Candecor® 16 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Candecor® 16 mg
Candecor wird angewendet zur:
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Behandlung der essenziellen Hyperto-nie bei Erwachsenen.
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Behandlung von Hypertonie bei Kin-dern und Jugendlichen im Alter von 6 bis <18 Jahren.
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Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn ACE-Hemmer nicht ver-tragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patien-ten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auf-weisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 4.5
und 5.1).
Dosierung
Dosierung bei Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis und die übli-che Erhaltungsdosis von Candecor sind 8 mg einmal täglich.
Der Großteil der antihypertensiven Wir-kung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Behandlung sollte ge-mäß dem Ansprechen des Blutdrucks ange-passt werden.
Candecor kann auch gemeinsam mit ande-ren Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Candecor hat sich eine additive antihypertensive Wir-kung gezeigt.
Ältere Patientengruppe
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Patienten mit intravaskulärem Volumen-mangel
Für Patienten, bei denen die Gefahr einer Hypotension besteht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, kann ei-ne Anfangsdosis von 4 mg in Betracht ge-zogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion
Die Anfangsdosis bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion einschließlich Hämodialysepatienten ist 4 mg. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung angepasst werden.
Bei Patienten mit sehr schwerer Einschrän-kung der Nierenfunktion oder mit Nieren-funktionsstörung im Endstadium (Krea-tinin-Clearance < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti-on
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge-schränkter Leberfunktion wird eine An-fangsdosis von 4 mg einmal täglich emp-fohlen. Eine Dosisanpassung sollte in Ab-hängigkeit von der erreichten blutdruck-senkenden Wirkung erfolgen.
Candecor ist bei Patienten mit schwer ein-geschränkter Leberfunktion und/oder Cho-lestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Patienten mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candes-artan ist bei Patienten mit schwarzer Haut-farbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Infolgedes-sen kann zur Blutdruckkontrolle bei Patien-ten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitra-tion von Candecor und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Ab-schnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis
<18 Jahren:
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.
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Bei Patienten mit einem Körpergewicht
<50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis bis zu einem Maximum von 8 mg einmal täg-lich erhöht werden.
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Bei Patienten mit einem Körpergewicht
≥50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und dann bei Be-darf auf 16 mg einmal täglich erhöht wer-den (siehe Abschnitt 5.1).
FachinformationCandecor® 4 mg/- 8 mg/- 16 mg/- 32 mg Tabletten
Dosierungen über 32 mg wurden bei Kin-dern und Jugendlichen nicht untersucht.
Der Großteil der antihypertensiven Wir-kung tritt innerhalb von 4 Wochen ein.
Bei Kindern mit einem möglichen intravas-kulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbe-sondere jene mit eingeschränkter Nieren-funktion), sollte die Einleitung der Behand-lung mit Candecor unter sorgfältiger medi-zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Candecor wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/ min/1,73m2 nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candes-artan ist bei Patienten mit schwarzer Haut-farbe weniger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Ab-schnitt 5.1).
Kinder im Alter von unter 1 Jahr bis <6 Jahren
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Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kin-dern im Alter von 1 bis <6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
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Candecor ist bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung bei Herzinsuffizienz
Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candecor ist 4 mg einmal täglich. Die Tit-ration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur bis zur verträglichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von min-destens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzin-suffizienz sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwa-chung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen. Candecor kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzin-suffizienz angewendet werden, einschließ-lich ACE-Hemmern, Betablockern, Diure-tika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. Candecor kann bei Pa-tienten, die trotz optimaler Herzinsuffizi-enz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber
Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diureti-kum und Candecor wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, einge-schränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine anfängliche Dosisanpassung erforder-lich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Can-decor bei Kindern zwischen Geburt bis 18 Jahren ist für die Behandlung von Herzin-suffizienz nicht erwiesen. Es sind keine Da-ten verfügbar.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Candecor sollte einmal täglich mit oder oh-ne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
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Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge-nannten sonstigen Bestandteile
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Zweites und drittes Schwanger-schaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
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schwere Einschränkung der Leberfunk-tion und/oder Cholestase.
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Kinder unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3).
-
Die gleichzeitige Anwendung von Can-decor mit Aliskiren-haltigen Arzneimit-teln ist bei Patienten mit Diabetes melli-tus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindi-ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Sub-stanzen können bei prädisponierten Patien-ten unter der Behandlung mit Candecor Veränderungen der Nierenfunktion auftre-ten.
Wenn Candecor bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion angewendet wird, wird eine Kontrolle der Serumkalium- und Serumkreatininspie-gel in periodischen Abständen empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Ein-schränkung der Nierenfunktion bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte die Dosis von Candecor vorsichtig und unter sorgfältiger Überwa-chung des Blutdrucks angepasst werden.
Die Beobachtung von Patienten mit Herzin-suffizienz sollte die Kontrolle der Nieren-funktion in periodischen Abständen ein-schließen. Dies gilt insbesondere bei Pati-enten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion. Während der Dosisanpassung mit Candecor wird die Überwachung des Se-rumkreatinins und der Kaliumwerte emp-fohlen. In den klinischen Studien zur Herz-insuffizienz waren keine Patienten mit ei-nem Serumkreatininspiegel
> 265 Mikromol/L (> 3 mg/dl) eingeschlos-sen.
Kinder und Jugendliche
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Patienten mit eingeschränk-ter Nierenfunktion
Candecor wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73m2 nicht untersucht (sie-he Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Candecor in Kombi-nation mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbeson-dere Hypotonie, Hyperkaliämie und Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunk-tion, Elektrolytwerten und Blutdruck ange-wendet werden.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.
Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens
FachinformationCandecor® 4 mg/- 8 mg/- 16 mg/- 32 mg Tabletten
und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte die Dosis von Candecor bei Hämodialyse-patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig eingestellt wer-den.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, ein-schließlich Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patien-ten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhö-hen.
Nierentransplantation
Für die Anwendung von Candecor bei Pati-enten, bei denen vor kurzem eine Nieren-transplantation vorgenommen wurde, lie-gen keine Erfahrungen vor.
Hypotonie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann un-ter der Behandlung mit Candecor eine Hy-potonie auftreten. Dies kann auch bei Hy-pertonie-Patienten mit intravaskulärem Vo-lumenmangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Eine Behandlung sollte vorsichtig begonnen und ein Ausgleich des Volumenmangels ange-strebt werden.
Bei Kindern mit einem möglichen intravas-kulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbe-sondere jene mit eingeschränkter Nieren-funktion), sollte die Einleitung der Behand-lung mit Candecor unter sorgfältiger medi-zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis er-wogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten be-handelt werden, unter Narkose und bei chi-rurgischen Eingriffen eine Hypotonie auf-treten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruk-tive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist beson-dere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die
unter hämodynamisch relevanter Aorten-oder Mitralklappenstenose bzw. obstrukti-ver hypertropher Kardiomyopathie leiden.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldostero-nismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei dieser Patientengruppe wird daher die Anwendung von Candecor nicht empfohlen.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung von Cande-cor mit kaliumsparenden Diuretika, Kali-umpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatz-mitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Hepa-rin oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hy-pertensiven Patienten führen. Soweit erfor-derlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden. Bei Herzinsuffizi-enz-Patienten, die mit Candecor behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Se-rumkaliums wird empfohlen. Die Kombina-tion eines ACE-Hemmers, eines kaliumspa-renden Diuretikums (z. B. Spironolacton) und Candecor wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung von möglichem Nutzen und Risiken in Erwä-gung gezogen werden.
Schwangerschaft:
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger-schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan-gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Bei Patientinnen nach der Menarche sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in regelmäßigen Abständen abgeklärt werden. Die Patientinnen sollten entsprechende In-formationen erhalten und/oder es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Ri-siko einer Exposition während der Schwan-gerschaft zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Allgemeines
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nie-renfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renaler Grunderkran-kung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden unter der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflus-sen, akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen beobach-tet. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für Angiotensin-II-Antagonisten nicht ausgeschlossen werden.
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopa-thie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
Die antihypertensive Wirkung von Candes-artan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften ver-stärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere In-dikationen verschrieben wurden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali-ämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnit-te 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt-rolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Candesartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intes-tinales Angioödem diagnostiziert wird, soll-te Candesartan abgesetzt und eine ange-
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messene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwun-den sind.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat und Natrium.
Patienten mit der seltenen hereditären Ga-laktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einneh-men.
Candecor enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist na-hezu „natriumfrei“.
In klinischen Pharmakokinetikstudien wur-den folgende Substanzen auf Wechselwir-kungen geprüft: Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z. B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Gli-benclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharma-kokinetischen Wechselwirkungen mit die-sen Arzneimitteln festgestellt.
Die gleichzeitige Anwendung von kalium-sparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, ka-liumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte soweit erforderlich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible An-stiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auf-treten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig er-weist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithium-Spiegels empfohlen.
Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroi-dalen entzündungshemmenden Arzneimit-teln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei-tige Gabe von AIIRAs und NSARs zu ei-nem erhöhten Risiko einer sich verschlech-ternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens und zu einem An-stieg des Serumkaliums, besonders bei Pa-tienten mit bereits bestehender stark einge-schränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei äl-teren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die
Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nie-renfunktion sollte zu Beginn und in regel-mäßigen Abständen während der Begleit-therapie in Betracht gezogen werden.
Daten aus klinischen Studien haben ge-zeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig er-höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge-schlossen werden. Auch wenn keine kon-trollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklas-se vergleichbare Risiken. Sofern ein Fort-setzen der AIIRA-Therapie nicht als not-wendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwange-re umgestellt werden. Wird eine Schwan-gerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifikati-on) und neonatal-toxische Effekte (Nieren-
versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultra-schalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs einge-nommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
StillzeitDa keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candecor in der Stillzeit vorliegen, wird Candecor nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwen-dung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbe-sondere wenn Neugeborene oder Frühgebo-rene gestillt werden.
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Candesartan auf die Verkehrstüchtig-keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass gelegent-lich Schwindel oder Müdigkeit während ei-ner Behandlung mit Candecor auftreten können.
Behandlung der Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorüberge-hend. Die Gesamtinzidenz der Nebenwir-kungen zeigte keinen Zusammenhang mit der angewendeten Dosis oder dem Lebens-alter. Therapieabbrüche wegen Nebenwir-kungen kamen unter Candesartancilexetil (3,1 %) ungefähr gleich häufig vor wie un-ter der Behandlung mit Placebo (3,2 %).
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hyperten-siven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Ba-sis der Häufigkeit von unerwünschten Er-eignissen unter Candesartancilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufig-keit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häu-figsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.
Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwir-kungen aus klinischen Studien und Erfah-rungen nach Markteinführung.
FachinformationCandecor® 4 mg/- 8 mg/- 16 mg/- 32 mg Tabletten
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zu-grunde gelegt:
-
sehr häufig (≥ 1/10)
-
häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
-
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
-
selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
-
sehr selten (< 1/10.000)
-
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätz-bar).
| Organsystemklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkran-kungen | Häufig | Atemwegsinfektionen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen | Sehr selten | Hyperkaliämie, Hyponatriämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen |
| Erkrankungen der Atemwege, desBrustraumes und des Mediasti-nums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Sehr selten | Übelkeit, Intestinales Angioödem |
| Nicht bekannt | Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepa-titis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Einschränkung der Nierenfunktion einschließlich Nierenversa-gen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) |
Laborwerte
In der Regel hat Candesartancilexetil keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Inhibitoren zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobinwertes. Bei Patienten unter Behandlung mit Candesartancilexetil sind üblicherweise keine routinemäßigen Kontrollen der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion wird jedoch eine Kontrolle der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel in periodischen Abständen emp-fohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde im Rahmen einer 4-wöchigen Studie zur klinischen Wirksamkeit und einer offenen Stu-die über 1 Jahr bei 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis <18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In fast allen unterschiedlichen Systemorganklassen lag die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Kindern im Bereich häu-fig/gelegentlich. Während die Art und die Schwere der unerwünschten Ereignisse ähnlich sind wie bei den Erwachsenen (siehe Tabelle oben), ist die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere:
-
Kopfschmerzen, Schwindel und Infektion der oberen Atemwege sind „sehr häufig“ (d. h. ≥1/10) bei Kindern und „häufig“ (≥1/100 bis
<1/10) bei Erwachsenen.
-
Husten ist „sehr häufig“ (d. h. ≥1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (<1/10.000) bei Erwachsenen.
-
Hautausschlag ist „häufig“ (d. h. ≥1/100 bis <1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (<1/10.000) bei Erwachsenen.
-
Hyperkaliämie, Hyponatriämie und anomale Leberfunktion sind „gelegentlich“ (d. h. ≥1/1.000 bis <1/100) bei Kindern und „sehr selten“ (<1/10.000) bei Erwachsenen.
-
Sinusarrhythmie, Nasopharyngitis und Pyrexie sind „häufig“ (d. h. ≥1/100 bis <1/10) und oropharyngealer Schmerz ist „sehr häufig“ (d. h. ≥1/10) bei Kindern und wurden bei Erwachsenen nicht beobachtet. Es sind jedoch vorübergehend auftretende und weit verbreitete Kinderkrankheiten.
Insgesamt unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Candesartancilexetil bei Kindern und Jugendlichen nicht signifikant von dem bei Erwachsenen.
Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
Das Nebenwirkungsprofil von Candesartancilexetil bei herzinsuffizienten Patienten steht im Einklang mit der Pharmakologie des Wirk-stoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartancilexetil in einer Dosierung von bis zu 32 mg (n = 3803) mit Placebo (n = 3796) verglichen wurde, beendeten 21,0 % der Patienten in der Candesartancilexetilgruppe und 16,1 % der Patienten in der Placebogruppe die Behandlung vorzeitig aufgrund unerwünschter Ereignisse. Die am häufigsten beo-bachteten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger
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bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolactone, auf.
Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.
| Organsystemklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen | Häufig | Hyperkaliämie |
| Sehr selten | Hyponatriämie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr selten | Schwindel, Kopfschmerzen |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Sehr selten | Übelkeit, Intestinales Angioödem |
| Nicht bekannt | Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen oder Hepa-titis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig | Einschränkung der Nierenfunktion einschließlich Nierenversa-gen bei anfälligen Patienten (siehe Abschnitt 4.4) |
Laborwerte
Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Candecor im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz be-handelt werden, häufig. Eine Kontrolle der Serumkreatinin- und Serumkaliumspiegel in periodischen Abständen wird empfohlen (sie-he Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.
Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegun-gen ist zu erwarten, dass eine Überdosie-rung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Fallberichten zu Überdosen von bis zu 672 mg Candesartancilexetil erholten sich die Patienten ohne Zwischenfälle.
Maßnahmen
Sollte eine symptomatische Hypotonie auf-treten, sollte die Behandlung symptoma-tisch und unter Überwachung der Vitalzei-
chen erfolgen. Der Patient sollte in Rücken-lage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion, z. B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen ver-größert werden. Falls die genannten Maß-nahmen nicht ausreichen, können Sympa-thomimetika angewendet werden.
Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernen.
Pharmakologische Eigenschaften - Candecor® 16 mg
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardi-ovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkun-gen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokon-
striktion, Aldosteronstimulation, Regulati-on der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT1) vermit-telt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das oral angewendet werden kann. Während der Resorption aus dem Gastrointestinal-trakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umge-wandelt. Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dis-soziiert. Candesartan hat keine agonistische Aktivität.
Candesartan hemmt nicht das Angiotensin-converting-Enzym (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Candesartan hat daher keinen Effekt auf ACE und keine potenzie-rende Wirkung auf Bradykinin oder Sub-stanz P. In kontrollierten klinischen Ver-gleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern kam Reizhusten bei den Patien-ten, die Candesartancilexetil erhielten, sel-tener vor. Candesartan bindet weder an an-dere Hormonrezeptoren noch blockiert es Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass
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sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT1-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-, Angiotensin-I-und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasmaaldosteronkonzentra-tion.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Hypertonie
Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine
dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihyper-tensive Wirkung kommt durch eine Ver-minderung des systemisch peripheren Ge-fäßwiderstandes zustande, ohne dass es zu einer reflektorischen Zunahme der Herzfre-quenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.
Nach Gabe einer Einmaldosis von Candes-artancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder der empfohlenen Dosen die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von vier Wochen im Wesentlichen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Nach den Ergebnissen einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichti-gung der inter-individuellen Schwankungen kann bei einigen Patienten ein überdurch-schnittlicher Effekt erwartet werden. Candesartancilexetil, einmal täglich gege-ben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit ge-ringem Unterschied zwischen dem maxi-malen und minimalen (trough) Effekt im Dosierungsintervall.
Die antihypertensive Wirkung und die Ver-träglichkeit von Candesartan und Losartan wurde in zwei randomisierten Doppelblind-studien mit insgesamt 1268 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie ver-glichen. Die Blutdrucksenkung im Wirkmi-nimum (Systole/Diastole) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täg-lich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobachtet, wenn Candesartan-cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wir-kung bei schwarzen Patienten (üblicher-weise eine Population mit niedrigen Renin-spiegeln) als bei nicht schwarzen Patienten. Dies gilt ebenso für Candesartan. In einer offenen Studie mit 5156 Patienten war die Blutdrucksenkung unter der Therapie mit Candesartan bei schwarzen Patienten signi-fikant geringer als bei nicht schwarzen Pa-tienten (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartan steigert den renalen Blutfluss. Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt un-verändert oder steigt an, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion abnehmen. In einer dreimonatigen klini-schen Studie bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminaus-scheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, mittlere Änderung 30 %, 95 %-Konfidenzintervall 15 – 42 %). Es liegen gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabeti-schen Nephropathie vor.
Der Effekt von Candesartancilexetil 8 – 16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70 - 89 Jahre; davon 21 % 80 Jahre alt oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patien-ten erhielten entweder Candesartancilexetil oder Placebo und, falls notwendig, eine zu-sätzliche antihypertensive Therapie.
Der Blutdruck wurde in der Candesartan-gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine sta-tistisch signifikanten Unterschiede bezüg-lich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardi-ovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardin-farkt). In der Candesartangruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahren
gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Pati-entenjahren in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio (HR) 0,89; 95 %-Konfidenzintervall
0,75 – 1,06; p = 0,19).
Kinder und Jugendliche – Hypertonie
Die antihypertensiven Effekte von Candes-artan wurden in zwei randomisierten, dop-pelblinden, multizentrischen Dosisfin-dungsstudien über 4 Wochen bei hyperten-
siven Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahren und 6 bis <17 Jahren untersucht.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahren wurden 93 Patienten, von de-nen 74% eine Nierenerkrankung hatten, für eine orale Dosis Candesartancilexetil-Suspension von 0,05, 0,20 bzw. 0,40 mg/kg einmal täglich randomisiert. Die primäre Analysemethode war die Steigung der Än-derung des systolischen Blutdrucks (SBP) in Abhängigkeit von der Dosis. Der SBP und diastolische Blutdruck (DBP) verrin-gerten sich gegenüber dem Ausgangswert um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1mmHg bei den drei Candesartancilexetil-Dosen. Da es jedoch keine Placebo-Gruppe gab, bleibt das tat-sächliche Ausmaß der antihypertensiven Wirkung unklar. Daher gestaltet sich eine abschließende Nutzen-Risiko-Bewertung in dieser Altersgruppe als schwierig.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren wurden 240 Patienten ent-weder für Placebo oder für eine niedrige, mittlere oder hohe Candesartancilexetil-Dosis im Verhältnis 1 : 2 : 2 : 2 randomi-siert. Kinder, die <50 kg wogen, erhielten Candesartancilexetil-Dosen in Höhe von 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Kinder, die
>50 kg wogen, erhielten Candesartancile-xetil-Dosen in Höhe von 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Gepoolt, reduzierten die Candesartan-Dosen den SiSBP um 10,2 mmHg (p<0,0001) und den SiDBP (p=0,0029) um 6,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. In der Placebo- Gruppe gab es ebenfalls eine Reduktion um 3,7 mmHg (p=0,0074) beim SiSBP und um 1,8 mmHg (p=0,0992) beim SiDBP gegenüber dem Ausgangswert. Trotz des großen Placebo-Effektes waren alle einzelnen Candesartan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) Placebo signifikant überlegen. Das maximale An-sprechen in Bezug auf die Blutdrucksen-kung bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei Dosierungen von 8 bzw. 16 mg erreicht. Darüber hinaus blieb die Wirkung konstant.
Bei den Studienteilnehmern waren 47% Pa-tienten mit schwarzer Hautfarbe und 29% waren weiblich; das mittlere Alter ± SD be-trug 12,9 ±2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis <17 Jahren war bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Tendenz zu ei-nem geringeren antihypertensiven Effekt im Vergleich zu Patienten mit nichtschwar-zer Hautfarbe erkennbar.
Herzinsuffizienz
Die Behandlung mit Candesartancilexetil senkt bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, senkt die Häufigkeit von Hospi-talisierungen aufgrund von Herzinsuffizi-
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enz und verbessert deren Symptome.
Dieses wurde im CHARM-Studienprogramm nachgewiesen - Can-desartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM).
Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm bei Patienten mit chroni-scher Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschie-denen Studien: CHARM-Alternative (n=2028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die aufgrund einer Unverträglichkeit (meis-tens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt werden konnten, CHARM-Added (n=2548) bei Pa-tienten mit LVEF ≤ 40 %, die zusätzlich mit einem ACE-Hemmer behandelt wur-den, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit einer optimalen CHF-Basismedikation wurden auf Placebo oder Candesartan ran-domisiert (Dosistitration von 4 mg oder 8 mg einmal täglich bis zu 32 mg einmal täglich oder bis zur höchstverträglichen Dosis; die durchschnittliche Dosis betrug 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6-monatiger Behandlung waren von den 89 % der Patienten, die weiterhin Candesartan-cilexetil einnahmen, 63 % auf die Zieldo-sierung von 32 mg eingestellt.
In CHARM-Alternative war der zusam-mengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospita-lisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert (HR 0,77; 95 %-Konfidenzintervall 0,67 - 0,89; p < 0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behan-delt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignis-ses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern.
Der zusammengesetzte Endpunkt aus Ge-samtmortalität oder CHF-bedingter Erst-hospitalisierung wurde durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,80; 95 %-Konfidenzintervall 0,70 - 0,92;
p = 0,001).
36,6 % der Patienten unter Candesartan (95
% KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patien-ten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Diffe-renz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8).
Sowohl die Mortalitäts- als auch die Mor-biditätskomponenten (Hospitalisierung auf-
grund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Candesartan bei.
Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer Funktionsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p = 0,008).
In CHARM-Added wurde der zusammen-gesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospita-lisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant reduziert (Hazard-ratio (HR) 0,85; 95 %-Konfidenzintervall
0,75 - 0,96; p = 0,011). Dies entspricht ei-ner Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candes-artan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, abso-lute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardi-ovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospita-lisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern.
Der zusammengesetzte Endpunkt aus Ge-samtmortalität oder CHF-bedingter Erst-hospitalisierung wurde durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,87; 95 %-Konfidenzintervall 0,78 - 0,98; p = 0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen End-punkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1).
Sowohl die Mortalitäts- als auch die Mor-biditätskomponenten (Hospitalisierung auf-grund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer Funkti-onsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p = 0,020).
In CHARM-Preserved wurde der zusam-mengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortali-tät oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung nicht statistisch signifikant gesenkt (HR 0,89; 95 %-Konfidenzintervall 0,77 - 1,03; p = 0,118). Die zahlenmäßige Reduktion ist auf die verminderte Anzahl von Hospitali-sierungen aufgrund von CHF zurückzufüh-ren.
Die Senkung der Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifi-kant. Allerdings wurde auch die Gesamt-mortalität anhand der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added (HR 0,88; 95 %-
Konfidenzintervall 0,79 - 0,98; p = 0,018); alle drei Studien zusammen (HR 0,91; 95 %-Konfidenzintervall 0,83 - 1,00;
p = 0,055).
Die positiven Wirkungen von Candesartan auf die kardiovaskuläre Mortalität und CHF-bedingten Hospitalisierungen waren durchgehend unabhängig von Alter, Ge-schlecht und Begleitmedikation. Candes-artan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE-Inhibitoren gleichzeitig einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Pa-tienten ACE-Inhibitoren in der von den Be-handlungsrichtlinien empfohlenen Enddo-sierung einnahmen oder nicht.
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffi-zienz (CHF) und eingeschränkter links-ventrikulärer systolischer Funktion (links-ventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Candesartan den sys-temischen Gefäßwiderstand und den pul-monalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteron-spiegel.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleich-zeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschä-den durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkali-ämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patien-ten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Tri-al in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei-
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nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig been-det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er-eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umge-wandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartancilexetillösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten be-trägt im Vergleich zur oralen Lösung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die ge-schätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tab-lette beträgt daher 14 %. Die mittlere ma-ximale Serumkonzentration (Cmax) wird 3 -
4 Stunden nach Tabletteneinnahme er-reicht. Die Candesartanserumkonzentratio-nen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezi-fische Unterschiede der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Serumkonzentrati-on/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Mahlzeiten nicht signifikant be-einflusst.
Candesartan bindet in großem Umfang an Plasmaprotein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candesartan be-trägt 0,1 l/kg.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Biotransformation und Elimination
Candesartan wird zum größten Teil unver-ändert über Urin und Galle ausgeschieden. Nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Leber (CYP2C9) verstoffwech-selt. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Me-tabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder
CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca.
9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.
Die Gesamtplasmaclearance von Candes-artan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt so-wohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-radioaktiv markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inak-tiver Metabolit mit dem Urin ausgeschie-den, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Meta-bolit in den Fäzes wiedergefunden werden.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Bei älteren Menschen (> 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan jeweils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jünge-ren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von Nebenwirkungen sind jedoch nach gleicher Dosis von Candesartancilexetil bei jüngeren und älte-ren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig einge-schränkter Nierenfunktion stiegen die Cmax und AUC von Candesartan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion jeweils um ca. 50 % bzw. 70 % an, t1/2 blieb jedoch unver-ändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen jeweils ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale Halb-wertszeit von Candesartan war bei Patien-ten mit schwerer Einschränkung der Nie-renfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Ein-schränkung der Nierenfunktion vergleich-bar.
In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leber-funktion einschlossen, gab es eine Zunah-me der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber-funktion vor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 1 bis <6 Jahren und 6 bis <17 Jahren in zwei PK-Studien mit Einzeldosen evaluiert.
Kinder im Alter von 1 bis <6 Jahren, 10 Kinder mit einem Gewicht von 10 bis <25
kg, erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg als orale Suspension. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Be-zug auf Alter oder Gewicht. Es wurden keine Clearance-Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/ Alter bei dieser Population nicht bekannt.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis <17 Jahren erhielten 22 Kinder eine Einzeldosis von 16 mg als Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Bezug auf das Alter. Das Gewicht scheint jedoch signifikant mit der Cmax (p=0,012) und AUC (p=0,011) zu korrelie-ren. Es wurden keine Clearance-Daten ge-sammelt; daher ist eine mögliche Korrelati-on zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Population nicht bekannt.
Kinder älter als 6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die dieselbe Dosis erhielten.
Die Pharmakokinetik von Candesartancile-xetil wurde bei Kindern jünger als 1 Jahr nicht untersucht.
Pharmazeutische Angaben - Candecor® 16 mg
Candecor 4 mg Tabletten
Lactose-Monohydrat Maisstärke Hyprolose Carmellose-Calcium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Natriumdodecylsulfat Dibutyldecandioat
Candecor 8 mg Tabletten Candecor 16 mg Tabletten Candecor 32 mg Tabletten
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Dibutyldecandioat Eisen(III)-oxid
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen
Packungsgrößen: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 Tabletten in einer Faltschachtel.
Unverkäufliches Muster: 14 Tabletten in einer Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.