Meropenem Dr. Eberth 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme ATC-Code: J01DH02

Wirkmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, indem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien hemmt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)

Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Meropenem die MHK (T > MHK) überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem bei Plasmakonzentrationen von etwa 40 % des Dosierungsintervalls über der MHK des infizierenden Organismus Aktivität. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.

Resistenzmechanismus

Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus:

1. eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen),

2. reduzierter Affinität der Meropenem-bindenden PBPs,

3. erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und

4. einer Synthese von Beta-Laktamasen, die Carbapenem hydrolysieren können.

In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien beobachtet.

Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran oder Effluxpumpen zustande kommt.

Grenzwertkonzentrationen

Die aktuellen Grenzwerte zur Bewertung der Erregersensibilität (Stand: Mai 2024) finden Sie in folgender Tabelle.

Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte (v. 14.0)

Die I-Kategorie wird nicht angezeigt. Die minimalen Hemmkonzentrationen der I-Kategorie liegen zwischen den Grenzwerten der S- und R-Kategorie.

1) Für Staphylokokken wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin (Oxacillin

/ Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Carbapeneme bewertet.

²⁾Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

3) Nicht-empfindliche Isolate sind selten oder noch nicht berichtet worden.

4) Penicillin G-empfindliche Isolate können als sensibel gegenüber solchen Beta-Laktam-Antibiotika berichtet werden, für die ein klinischer Grenzwert vorliegt (auch solche mit dem Hinweis „Note“). Bei Penicillin G-resistenten Isolaten sollte die Sensibilität gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika individuell geprüft werden.

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von Oktober 2018. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Meropenem in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtlinien erstellt.

IM ALLGEMEINEN EMPFINDLICHE ERREGER

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)^£

Staphylococcus spp. (nur Methicillin-empfindliche Stämme), einschließlich Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus-milleri-Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Gruppe A)

Proteus vulgaris Serratia marcescens

Peptostreptococcus-Spezies (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negative Anaerobier Bacteroides caccae Bacteroides-fragilis-Gruppe Prevotella bivia

Prevotella disiens

KEIME, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ PROBLEMATISCH SEIN KÖNNTE

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecium^{£, †}

Gram-negative Aerobier Acinetobacter-Spezies Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

INHÄRENT RESISTENTE ERREGER

$ Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind resistent gegenüber Meropenem.

† Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11 - 27 l). Die mittlere

Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und

2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (C^max) von etwa 23; 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 µgꞏh/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1000 mg wurden C^max-Werte von etwa 52 µg/ml bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.

Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare C^max und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.

Verteilung

Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Gallenflüssigkeit, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.

Biotransformation

Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.

Elimination

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50 - 75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28 % werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.

Niereninsuffizienz

Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL > 80 ml/min) 2,4-fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33 - 74 ml/min), 5-fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4 - 23 ml/min) und 10-fach bei dialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Beta-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mäßigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).

Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.

Leberinsuffizienz

Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.

Erwachsene Patienten

Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte C^max-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500-mg-, 1000-mg- und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate t^1/2 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6 - 12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2 - 5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6 - 23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2 - 5 Monate). Etwa 60 % der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12 % als dessen Metabolit.

Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern, die an Meningitis erkrankt sind, liegen bei etwa 20 % der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.

Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen, die eine antiinfektive Behandlung benötigten, zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95 % der Frühgeborenen und 91 % der zum Termin Geborenen zu 60 % T > MHK für P. aeruginosa führte.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65 - 80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert, sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, außer bei Fällen mäßiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Natriumcarbonat

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Die gebrauchsfertigen Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen dem Beginn der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und dem Ende der intravenösen Injektion oder Infusion ist abhängig vom verwendeten Lösungsmittel und in der folgenden Tabelle angegeben:

Nicht über 30 °C lagern.

Die gebrauchsfertige Lösung nicht einfrieren.

2698 mg Pulver in einer 50-ml-Durchstechflasche aus Typ-III-Glas mit Stopfen (grauer Gummistopfen mit einer Aluminiumkappe).

Packungsgrößen:

Packungen mit 10 Durchstechflaschen

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zubereitung des Arzneimittels

1. Waschen Sie Ihre Hände und trocknen Sie sie gut ab. Reinigen Sie den Arbeitsbereich.

2. Nehmen Sie eine Durchstechflasche Meropenem Dr. Eberth aus der Packung. Prüfen Sie die Flasche und das Verfalldatum. Prüfen Sie, ob die Flasche unversehrt ist und nicht beschädigt wurde.

3. Nehmen Sie die farbige Kappe ab und reinigen Sie den grauen Gummistopfen mit einem alkoholgetränkten Tuch. Lassen Sie den Gummistopfen trocknen.

4. Setzen Sie eine sterile Nadel auf eine neue sterile Spritze, ohne die Enden zu berühren.

5. Ziehen Sie die empfohlene Menge steriles „Wasser für Injektionszwecke“ in die Spritze auf. Die Menge der benötigten Flüssigkeit ist in der unten angefügten Tabelle aufgeführt.

Das Pulver einer Durchstechflasche wird mit 40 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert.

Bitte beachten:

Wenn die verschriebene Dosis mehr als 2 g Meropenem beträgt, benötigen Sie mehr als 1 Durchstechflasche Meropenem Dr. Eberth 2 g. Sie können dann die Flüssigkeit aus den beiden Flaschen in eine Spritze aufziehen.

1. Stechen Sie die Nadel auf der Spritze durch die Mitte des Gummistopfens und injizieren Sie die empfohlene Menge „Wasser für Injektionszwecke“ in die Durchstechflasche bzw. Durchstechflaschen von Meropenem Dr. Eberth 2 g.

2. Ziehen Sie die Nadel aus der Flasche und schütteln Sie die Flasche gut für etwa 5 Sekunden oder so lange, bis sich das gesamte Pulver aufgelöst hat. Reinigen Sie den Gummistopfen nochmals mit einem alkoholgetränkten Tuch und lassen Sie den Gummistopfen trocknen.

3. Drücken Sie den Kolben in der Spritze ganz nach unten und stechen Sie dann die Nadel wieder durch den grauen Gummistopfen. Sie müssen dann gleichzeitig sowohl die Spritze als auch die Flasche halten und die Flasche kopfüber drehen.

4. Achten Sie darauf, dass die Spitze der Nadel in der Flüssigkeit bleibt und ziehen Sie dann den Kolben zurück. Ziehen Sie die gesamte Flüssigkeit aus der Flasche in die Spritze auf.

5. Ziehen Sie die Nadel mit der Spritze aus der Durchstechflasche und entsorgen Sie die leere Flasche an einem sicheren Ort.

6. Halten Sie die Spritze aufrecht, mit der Nadel nach oben. Klopfen Sie leicht an die Spritze, so dass die Blasen in der Flüssigkeit an das obere Ende der Spritze steigen.

7. Entfernen Sie die Luft aus der Spritze, indem Sie den Kolben vorsichtig nach oben drücken, bis alle Luft entwichen ist.

8. Wenn Sie Meropenem Dr. Eberth 2 g zu Hause anwenden, entsorgen Sie Nadel und Infusionssysteme, die Sie benutzt haben, auf eine sachgemäße Art und Weise. Wenn Ihr Arzt entscheidet, Ihre Behandlung abzubrechen, entsorgen Sie alles unverbrauchte Meropenem Dr. Eberth 2 g auf eine sachgemäße Art und Weise.

Bitte beachten Sie:

Eine intravenöse Infusion von Meropenem kann direkt mit 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Glucose-Lösung zur Infusion vorbereitet werden. Bitte folgen Sie den Anweisungen, die unten angegeben sind:

Fügen Sie einer Durchstechflasche 40 ml Infusionslösung hinzu, schütteln die rekonstituierte Lösung gut durch und füllen Sie diese dann in den Infusionsbeutel.

Die fertige Infusionslösung enthält folgende Konzentrationen:

Aussehen der rekonstituierten Lösung

Die gebrauchsfertige Lösung sollte klar bis leicht gelb und transparent sowie frei von sichtbaren Partikeln sein.

Hinweis für die Zubereitung der Injektionslösung

Meropenem, das für die intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden.

Hinweis für die Zubereitung der Infusionslösung

Zur intravenösen Infusion können Durchstechflaschen mit Meropenem direkt mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glukose-Lösung zur Infusion zubereitet werden.

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Bei der Zubereitung der Lösung und bei der Anwendung sollten die gebräuchlichen aseptischen Techniken beachtet werden.

Die Lösung sollte vor Gebrauch geschüttelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.