Appunto 5 mg/5 mg/25 mg Hartkapseln

Appunto ist angezeigt als Substitutionstherapie zur Behandlung der Hypertonie bei Erwachsenen, deren Blutdruck ausreichend durch gleichzeitige Einnahme der Einzelpräparate in der gleichen Dosisstärke wie in der Kombination kontrolliert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis ist 1 Hartkapsel in der verordneten Stärke.

Appunto kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Aufnahme von Nahrung seine Bioverfügbarkeit nicht verändert (siehe Abschnitt 5.2).

Die Einnahme des Kombinationspräparates eignet sich nicht zur Initialtherapie.

Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ramipril, Amlodipin und einem Diuretikum gleichzeitig eingeleitet wird, können eine symptomatische Hypotonie entwickeln.

Ist eine Dosisanpassung erforderlich, sollte diese ausschließlich mit den Monokomponenten vorgenommen werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf ein neues Kombinationspräparat möglich.

Besondere Patientengruppen

Mit Diuretika behandelte Patienten

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits-und/oder Salzmangel kommen kann. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten kontrolliert werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Appunto sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Höchstdosis übersteigt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Um die optimale Anfangs- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu finden, sollte die für den Patienten geeignete Dosis durch separate Titration der Dosis der einzelnen Komponenten Ramipril, Amlodipin und Hydrochlorothiazid angepasst werden (bezüglich der Details, siehe die Fachinformation für das jeweilige Monokomponentenpräparat).

Die tägliche Dosis von Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sich an der Kreatinin-Clearance orientieren.

• Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Appunto 10 mg/10 mg/25 mg.

• Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min beträgt die Tageshöchstdosis von Appunto 5 mg/10 mg/25 mg.

• Appunto darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

  < 30 ml/min/1,73 m²) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Bei Hämodialysepatienten beträgt die Tageshöchstdosis 5 mg/10 mg/25 mg. Das Arzneimittel sollte einige Stunden nach Durchführung der Hämodialyse verabreicht werden.

Während der Behandlung mit Appunto sollte eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion und der Serumkaliumkonzentration erfolgen. Falls sich die Nierenfunktion verschlechtert, ist die Behandlung mit Appunto abzubrechen und stattdessen sind die Einzelkomponenten in entsprechend angepasster Dosierung zu verabreichen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist Vorsicht einschließlich häufiger Blutdruckkontrollen geboten, da für diese Patientengruppe nur begrenzte Daten vorliegen. Dies gilt insbesondere bei Verabreichung der Höchstdosis von Appunto von

10 mg/10 mg/25 mg. Die Umstellung auf Appunto sollte mit der geringsten erhältlichen Dosis der Komponenten Ramipril und Amlodipin bei den dafür geeigneten älteren Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Appunto bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Appunto sollte einmal täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Hartkapseln dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Hartkapseln sollten nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

• Überempfindlichkeit gegen Amlodipin oder andere Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, Ramipril oder andere ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-Hemmer, Hydrochlorothiazid oder andere Thiazid-Diuretika, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

• Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder einseitige Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere

• schwere Einschränkung der Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

• Patienten in hypotensivem oder hämodynamisch instabilem Zustand

• therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie/Gicht

• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. höhergradige Aortenstenose)

• Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Die gleichzeitige Anwendung von Appunto mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Besondere Patientengruppen

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit Hypotonierisiko

• Bei Patienten mit stark erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht das Risiko eines plötzlichen, ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Dies gilt insbesondere, wenn ein ACE-Hemmer zum ersten Mal oder erstmals gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wird oder bei der ersten Dosissteigerung.

  Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

  • Patienten mit schwerer Hypertonie,

  • Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,

  • Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitralklappenstenose),

  • Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere,

  • Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika),

  • Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,

  • Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können.

    Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

• Patienten mit dem Risiko einer Myokard- oder Zerebralischämie bei akuter Hypotonie. In der Anfangsphase der Behandlung muss der Patient sorgfältig ärztlich überwacht werden.

  Patienten mit Herzinsuffizienz

  Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1).

  Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

  Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden.

  Thiazid-Diuretika sollten bei Patienten mit verminderter Leberfunktion oder progressiven Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da bereits geringe Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt zu einer hepatischen Enzephalopathie führen können.

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die maximale Tagesdosis von Ramipril 2,5 mg nicht überschreiten.

  Daher sollte Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden, da die Menge der Komponente Ramipril die bei dieser Erkrankung zulässige Tageshöchstdosis (2,5 mg) übersteigt.

  Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

  Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung mit Appunto überwacht und eine entsprechende Dosisanpassung sollte insbesondere während der ersten Behandlungswochen vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Überwachung (siehe Abschnitt 4.2). Thiazid-Diuretika können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eine Azotämie auslösen. Wird Appunto bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet, empfiehlt sich eine regelmäßige Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium) sowie des Kreatinin- und des Harnsäurespiegels im Serum. Appunto ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, bei einer beidseitigen Nierenarterienstenose oder einer einseitigen Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere. Dieses Arzneimittel wird auch im Fall einer einzelnen funktionsfähigen Niere oder bei Hypokaliämie nicht empfohlen.

  Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

  Ältere Patienten Siehe Abschnitt 4.2.

  Operationen

  Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern, wie Ramipril, möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.

  Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

  Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

  Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte sie nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

  ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

  Überempfindlichkeit/ Angioödeme

  Bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, wurde das Auftreten von Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

  Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ramipril begonnen werden. Eine Behandlung mit Ramipril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

  Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern mit Neprilysin (NEP)-Inhibitoren (wie Racecadotril), mTOR (mammalian Target Of Rapamycin)-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne

  Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

  Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung abzubrechen.

  Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist für mindestens 12-24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.

  Bei Patienten unter ACE-Hemmern, wie Ramipril, wurde das Auftreten von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten litten unter Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

  Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung

  Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.

  Störungen des Elektrolythaushalts

  Serumkalium

  Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmern wie Ramipril wurde das Auftreten einer Hyperkaliämie beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Älteren (> 70 Jahre), mit nicht oder unzureichend behandeltem Diabetes mellitus oder Patienten mit Zuständen wie Dehydratation, akuter Herzdekompensation oder metabolischer Azidose und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und andere Wirkstoffe, die das Serumkalium erhöhen, insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker, zu einer Hyperkaliämie kommen. Wenn eine gleichzeitige Einnahme der oben genannten Substanzen angebracht ist, wird die regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

  Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

  Die Behandlung mit Appunto sollte erst nach Korrektur einer bestehenden Hypokaliämie und einer eventuell gleichzeitig vorliegenden Hypomagnesiämie begonnen werden. Thiazid-Diuretika und verwandte Diuretika können eine Hypokaliämie auslösen oder eine bestehende Hypokaliämie verstärken. Thiazid-Diuretika sollten mit Vorsicht bei Patienten mit Erkrankungen, die einen verstärkten Kaliumverlust bedingen wie z. B. Nephropathien mit Salzausscheidung und eine prärenale (kardiogene) Verschlechterung der Nierenfunktion, angewendet werden.

  Bei einigen Risikogruppen muss der Gefahr des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) vorgebeugt werden. Hierzu zählen z. B. ältere und/oder mangelernährte und/oder polymedikamentös behandelte Patienten, zirrhotische Patienten mit Ödem und Aszites sowie Patienten mit koronarer und kardialer Insuffizienz. Eine Hypokaliämie erhöht die kardiale Toxizität von Digitalis und damit das Risiko für Herzrhythmusstörungen.

  Patienten mit einem verlängertem QT-Intervall im EKG, gleichgültig ob genetischen oder medikamentösen Ursprungs, sind ebenfalls gefährdet. Hypokaliämie (sowie Bradykardie) wirkt dann als ein Faktor, der schwere Arrhythmien begünstigt, insbesondere Torsade-de-Pointes mit potenziell tödlichem Verlauf. Dies gilt vor allem bei vorliegender Bradykardie.

  Der Ausgleich einer Hypokaliämie und einer möglichen begleitenden Hypomagnesiämie vor Beginn der Behandlung mit Thiaziden wird empfohlen.

  Die erste Kontrolle des Plasmakaliumspiegels muss während der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen. Danach wird eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen. Der Elektrolythaushalt, insbesondere der Kaliumspiegel, sollte bei allen Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, überwacht werden. Bei chronischer Behandlung sollte bei Behandlungsbeginn der Kaliumspiegel bestimmt werden. Abhängig von den Risikofaktoren kann eine Kontrolle nach 3-4 Wochen erwogen werden. Anschließend sind regelmäßige Kontrollen empfehlenswert, insbesondere bei Risikopatienten.

  Der Serumnatriumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen überwacht werden. Thiazid-Diuretika können eine Hyponatriämie auslösen oder eine bestehende Hyponatriämie verstärken. Bei

  Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel wie solchen, die hohe Diuretikadosen erhalten, kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine symptomatische Hypotonie auftreten.

  Die Abnahme des Plasmanatriums kann anfangs asymptomatisch sein, weshalb eine regelmäßige Überwachung essenziell ist. Bei Risikogruppen sollte sie noch häufiger durchgeführt werden, insbesondere bei älteren oder mangelernährten und zirrhotischen Patienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

  In Einzelfällen wurde eine Hyponatriämie mit neurologischen Begleitsymptomen (Übelkeit, progressive Desorientierung und Apathie) beobachtet. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Ausgleich eines bereits bestehenden Natrium- und/oder Volumenmangels angewendet werden. Ansonsten sollte die Behandlung nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

  Alle mit Thiazid-Diuretika behandelte Patienten sollten regelmäßig auf ein Ungleichgewicht der Elektrolyte, insbesondere Kalium, Natrium und Magnesium, untersucht werden.

  Hyperkalzämie

  Hydrochlorothiazid stimuliert die renale Calciumresorption und kann eine Hyperkalzämie verursachen. Es kann den Test auf Nebenschilddrüsenfunktion beeinträchtigen.

  Nicht-melanozytärer Hautkrebs

  In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCT) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

  Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

  Neutropenie/Agranulozytose

  Neutropenie/Agranulozytose wurde selten beobachtet, auch über Knochenmarkdepression wurde berichtet. Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Häufigere Kontrollen sind zu Beginn der Behandlung ratsam sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit gleichzeitiger Kollagenose (z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

  Ethnische Unterschiede

  ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe.

  Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass Ramipril bei schwarzen Patienten weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz von Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

  Husten

  Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Behandlung zurück. Durch ACE-Hemmer verursachter Husten sollte bei der Differenzialdiagnose von Husten als eine Möglichkeit in Betracht gezogen werden.

  Photosensibilität

  Es wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen während der Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

  Treten während der Behandlung Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine erneute Verabreichung des Arzneimittels unerlässlich ist, wird empfohlen, der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzte Hautareale zu schützen.

  Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Kurzsichtigkeit und sekundäres Winkelverschlussglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den

  Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen. Diese treten typischerweise innerhalb von Stunden bis einer Woche nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillinen in der Krankengeschichte ein.

  Glykämie und Lipidämie

  Thiazid-Diuretika können die Glukosetoleranz erniedrigen und die Plasmakonzentration von Cholesterin und Triglyzeriden erhöhen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich.

  Harnsäure

  Wie andere Diuretika kann Hydrochlorothiazid aufgrund einer verringerten Harnsäure-Clearance den Serumharnsäurewert erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verstärken und bei empfindlichen Patienten eine Gicht auslösen.

  Die Dosis sollte entsprechend dem Harnsäurespiegel im Plasma angepasst werden.

  Kombination antihypertensiver Arzneimittel

  Bei einer Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen ist es ratsam, zumindest anfangs die Dosis zu verringern.

  Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Renin-Hemmern wird besonders durch Arzneimittel verstärkt, die die Plasma-Renin-Aktivität erhöhen (Diuretika). Bei Gabe eines ACE-Hemmers (oder Angiotensin-II-Antagonisten oder direkte Renin-Hemmer) zusätzlich zu Hydrochlorothiazid ist Vorsicht angezeigt, insbesondere bei Patienten mit starkem Natrium- und/oder Volumenmangel.

  Sportler

  Hydrochlorothiazid kann bei Dopingtests zu einem positiven Analyseergebnis führen.

  Akute Atemwegstoxizität

  Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Appunto abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

  Sonstige

  Lupus: Eine mögliche Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde berichtet.

  Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien und Asthma wahrscheinlicher.

  Appunto enthält Natrium

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Mit Appunto wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Daher können in diesem Abschnitt nur Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgeführt werden, die für die einzelnen Wirkstoffe bekannt sind.

Es muss jedoch unbedingt berücksichtigt werden, dass Appunto den blutdrucksenkenden Effekt anderer antihypertensiver Wirkstoffe (z. B. Diuretika) verstärken kann.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Schwangerschaft

In Bezug auf Ramipril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

In Bezug auf Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzögerung führen. Des Weiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Ramipril/Amlodipin/Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Appunto bei Schwangeren vor. Auf Grundlage der vorhandenen Daten für die Einzelkomponenten wird die Anwendung von Appunto im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist sie kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Appunto ist kontraindiziert während der Stillzeit. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Appunto verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Appunto zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Die Kombination von Ramipril und Hydrochlorothiazid ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Ramipril und Hydrochlorothiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist

Ramipril

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Appunto nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderivaten, zu Hypokaliämie und Kernikterus kommen. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen weitergeführt oder die Therapie – unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter - abgebrochen wird.

Amlodipin

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Fertilität

In Bezug auf Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Daten vom Menschen zur Fertilität für Hydrochlorothiazid vor. In Tierstudien hatte Hydrochlorothiazid keine Auswirkungen auf Fertilität und Empfängnis (siehe Abschnitt 5.3).

Einige Nebenwirkungen (etwa die Symptome einer Blutdrucksenkung, wie Schwindel) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und stellen somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko dar.

Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einem Wechsel des Präparats. Das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen ist mehrere Stunden nach der ersten Dosis und nach jeder Dosissteigerung nicht ratsam.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ramipril

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Ramipril sind Anstieg des Serumkaliums, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie, orthostatischer Blutdruckabfall, Synkopen, trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, Entzündungen des Magen-Darm-Traktes, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem (insbesondere makulopapulös), Muskelkrämpfe, Myalgie, Brustschmerzen, Müdigkeit.

Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Myokardinfarkt, Angioödem, Vaskulitis, Bronchospasmus, akute Pankreatitis, Leberversagen, akutes Nierenversagen, Hepatitis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme.

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Amlodipin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen, Ödeme und Müdigkeit.

Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom.

Hydrochlorothiazid

Der Wirkstoff Hydrochlorothiazid beeinträchtigt unter Umständen den Metabolismus von Glucose, Lipiden und Harnsäure und kann die Kaliumkonzentration im Plasma ungünstig beeinflussen.

Den Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit den Einzelwirkstoffen aufgetreten sind, werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* meistens in Zusammenhang mit Cholestase

** Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In Bezug auf Ramipril

Zu den Symptomen einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören übermäßige Dilatation peripherer Gefäße (mit ausgeprägter Hypotonie, Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Der Patient muss engmaschig überwacht werden. Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehören eine primäre Detoxifikation (Magenspülung, Gabe eines Adsorptionsmittels) und Maßnahmen zur Wiederherstellung des hämodynamischen Gleichgewichts, wie die Gabe von alpha1-adrenergen Agonisten oder Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, ist kaum dialysierbar.

In Bezug auf Amlodipin

Die Erfahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen bei Menschen sind begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

In Bezug auf Hydrochlorothiazid

Bei prädisponierten Patienten (z. B. Patienten mit Prostatahyperplasie) kann eine Hydrochlorothiazid-Überdosis eine akute Harnretention induzieren.

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einer Elektrolytdepletion (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydration durch übermäßige Harnausscheidung verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen führen und/oder Herzrhythmusstörungen akzentuieren bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika.

Therapiemaßnahmen

Die Therapie ist symptomatisch und unterstützend. Zu hilfreichen Maßnahmen gehört eine primäre Detoxifikation, z. B. durch Gabe eines Adsorptionsmittels. Bei Hypotonie muss die Verabreichung eines Alpha-1-Sympathomimetikums

(z. B. Noradrenalin, Dopamin) oder von Angiotensin II (Angiotensinamid) zusätzlich zu einer Volumen- und Salzsubstitution erwogen werden.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Was die Wirksamkeit einer forcierten Diurese, Veränderung des pH-Wertes des Urins, Hämodialyse oder Dialyse zur Elimination von Ramipril bzw. Ramiprilat betrifft, liegen nur begrenzte/keine Erfahrungen vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, ist das Risiko anaphylatktoider Reaktionen mit der High-Flux-Membran zu berücksichtigen.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend. Auch die Elimination von Thiazid-Diuretika durch Dialyse erfolgt nur in vernachlässigbarem Ausmaß.

Durch die Behandlung sollen das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht im Körper wiederhergestellt werden. Die Korrektur einer Hyponatriämie sollte graduell erfolgen. Aktive Herzkreislaufunterstützung einschließlich engmaschiger Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Anheben der Gliedmaßen und Beobachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens sowie der Harnausscheidung sollten erfolgen.