Bortezomib beta 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bortezomib beta als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, multip-len Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.

Bortezomib beta ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis- Chemothera-pie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Bortezomib beta ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indi-ziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.

Bortezomib beta ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Die Behandlung mit Bortezomib beta darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Be-handlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib beta von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat.

Bortezomib beta muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vo-rangehende Therapie durchlaufen haben)

Monotherapie

Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib zu behandeln, nachdem ein vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel an-sprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib zu behandeln.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Mono-therapie

Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme ei-ner Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib-Behandlung mit einer um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² herabgesetzt auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² herabgesetzt auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.;

*** Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nah-rungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m² an Tag 4 des Bortezomib-Behandlungs-zyklus angewendet.

Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu 8 Behand-lungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem ersten Nach-weis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach 8 Behandlungs-zyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende Fachin-formation zu beachten.

Kombination mit Dexamethason

Bortezomib beta 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib- Behandlungszyk-lus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere Be-handlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib bei Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur Dosisan-passung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in Kombination mit oralem Melpha-lan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2 dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus ent-spricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird Bortezomib zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5-9 wird Bortezomib einmal wöchentlich

angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus oral gegeben werden. Neun Behand-lungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison

Bortezomib einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Bz = Bortezomib; M = Melphalan, P = Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Kombi-nationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

• Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 70 x 10⁹/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (absolute neutrophils count, ANC) soll ≥ 1,0 x 10⁹/l betragen

• Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurück-gegangen sein

  Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib-Therapie in Kombination mit Melphalan und Prednison

  Toxizität	Dosisanpassung oder Verzögerung
  Hämatologische Toxizität während eines Zyklus	Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um 25% im nächsten Zyklus in Betracht ziehen
  ≤ 30 x 109/l oder der ANC ≤ 0,75 x 109/l ist	Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetzt werden
  ≥ 2 Dosen bei einmal wöchentlicher Anwen-dung)	Die Bortezomib-Dosis soll um ein Dosierungsniveau reduziert werden (von1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²)
  Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einemSchweregrad ≥ 3	Die Bortezomib-Therapie soll ausgesetzt wer-den, bis die Symptome der Toxizität auf Schwe-regrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegan-gen sind. Danach kann die Behandlung mit Bor-tezomib mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. Bei mit Bortezomib in Verbindung ge-brachtem neuropathischen Schmerz und/oder pe-ripherer Neuropathie soll Bortezomib ausgesetzt und/oder angepasst werden wie in Tabelle 1 be-schrieben.

  • Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine an-haltende Neutropenie oder Thrombozytope-nie vom Schweregrad 4, oder eine Throm-bozytopenie mit Blutung beobachtet wurde

  • Wenn an einem Tag mit Bortezomib-Dosis (außer Tag 1), die Thrombozytenzahl

  • Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus ausgesetzt werden (≥ 3 Dosen bei zweimal wöchentlicher Anwendung oder

  Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden Fachinformatio-nen zu beachten.

  Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)

  Kombinationstherapie mit Dexamethason

  Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von

  1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Ta-gen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von

  1. Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Borte-zomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

     Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib- Behandlungszyk-lus oral eingenommen.

     Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

     Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid

     Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von

     1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Ta-gen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von

  2. Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Borte-zomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

  Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib-Behandlungszyk-lus oral eingenommen.

  Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1-14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem 2. Behand-lungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4).

  Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.

  Tabelle 4: Dosierung der Bortezomib-Kombinationstherapie bei Patienten mit bisher unbehandel-tem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind

  Bz+Dx	Zyklen 1 bis 4
  	Woche	1		2	3
  	Bz (1,3 mg/m²)	Tag 1, 4		Tag 8, 11	Behandlungspause
  	Dx 40 mg	Tag 1, 2, 3, 4,		Tag 8, 9, 10, 11
  Bz+Dx+T	Zyklus 1
  	Woche	1	2	3	4
  	Bz (1,3 mg/m²)	Tag 1, 4	Tag 8, 11	Behandlungs-pause	Behandlungs-pause
  	T 50 mg	täglich	täglich	-	-
  	T 100 mga	-	-	täglich	täglich
  	Dx 40 mg	Tag 1, 2, 3, 4	Tag 8, 9, 10, 11	-	-
  	Zyklen 2 bis 4b
  	Bz (1,3 mg/m²)	Tag 1, 4	Tag 8, 11	Behandlungs-pause	Behandlungs-pause
  	T 200 mga	täglich	täglich	täglich	täglich
  	Dx 40 mg	Tag 1, 2, 3, 4	Tag 8, 9, 10, 11	-	-

  Bz = Bortezomib; Dx = Dexamethason; T = Thalidomid

  a Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und bei Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.

  b Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten

  Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

  Für eine Dosisanpassung von Bortezomib sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten.

  Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

  Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12-21 eine 10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wird, kön-nen zwei weitere Behandlungszyklen (insgesamt 8) gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfol-genden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

  Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib- Behand-lungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet:

  Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m² und Doxorubicin 50 mg/m².

  Prednison 100 mg/m² wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib- Behandlungs-zyklus eingenommen.

  Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell- Lym-phom

  Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

• Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/µl und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll

  ≥ 1.500/µl betragen

• Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/µl bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegalie betragen

• Hämoglobin ≥ 8 g/dl

• Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurück-gegangen sein.

Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib-bedingter nicht-hämatologi-scher Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder jeglicher hämatologischer Toxizi-täten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.

Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lo-kalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

• Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, Neutropenie Grad 4, die mehr als 7 Tage anhält, eine Throm-bozytenzahl < 10.000/μl

• Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder die ANC

Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplan-tation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine Dosierungsempfehlungen gege-ben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der Pati-enten, die Bortezomib erhielten, 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Von Patienten ≥ 75 Jahren wurden beide Regime, BzR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstö-rung sollen die Behandlung mit Bortezomib mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine an-schließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in Be-tracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range).

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategori-sierung von Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstö-rung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²) nicht beeinflusst; daher sind Dosisanpassun-gen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Borte-zomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²) ohne Dialy-setherapie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib- Konzentrationen verringern kann, ist Bor-tezomib nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosie-rungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bortezomib beta ist sowohl zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomibhaltige 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind ausschließlich zur intrave-nösen Anwendung bestimmt.

Bortezomib darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

Die mit Bortezomib beta 3,5 mg rekonstituierte Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufei-nanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Subkutane Injektion

Die mit Bortezomib beta 3,5 mg rekonstituierte Lösung soll subkutan in den Oberschenkel (rechter oder linker) oder in die Bauchdecke (rechts oder links) gegeben werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel von 45-90° injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden In-jektionen gewechselt werden.

Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger konzentrierte Bortezomib-Lösung (Bortezomib beta 3,5 mg rekonstitu-iert zu 1 mg/ml statt 2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intrave-nösen Injektion empfohlen.

Wenn Bortezomib beta in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entspre-chenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-tigen Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die Fachinforma-tionen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Bortezomib beachtet werden.

Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen Schwanger-schaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomibhaltige 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung dürfen ausschließlich intra-venös angewendet werden, während Bortezomib beta zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib darf nicht intrathekal angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr häu-fig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten eine vorüberge-hende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib- Behand-lungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im Durch-schnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei Patienten mit fortge-schrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/µl, 90% von 21 Patienten hatten ei-nen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/µl während der Studie, einschließlich 14% < 10.000/µl; im Ge-gensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/µl hatten nur 14% von 309 Patienten einen Wert von ≤ 25.000/µl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der Bortezomib-Behandlungsgruppe (BzR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der Behandlungs-gruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-

CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in the BzR-CAP-Gruppe und 5,0% in der R-CHOP-Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (BzR-CAP: 4 Patienten [1,7%]; R-CHOP: 3 Patienten [1,2%]). In der BzR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten Thrombozytentransfusionen im Ver-gleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale Blu-tungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert wer-den. Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/µl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤ 30.000/µl ist (siehe Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, besonders in Fällen mode-rater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib soll das Differentialblutbild engmaschig kontrol-liert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen wer-den (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den Be-handlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002 erhielten 78% der Patienten im BzR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektions-risiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten- Kolonie stimu-lierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzöge-rungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolo-nie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit Bortezomib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom war die Gesamtinzidenz einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit Bortezomib+Melphalan+Prednison behan-delt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt wurden (14% versus 4%).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im BzR-CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib angewendet wird, muss bei Patienten mit dem Ri-siko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening durchgeführt wer-den. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in Be-tracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende Fachinfor-mation zu beachten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Er-halt der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsicht-lich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwie-sen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diag-nostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib abzubrechen.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropa-thie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu ge-hören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathi-scher Schmerz oder Schwäche.

In der Phase-III-Studie, die die Arten der Anwendung von Bortezomib (intravenös versus subkutan) verglich, betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie mit einem Schweregrad ≥ 2 in der Gruppe mit subkutaner Injektion 24% gegenüber 41% in der Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124).

Eine periphere Neuropathie mit Schweregrad ≥ 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behand-lungsgruppe auf verglichen mit 16% in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Die Inzi-denz einer peripheren Neuropathie aller Schweregrade nach intravenös gegebenem Bortezomib war in früheren Studien mit intravenös gegebenem Bortezomib geringer als in der Studie MMY-3021.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung (siehe Ab-schnitt 4.2). Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen The-rapien behandelt.

Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht ge-zogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen Ne-benwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit lie-gen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkun-gen vor.

Krampfanfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypoto-nie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können während der ge-samten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Borte-zomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit Borte-zomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische Hypo-tonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypo-tonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der die-sem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung wie z.B. der diabetischen Neuro-pathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von de-

nen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten, die aufgrund rezidivie-render Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypo-tonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorge-nommen oder Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sol-len angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommen-heit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hyperto-nie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störun-gen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezomib abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der Be-handlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzer-krankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.

Lungenerkrankungen

Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen un-bekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute Respira-tory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten, Atemnot) muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib-Therapie abgewogen wer-den.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit Nieren-funktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patien-ten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer redu-zierten Bortezomib-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen

Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelas-tung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedikationen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit po-tenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika ge-boten (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Po-lyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Be-handlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl90% [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bor-tezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Borte-zomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Ef-fekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (in-travenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die gleich-zeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem schwä-cheren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluiert.

Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Phar-makokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykä-mie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Bortezomib (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im ge-bärfähigen Alter wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden und dürfen während der Be-handlung mit Bortezomib und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht schwanger wer-den. Männer sollten wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden und darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Bortezomib und für 5 Monate nach Beendigung der Be-handlung kein Kind zeugen dürfen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft vor. Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Do-sierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Bortezomib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn Bortezomib während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.

Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts- Prä-ventionsprogramms eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten. Für zusätzli-che Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der Be-handlung mit Bortezomib abzustillen.

Fertilität

Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des ge-notoxischen Potenzials von Bortezomib (siehe Abschnitt 5.3) sollten Männer eine Beratung zur Sper-makonservierung und Frauen im gebärfähigen Alter eine Beratung zur Kryokonservierung von Eizel-len einholen, bevor die Behandlung begonnen wird.

Bortezomib kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf hingewiesen werden, kein

Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib berich-tet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores rever-sibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib sind Übel-keit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz, Parästhesie, vermin-derter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einem mögli-chen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese Nebenwirkungen basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m² behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alles in allem wurde Bortezomib für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Neben-wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom,

die in klinischen Studien mit Bortezomib behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführung unabhängig von der Indikation^#

NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

# Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m² in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu 242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP] erhiel-ten, stimmte das Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein, das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden im Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombinationstherapie (BzR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1%) und Myo-kardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf Bortezomib zurückzuführen sind. Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit mul-tiplem Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwirkungen (Neutrope-nie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere sensorische Neuropathie, Hy-pertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen. Nebenwirkungen, die im BzR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden sowie solche mit einer ähnlichen oder hö-heren Inzidenz im BzR-CAP-Arm und zumindest einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BzR-CAP-Arm angewendeten Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im BzR-CAP-Arm festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit Bor-tezomib standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufig-keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 8 wurde unter Be-rücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studie mit BzR-CAP behandelt wurden

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom

26% der Patienten im Bz+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes zoster unter Patienten in der Bz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BzR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet. Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BzR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale Pro-phylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der Behandlungs-gruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclo-phosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepati-tis-B-Infektionen war bei den mit BzR-CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).

Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit Kombinati-onsregimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehandlung in Kombination mit Dexamethason (Stu-die IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010) angewendet wurde:

Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung nach Toxizität und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BzDx = Bortezomib, Dexamethason;

TDx = Thalidomid, Dexamethason; BzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; PN = perip-here Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) angewendet wurde:

Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität und Behand-lungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

BzR-CAP = Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP = Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, pe-riphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL

42,9% der Patienten im BzR-CAP-Arm waren 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Obwohl von Pa-tienten ≥ 75 Jahren beide Regime (BzR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BzR-CAP-Gruppe bei 68% im Ver-gleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe.

Unterschiede im Sicherheitsprofil von subkutan versus intravenös gegebenem Bortezomib als Mono-therapie

In der Phase-III-Studie (MMY-3021) hatten Patienten, die Bortezomib subkutan im Vergleich zur in-travenösen Anwendung erhielten, eine 13% geringere Gesamtinzidenz von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, deren Toxizität Grad 3 oder höher war, sowie eine 5% geringere Inzidenz, Borte-zomib abzusetzen. Die Gesamtinzidenz von Diarrhö, gastrointestinalen und abdominalen Schmerzen, asthenischen Zuständen, Infektionen des oberen Respirationstraktes und peripheren Neuropathien war in der subkutanen Gruppe um 12%-15% niedriger als in der intravenösen Gruppe. Zusätzlich war so-wohl die Inzidenz peripherer Neuropathien vom Schweregrad 3 oder höher um 10% niedriger als auch die Therapie-Abbruchrate aufgrund peripherer Neuropathien um 8% niedriger in der subkutanen Gruppe verglichen mit der intravenösen Gruppe.

Sechs Prozent der Patienten hatten lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle nach subkutaner Anwendung, meistens in Form einer Rötung. Diese Reaktionen waren im Median innerhalb von 6 Ta-gen rückläufig, eine Dosisanpassung war bei zwei Patienten erforderlich. Zwei (1%) der Patienten hat-ten schwere Reaktionen; ein Fall von Pruritus und ein Fall von Rötung.

Die Inzidenz letaler Ausgänge während der Behandlung betrug in der subkutanen Behandlungsgruppe 5% und in der intravenösen Behandlungsgruppe 7%. Letale Ausgänge infolge „Erkrankungsprogres-sion“ traten in der subkutanen Gruppe bei 18% und in der intravenösen Gruppe bei 9% der Patienten auf.

Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Wiederholungsbehand-lung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der Patienten: Thrombozytopenie (55%), Neuropathie (40%), Anä-mie (37%), Diarrhö (35%) und Obstipation (28%). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad ≥ 3 wurden bei 40% bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicher-heit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).