einfluss einer beeintrachtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und

Naloxon wurde in einer Anwendungsbeobachtungsstudie untersucht. Sowohl Buprenorphin als auch Naloxon werden extensiv in der Leber metabolisiert, und bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstorung wurden erhohte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines beschleunigten Opioid-Entzugs-oder einer durch erhohte Naloxon- und/oder Buprenorphin-Spiegel verursachten Toxizitat oder -Oberdosierung Gberwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durchzufGhren und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden Leberfunktionsstorung leiden, haben ein groВeres Risiko fGr einen Leberschaden. Es wird eine regelmaВige -Oberwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin/Naloxon sollten bei Patienten mit mittelschwerer Beeintrachtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstorung

Die Ausscheidung Gber die Niere kann verzogert sein, da 30 % der angewendeten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A4-Hemmer

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, konnen zu erhohten Buprenorphin-Konzentrationen fGhren. Daher kann eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxon vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atmungsstorungen

Opioide konnen schlafbezogene Atmungsstorungen einschlieВlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxamie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhangigen Erhohung des Risikos fGr eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Klasseneffekte

Opioide konnen bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide konnen zu einem erhohten Liquordruck fGhren, der Krampfanfalle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Lasionen, anderen Zustanden mit moglicher Erhohung des Liquordrucks oder Krampfanfallen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veranderungen des Bewusstseinszustands und Veranderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit konnen die Patientenbeurteilung beeintrachtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxodem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhohen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei alteren oder geschwachten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstarkung der Wirkung von Opioiden fGhren (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Bowielone enthalt Lactose. Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Intoleranz, volligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bowielone enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro sublingualer Tablette, d.h. im Wesentlichen "natriumfrei".

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Jugendlichen (15-<18 Jahre)

Aufgrund mangelnder Daten fGr Jugendliche (Alter 15-<18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppe wahrend der Therapie engmaschiger Gberwacht werden.

Buprenorphin/Naloxon sollte nicht zusammen angewendet werden mit:

• alkoholischen Getranken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstarkt (siehe Abschnitt 4.7).

  Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Bowielone zusammen mit:

  о Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln:

  Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhoht wegen einer additiven ZNS-dampfenden Wirkung das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und. Die Dosis und Dauer der Anwendung begleitender Sedativa sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefahrlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen.

  Die Patienten sind auВerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dGrfen (siehe Abschnitt 4.4).

  Zu den Arzneimitteln, die das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen, zahlen unter anderem andere Opioide, Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa (einschlieВlich Benzodiazepinen), Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika.

  о Die gleichzeitige Anwendung von Bowielone und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod fGhren (siehe Abschnitt 4.4).

  о anderen zentral dampfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen. Diese Kombinationen verstarken die dampfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefahrlich sein, Fahrzeuge zu fGhren und Maschinen zu bedienen.

  о Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist angewendet wird. Daher besteht die Moglichkeit der -Oberdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu Gberwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.

  о Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhoht ist (siehe Abschnitt 4.4).

  о Naltrexon und Nalmefen sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren konnen. Von einer gleichzeitigen Anwendung wahrend einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefahrlichen Wechselwirkung, die ein plotzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslosen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

  о CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhohte Cmax- und AUC-Werte (Flache unter der Kurve) fGr Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad auch fGr Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Bowielone erhalten, sind engmaschig zu Gberwachen und bedGrfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Protease-Hemmern wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika) moglicherweise einer Dosisreduzierung.

  о CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit moglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhangigkeit mit Buprenorphin fGhren. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu Gberwachen.

  Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

  о Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstarkung der Wirkung von Opioiden fGhren.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Buprenorphin/ Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko fGr den Menschen ist unbekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin wahrend der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen fGhren (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krampfanfalle). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzogerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang Gberwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte der Einsatz von Buprenorphin/Naloxon wahrend der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfaltig GberprGft werden. Buprenorphin/Naloxon sollte wahrend der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko fGr den Fotus Gberwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch Gbergeht. Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen sollte deshalb wahrend der Behandlung mit Bowielone unterbrochen werden.

Fertilitat

Tierexperimentelle Studien haben eine Abnahme der weiblichen Fertilitat unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Hochstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten). Siehe Abschnitt 5.3.

Buprenorphin/Naloxon hat geringen bis moderaten Einfluss auf die VerkehrstGchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhangigen Patienten verabreicht wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeintrachtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstarken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Mitteln angewandt wird, die eine dampfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausGben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu fGhren oder gefahrliche Maschinen zu bedienen, da Buprenorphin/Naloxon ihre diesbezGglichen Fahigkeiten beeintrachtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die haufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, -Obelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Falle von Krampfanfallen, Erbrechen, Diarrhoe und erhohten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend beurteilt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthalt eine Zusammenfassung der aus zulassungsrelevanten klinischen PrGfungen gemeldeten Nebenwirkungen, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen meldeten sowie Nebenwirkungen, die wahrend der -Oberwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

Die Haufigkeit moglicher Nebenwirkungen, die unten aufgefGhrt sind, wird gemaВ folgender Konvention definiert:

Sehr haufig (≥1/10), haufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfGgbaren Daten nicht abschatzbar).

TaЬelle 1: TherapieЬedingte NeЬenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinfiihrung zu Buprenorphin/Naloxon Ьerichtet wurden

Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen

• In Fallen intravenosen Missbrauchs von Arzneimitteln sind einige Nebenwirkungen eher auf den Umstand des Missbrauchs als auf das Arzneimittel selbst zurGckzufGhren; dazu gehoren lokale, manchmal septische Reaktionen (Abszess, Zellulitis). Eine potentiell schwerwiegende akute Hepatitis und andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten mit ausgepragter Drogenabhangigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom fGhren, das dem fGr Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ahnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf NeЬenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groВer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche -Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.

Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fGr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Das primare Symptom bei -Oberdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod fGhren konnte. Zeichen einer -Oberdosierung konnen unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, -Obelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstorungen sein.

Behandlung

Es sind allgemeine supportive MaВnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem-und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische StandardmaВnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstGtzende oder kontrollierte Beatmung mGssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter ReanimationsausrGstung zu Gberweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten moglicherweise maВigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon verwendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen

-Oberwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer -Oberdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berGcksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin--Oberdosis fGhren kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion moglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Die intravenosen Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemaВ anzupassen.