Tecentriq® 1 200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Laktose: Nein
Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC)
Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metasta- sierten UC
-
nach vorheriger platinhaltiger Chemo-
therapie oder
-
die für eine Behandlung mit Cisplatin als ungeeignet angesehen werden, und de- ren Tumoren eine PD-L1-Expression
≥ 5 % aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) im Frühstadium
Tecentriq als Monotherapie wird angewen- det zur adjuvanten Behandlung des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinba- sierter Chemotherapie bei erwachsenen
Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv und deren Tumoren eine PD-L1-Expression auf ≥ 50 % der Tumorzellen (tumour cells, TC) aufweisen und kein EGFR(epidermal growth factor receptor, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-mutiertes oder ALK(anaplastische-Lymphomkinase)-posi- tives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1 zu den Auswahlkriterien).
Metastasiertes NSCLC
Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carbo- platin bei erwachsenen Patienten zur Erst- linienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histo- logie. Bei Patienten mit EGFR-mutiertem oder ALK-positivem NSCLC ist Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin nur nach Versagen der entsprechenden zielgerichteten Therapien anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).
Tecentriq wird angewendet in Kombination mit nab-Paclitaxel und Carboplatin zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histo- logie bei erwachsenen Patienten, die kein EGFR-mutiertes oder ALK-positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1).
Tecentriq als Monotherapie wird angewen- det bei erwachsenen Patienten zur Erstlini- enbehandlung des metastasierten NSCLC, deren Tumoren eine PD-L1-Expression
≥ 50 % der TC oder ≥ 10 % bei tumorinfil- trierenden Immunzellen (immune cells, IC) aufweisen und die kein EGFR-mutiertes oder ALK-positives NSCLC haben (siehe Abschnitt 5.1).
Tecentriq als Monotherapie wird angewen- det bei erwachsenen Patienten zur Be- handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit EGFR-mu- tiertem oder ALK-positivem NSCLC sollten vor der Therapie mit Tecentriq zudem auch bereits entsprechende zielgerichtete Thera- pien erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).
Kleinzelliges Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC)
Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei erwachse- nen Patienten zur Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ex- tensive-stage small cell lung cancer, ES- SCLC) (siehe Abschnitt 5.1).
Triple-negatives Mammakarzinom (triple- negative breast cancer, TNBC)
Tecentriq wird angewendet in Kombination mit nab-Paclitaxel bei erwachsenen Patien- ten zur Behandlung des nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC, deren Tumoren eine PD-L1-Expres- sion ≥ 1 % aufweisen und die keine vorheri- ge Chemotherapie zur Behandlung der me- tastasierten Erkrankung erhalten haben.
Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)
Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patien- ten zur Behandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).
Tecentriq darf nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Krebstherapie eingelei- tet und angewendet werden.
PD-L1-Testung bei Patienten mit UC oder TNBC oder NSCLC
Tecentriq als Monotherapie
Patienten mit Erstlinien-UC, NSCLC im Frühstadium oder metastasiertem Erstlini- en-NSCLC sind für eine Behandlung an- hand der Tumor-PD-L1-Expression auszu- wählen, die mittels eines validierten Tests bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Tecentriq als Kombinationstherapie
Patienten mit nicht vorbehandeltem TNBC sind für eine Behandlung anhand der Tu- mor-PD-L1-Expression auszuwählen, die mittels eines validierten Tests bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Tecentriq be- trägt entweder 840 mg, einmal alle zwei Wochen intravenös verabreicht, oder 1 200 mg, einmal alle drei Wochen intrave- nös verabreicht, oder 1 680 mg, einmal alle vier Wochen intravenös verabreicht, wie in Tabelle 1 dargestellt.
Wird Tecentriq als Kombinationstherapie verabreicht, beachten Sie für die Arznei- mittel der Kombinationstherapie bitte die jeweiligen Fachinformationen (siehe auch Abschnitt 5.1).
Siehe Tabelle 1
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Tecentriq, intravenös verabreicht
| Indikation | Empfohlene Dosierung und Schema | Dauer der Behandlung |
| Tecentriq Monotherapie | ||
| Erstlinien-UC | Bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht kontrollierbare Toxizität auftritt. | |
| Metastasiertes Erstlinien-NSCLC | ||
| NSCLC im Frühstadium | Für die Dauer von 1 Jahr, außer es kommt zu einem Re- zidiv oder zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Eine Be- handlungsdauer von über einem Jahr wurde nicht unter- sucht. | |
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840 mg alle zwei Wochen oder
-
1 200 mg alle drei Wochen oder
-
1 680 mg alle vier Wochen
-
840 mg alle zwei Wochen oder
-
1 200 mg alle drei Wochen oder
-
1 680 mg alle vier Wochen
| Indikation | Empfohlene Dosierung und Schema | Dauer der Behandlung |
| Tecentriq Monotherapie | ||
| Zweitlinien-UC | Bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder bis eine nicht kontrollierbare Toxizität auftritt. | |
| Zweitlinien-NSCLC | ||
| Tecentriq Kombinationstherapie | ||
| Erstlinien-nicht-Plattenepithel- NSCLCmit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin | Induktions- und Erhaltungsphasen:Wenn am selben Tag verabreicht, dann ist Tecentriq zuerst zu verabreichen.Induktionsphase für Kombinationspartner (vier oder sechs Zyklen):Bevacizumab, Paclitaxel und danach Carboplatin werden alle drei Wochen verabreicht.Erhaltungsphase (ohne Chemotherapie): Bevacizumab alle drei Wochen. | Bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht kontrol- lierbare Toxizität auftritt. Atypisches Ansprechen (d. h. eine initiale Krankheitsprogression gefolgt von einer Tu- morregression) wurde unter fortgeführter Behandlung mit Tecentriq nach Krankheitsprogression beobachtet. Eine Weiterbehandlung über eine Krankheitsprogression hi- naus kann nach Ermessen des Arztes in Erwägung ge- zogen werden. |
| Erstlinien-nicht-Plattenepithel- NSCLCmit nab-Paclitaxel und Carboplatin | Induktions- und Erhaltungsphasen:Wenn am selben Tag verabreicht, dann ist Tecentriq zuerst zu verabreichen.Induktionsphase für Kombinationspartner (vier oder sechs Zyklen):Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden an Tag 1 verabreicht; zusätzlich wird nab-Paclitaxel an Tag 8 und 15 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht. | Bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht kontrol- lierbare Toxizität auftritt. Atypisches Ansprechen (d. h. eine initiale Krankheitsprogression gefolgt von einer Tu- morregression) wurde unter fortgeführter Behandlung mit Tecentriq nach Krankheitsprogression beobachtet. Eine Weiterbehandlung über eine Krankheitsprogression hi- naus kann nach Ermessen des Arztes in Erwägung ge- zogen werden. |
| Erstlinien-ES-SCLC mit Carbo- platin und Etoposid | Induktions- und Erhaltungsphasen:Wenn am selben Tag verabreicht, dann ist Tecentriq zuerst zu verabreichen.Induktionsphase für Kombinationspartner (vier Zy- klen):Carboplatin und danach Etoposid werden an Tag 1 verabreicht; zusätzlich wird Etoposid an Tag 2 und 3 jedes 3-wöchigen Zyklus verabreicht. | Bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht kontrol- lierbare Toxizität auftritt. Atypisches Ansprechen (d. h. eine initiale Krankheitsprogression gefolgt von einer Tu- morregression) wurde unter fortgeführter Behandlung mit Tecentriq nach Krankheitsprogression beobachtet. Eine Weiterbehandlung über eine Krankheitsprogression hi- naus kann nach Ermessen des Arztes in Erwägung ge- zogen werden. |
| Erstlinien-nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC mit nab- Paclitaxel | Wenn am selben Tag wie nab-Paclitaxel verabreicht, dann ist Tecentriq zuerst zu verabreichen. Nab-Pacli- taxel wird in einer Dosierung von 100 mg/m2 anTag 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. | Bis eine Krankheitsprogression oder eine nicht kontrollierbare Toxizität auftritt. |
| Fortgeschrittenes oder nicht resezierbares HCC mit Bevacizumab | Wenn am selben Tag wie Bevacizumab verabreicht, dann ist Tecentriq zuerst zu verabreichen.Bevacizumab wird in einer Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 3 Wochen verabreicht. | Bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder bis eine nicht kontrollierbare Toxizität auftritt. |
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
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840 mg alle zwei Wochen oder
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1 200 mg alle drei Wochen oder
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1 680 mg alle vier Wochen
Verspätete oder versäumte Dosen
Wenn eine geplante Dosis von Tecentriq versäumt wurde, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Das Anwendungs- schema muss so angepasst werden, dass das entsprechende Intervall zwischen den Dosen eingehalten wird.
Dosisanpassung während der Behand- lung
Eine Dosisreduktion von Tecentriq wird nicht empfohlen.
Dosisverzögerung oder Absetzen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8)
Siehe Tabelle 2
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecentriq bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten sind in den Ab- schnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben,
Tabelle 2: Hinweise zur Dosisanpassung von Tecentriq
| Immunvermittelte Nebenwirkung | Schweregrad | Anpassung der Behandlung |
| Pneumonitis | Grad 2 | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen aufGrad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Hepatitis bei Patienten ohne HCC | Grad 2:(ALT oder AST > 3 bis 5 × obere Normalgrenze [upper limit of normal,ULN]oderBilirubinwert im Blut > 1,5 bis 3 × ULN) | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 3 oder 4:(ALT oder AST > 5 × ULN | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| oder | ||
| Bilirubinwert im Blut > 3 × ULN) | ||
| Hepatitis bei Patienten mit HCC | Wenn AST/ALT bei Behandlungsbeginn im Norm- bereich und Anstieg auf > 3 × bis ≤ 10 × ULN | Behandlung mit Tecentriq unterbrechen |
| oderWenn AST/ALT bei Behandlungsbeginn > 1 × bis≤ 3 × ULN und Anstieg auf > 5 × bis ≤ 10 × ULN | Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde | |
| oder | ||
| Wenn AST/ALT bei Behandlungsbeginn > 3 × bis≤ 5 × ULN und Anstieg auf > 8 × bis ≤ 10 × ULN | ||
| Wenn AST-/ALT-Anstieg auf > 10 × ULN | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| oder | ||
| Gesamtbilirubin Anstieg auf > 3 × ULN | ||
| Kolitis | Grad 2 oder 3 Diarrhoe (Anstieg um ≥ 4 Stuhl- gänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn)oderSymptomatische Kolitis | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen aufGrad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 4 Diarrhoe oder Kolitis (lebensbedrohlich; unverzügliche Intervention indiziert) | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Hypothyreose oder Hyperthyreose | Symptomatisch | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenHypothyreose:Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch eine Thyroxin-Ersatztherapie unter Kontrolle gebracht wurden und die TSH-Spiegel abnehmenHyperthyreose:Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch ein Thyreostatikum unter Kontrolle gebracht wurden und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert |
| Nebenniereninsuffizienz | Symptomatisch | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Dosis von Kortikosteroiden auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurdeund der Patient unter der Ersatztherapie stabil ist |
| Hypophysitis | Grad 2 oder 3 | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und dieDosis von Kortikosteroiden auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und der Patient unter der Er-satztherapie stabil ist |
| Grad 4 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Typ-1-Diabetes mellitus | Grad-3- oder -4-Hyperglykämie (Nüchterngluco- se von > 250 mg/dl oder 13,9 mmol/l) | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald durch eine Insulin-Ersatztherapie eine Kontrolle des Stoffwech- sels erreicht wurde |
Fortsetzung Tabelle 2
| Immunvermittelte Nebenwirkung | Schweregrad | Anpassung der Behandlung |
| Hautausschlag/schwere kutane Nebenwirkungen | Grad 3oder Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)1 | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 4oder bestätigtes Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)oder bestätigte toxische epidermale Nekrolyse(TEN)1 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Myastheniesyndrom/ Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom und Meningoenzephalitis | Alle Grade | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen |
| Pankreatitis | Grad 3 oder 4 Erhöhung der Serumamylase- oder Lipase-Spiegel (> 2 × ULN)oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Serumamylase- und Lipase-Spiegelinnerhalb von 12 Wochen wieder auf Grad 0 oder Grad 1 ver- bessert haben oder die Symptome derPankreatitis abgeklungen sind, und die Kortikosteroid-Dosis auf≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 4 oder jeglicher Grad rezidivierender Pan- kreatitis | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Myokarditis | Grad 2 oder höher | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen |
| Nephritis | Grad 2(Kreatininspiegel > 1,5 – 3,0 × gegenüber Behand- lungsbeginn oder > 1,5 – 3,0 × ULN) | Behandlung mit Tecentriq unterbrechenDie Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/ Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 3 oder 4(Kreatininspiegel > 3,0 × gegenüber Behandlungsbeginn oder > 3,0 × ULN) | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Myositis | Grad 2 oder 3 | Behandlung mit Tecentriq unterbrechen |
| Grad 4 oder Grad 3 rezidivierender Myositis | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Erkrankungen des Perikards | Grad 1 Perikarditis | Behandlung mit Tecentriq unterbrechen2 |
| Grad 2 oder höher | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen | |
| Hämophagozytische Lymphohistiozytose | Verdacht auf hämophagozytische Lymphohistiozytose1 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen |
| Andere immunvermittelte Nebenwirkungen | Grad 2 oder 3 | Behandlung unterbrechen bis sich die Nebenwirkungen innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 – 1 verbesserthaben und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednisonoder eines Äquivalents verringert wurde |
| Grad 4 oder wiederkehrende Grad 3 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen(außer bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitu- tionstherapie kontrolliert werden können) | |
| Sonstige Neben- wirkungen | Schweregrad | Anpassung der Behandlung |
| Infusionsbedingte Reaktionen | Grad 1 oder 2 | Infusionsgeschwindigkeit verringern oder die Infusion unter- brechen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald das Ereignis abgeklungen ist |
| Grad 3 oder 4 | Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen |
Anmerkung: Nebenwirkungsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) des National Cancer Instituts.
1 Unabhängig vom Schweregrad
2 Eine gründliche kardiologische Untersuchung ist durchzuführen, um die Ätiologie zu bestimmen und um entsprechend zu behandeln.
eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Gemäß den Ergebnissen einer populati- onspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren keine
Dosisanpassung von Tecentriq erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Patienten asiatischer Herkunft
Aufgrund von erhöhten hämatologischen Toxizitäten, die in der Studie IMpower150 bei asiatischen Patienten beobachtet wur- den, wird empfohlen, mit einer Anfangsdo-
sis von 175 mg/m2 Paclitaxel alle drei Wo- chen zu beginnen.
Nierenfunktionsstörung
Gemäß den Ergebnissen einer populations- pharmakokinetischen Analyse ist bei Pa- tienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunk- tionsstörung keine Dosisanpassung erfor-
derlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstö- rung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.
Leberfunktionsstörung
Gemäß den Ergebnissen einer populations- pharmakokinetischen Analyse ist bei Patien- ten mit leichter oder mäßiger Leberfunktions- störung keine Dosisanpassung erforderlich. Tecentriq wurde bisher nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung unter- sucht (siehe Abschnitt 5.2).
ECOG-Performance-Status ≥ 2 (Eastern Cooperative Oncology Group)
Patienten mit einem ECOG-Performance- Status ≥ 2 waren aus den klinischen Prü- fungen zu NSCLC, TNBC, ES-SCLC,
Zweitlinien-UC und HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Art der Anwendung
Tecentriq wird intravenös angewendet. Die Infusionen dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektionen angewendet werden.
Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wird die erste Infusion gut vertragen, kann die Verabreichung aller nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Mi- nuten erfolgen.
Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert werden.
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Die meisten immunvermittelten Nebenwir- kungen während der Behandlung mit Ate- zolizumab waren mit Unterbrechung der Behandlung mit Atezolizumab und Einleitung einer Kortikosteroidbehandlung und/oder unterstützender Therapie reversibel. Es wurden immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet, die mehr als ein Körpersystem betrafen. Immunvermittelte Nebenwirkungen durch Atezolizumab können auch nach der letzten Dosis Atezolizumab auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte Neben- wirkungen müssen gründliche Untersuchun- gen zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen vorgenommen werden. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Ate- zolizumab zu unterbrechen und Kortikoste- roide sind zu verabreichen. Nach Besserung auf ≤ Grad 1 sind die Kortikosteroide über
einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschlei- chen. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Prüfungen von Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit einer systemischen Kortikosteroidanwen- dung unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Gabe anderer systemi- scher Immunsuppressiva in Betracht gezo- gen werden.
Atezolizumab muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Neben- wirkung Grad 3 erneut auftritt sowie bei je- der immunvermittelten Nebenwirkung Grad 4, außer bei Endokrinopathien, die mit Hor- monsubstitutionstherapie kontrolliert wer- den können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Immunvermittelte Pneumonitis
Fälle von Pneumonitis, einschließlich töd- licher Fälle, wurden in klinischen Prüfun- gen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf An- zeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen, und andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschließen.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Pneumonitis von Grad 2 zu unterbrechen und eine Behandlung mit 1 – 2 mg/kg Kör- pergewicht (KG)/Tag Prednison oder eines Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Kortikosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be- handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er- eignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortikoste- roid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei Auftreten einer Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss die Behandlung mit Atezoli- zumab dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Fälle von Hepatitis, einige mit tödlichem Aus- gang, wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzei- chen und Symptome einer Hepatitis zu überwachen.
Aspartataminotransferase (AST), Alanin- aminotransferase (ALT) und Bilirubin sind vor Behandlungsbeginn, während der Be- handlung mit Atezolizumab in regelmäßigen Abständen und wenn klinisch indiziert zu überwachen.
Bei Patienten ohne HCC ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn Ereignisse von Grad 2 (ALT oder AST > 3 bis 5 x ULN oder Bilirubin im Blut
-
1,5 bis 3 x ULN) länger als 5 bis 7 Tage an- halten, und eine Behandlung mit 1 – 2 mg/ kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das unerwünschte Ereignis auf ≤ Grad 1 verbessert, sind die Kortikosteroide über einen Zeitraum von
≥ 1 Monat auszuschleichen.
Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortiko- steroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Ereignissen von Grad 3 oder Grad 4 dauer- haft abzusetzen (ALT oder AST > 5,0 × ULN oder Bilirubin im Blut > 3 × ULN).
Bei Patienten mit HCC ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen, wenn ALT oder AST von Normalwerten bei Be- handlungsbeginn auf > 3 × bis ≤ 10 × ULN oder von > 1 × bis ≤ 3 × ULN bei Behand- lungsbeginn auf > 5 × bis ≤ 10 × ULN oder von > 3 × bis ≤ 5 × ULN bei Behandlungs- beginn auf > 8 × bis ≤ 10 × ULN ansteigen, und länger als 5 bis 7 Tage anhalten. Eine Behandlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred- nison oder eines Äquivalents ist einzuleiten. Wenn sich das Ereignis auf ≤ Grad 1 ver- bessert, sind die Kortikosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen.
Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortiko- steroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die Behandlung mit Atezolizumab ist dau- erhaft abzusetzen, wenn ALT oder AST auf
-
10 × ULN oder das Gesamtbilirubin auf
-
3 × ULN ansteigt.
Immunvermittelte Kolitis
Fälle von Diarrhoe oder Kolitis wurden in klinischen Prüfungen mit Atezolizumab be- obachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patien- ten sind auf Anzeichen und Symptome von Kolitis zu überwachen.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Grad 2 oder 3 Diarrhoe (Anstieg um
≥ 4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behand- lungsbeginn) oder Kolitis (symptomatisch) zu unterbrechen. Bei Grad 2 Diarrhoe oder Kolitis ist bei anhaltenden Symptomen über 5 Tage oder bei Wiederauftreten der Symp- tome eine Behandlung mit 1 – 2 mg/kg KG/ Tag Prednison oder eines Äquivalents ein- zuleiten. Bei Grad 3 Diarrhoe oder Kolitis ist eine Behandlung mit intravenösen Kortiko- steroiden (1 – 2 mg/kg KG/Tag Methyl- prednisolon oder eines Äquivalents) einzu- leiten. Nach einer Besserung der Sympto- me sollte eine Behandlung mit 1 – 2 mg/ kg KG/Tag Prednison oder eines Äquiva- lents eingeleitet werden. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Kortikosteroide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Be- handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er- eignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortiko- steroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Diarrhoe oder Kolitis von Grad 4 (lebens- bedrohlich; unverzügliche Intervention indi- ziert) dauerhaft abzusetzen. Die potenzielle Komplikation einer gastrointestinalen Per- foration in Verbindung mit Kolitis sollte in Betracht gezogen werden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebennieren- insuffizienz, Hypophysitis und Typ-1-Dia- betes mellitus, einschließlich diabeti- scher Ketoazidose, wurden in klinischen
Prüfungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien zu überwachen. Die Schilddrüsenfunktion ist vor und regelmäßig während der Behand- lung mit Atezolizumab zu überwachen. Für Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktionstests zu Behandlungs- beginn ist eine geeignete Behandlung in Betracht zu ziehen.
Asymptomatische Patienten mit auffälligen Ergebnissen aus Schilddrüsenfunktions- tests können mit Atezolizumab behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Schilddrüsenhormon- Ersatztherapie nach Bedarf einzuleiten. Eine isolierte Hypothyreose kann durch eine Er- satztherapie und ohne Kortikosteroide be- handelt werden. Bei symptomatischer Hy- perthyreose ist die Behandlung mit Atezoli- zumab zu unterbrechen und ein Thyreo- statikum nach Bedarf anzuwenden. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symp- tome unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert.
Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizi- enz ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Behandlung mit intra- venösen Kortikosteroiden (1 – 2 mg/kg KG/ Tag Methylprednisolon oder eines Äquiva- lents) einzuleiten. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit 1 – 2 mg/ kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents fortzuführen. Wenn sich die Symptome auf
≤ Grad 1 verbessern, sind die Kortikoste- roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Behandlung kann wie- der aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortikoste- roid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und wenn der Patient unter der Ersatztherapie (falls notwendig) stabil ist.
Bei Hypophysitis Grad 2 oder 3 ist die Be- handlung mit Atezolizumab zu unterbre- chen und eine Behandlung mit intravenö- sen Kortikosteroiden (1 – 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) einzuleiten. Bei Bedarf sollte eine Hormon- substitutionstherapie eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents fortzu- führen. Wenn sich die Symptome auf
≤ Grad 1 verbessern, sind die Kortikoste- roide über einen Zeitraum von ≥ 1 Monat auszuschleichen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortiko- steroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und wenn der Patient unter der Ersatzthe- rapie (falls notwendig) stabil ist. Die Be- handlung mit Atezolizumab ist bei Hypo- physitis Grad 4 dauerhaft abzusetzen.
Bei Typ-1-Diabetes mellitus ist eine Behand- lung mit Insulin einzuleiten. Bei Hyperglyk- ämie ≥ Grad 3 (Nüchternglucose > 250 mg/ dl oder 13,9 mmol/l) ist die Behandlung
mit Atezolizumab zu unterbrechen. Die Be- handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn durch eine Insulin-Ersatztherapie der Stoffwechsel wie- der unter Kontrolle ist.
Immunvermittelte Meningoenzephalitis
Das Auftreten von Meningoenzephalitis wur- de in klinischen Prüfungen mit Atezolizu- mab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer Meningitis oder Enze- phalitis zu überwachen.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Meningitis oder Enzephalitis jeglichen Gra- des dauerhaft abzusetzen. Eine Behand- lung mit intravenösen Kortikosteroiden (1 – 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) ist einzuleiten. Nach einer Verbesserung der Symptome sollte eine Behandlung mit 1 – 2 mg/kg KG/ Tag Prednison oder eines Äquivalents ein- geleitet werden.
Immunvermittelte Neuropathien
Das Auftreten des Myastheniesyndroms/ der Myasthenia gravis oder des Guillain- Barré-Syndroms, die lebensbedrohlich sein können, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Atezolizumab behandelt wurden. Die Patienten sind auf Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropa- thie zu überwachen.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist beim Myastheniesyndrom/Myasthenia gravis oder Guillain-Barré-Syndrom jeglichen Gra- des dauerhaft abzusetzen. Die Einleitung systemischer Kortikosteroide mit einer Do- sis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents ist in Betracht zu ziehen.
Immunvermittelte Pankreatitis
Das Auftreten von Pankreatitis, einschließlich eines Anstiegs der Amylase- und Lipase- Spiegel im Serum, wurde in klinischen Prü- fungen mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis zu überwachen.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei
≥ Grad 3 erhöhten Amylase- oder Lipase- Spiegeln im Serum (> 2 × ULN) oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis zu unterbrechen und eine Behandlung mit intravenösen Kortikostero- iden (1 – 2 mg/kg KG/Tag Methylprednisolon oder eines Äquivalents) ist einzuleiten. So- bald sich die Symptome verbessern, ist die Behandlung mit 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred- nison oder eines Äquivalents fortzufüh- ren. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Amylase- und Lipase-Spiegel im Serum innerhalb von 12 Wochen wieder auf ≤ Grad 1 verbessern oder die Sympto- me der Pankreatitis abgeklungen sind und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verrin- gert wurde. Die Behandlung mit Atezolizu- mab ist bei Grad-4-Pankreatitis oder bei re- zidivierender Pankreatitis jeglicher Grade dauerhaft abzusetzen.
Immunvermittelte Myokarditis
Fälle von Myokarditis, einschließlich tödli- cher Fälle, wurden mit Atezolizumab beob- achtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Myokarditis zu überwachen. Myokarditis kann ebenfalls eine klinische Manifestation einer Myositis sein und ist entsprechend zu behandeln.
Patienten mit kardialen oder kardiopulmo- nalen Symptomen sind auf eine mögliche Myokarditis zu untersuchen, damit bereits im frühen Stadium geeignete Maßnahmen eingeleitet werden können. Bei Verdacht auf Myokarditis ist die Behandlung mit Atezoli- zumab zu unterbrechen, eine sofortige Be- handlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred- nison oder eines Äquivalents ist einzuleiten sowie eine umgehende kardiologische Un- tersuchung mit diagnostischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien. Sobald die Diagnose einer Myokarditis ge- stellt wurde, ist die Behandlung mit Atezoli- zumab bei Myokarditis von Grad ≥ 2 dauer- haft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Nephritis
Das Auftreten von Nephritis wurde in klini- schen Prüfungen mit Atezolizumab beob- achtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Änderungen der Nierenfunktion zu überwachen.
Bei Nephritis Grad 2 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Behandlung mit systemischen Kortikoste- roiden in einer Dosis von 1 – 2 mg/kg KG/ Tag Prednison oder eines Äquivalents ein- zuleiten. Die Behandlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortiko- steroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei Nephritis Grad 3 oder 4 ist die Behand- lung mit Atezolizumab dauerhaft abzuset- zen.
Immunvermittelte Myositis
Fälle von Myositis, einschließlich tödlicher Fälle, wurden mit Atezolizumab beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Myositis zu überwachen. Patienten mit Verdacht auf Myositis sind auf Anzeichen einer Myokar- ditis zu überwachen.
Wenn ein Patient Anzeichen und Sympto- me einer Myositis entwickelt, ist eine eng- maschige Überwachung durchzuführen und der Patient unverzüglich zur Beurtei- lung und Behandlung an einen Spezialisten zu überweisen. Bei Myositis Grad 2 oder 3 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und eine Behandlung mit Kortikosteroiden (1 – 2 mg/kg KG/Tag Pred- nison oder eines Äquivalents) einzuleiten. Wenn sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern, sind die Kortikosteroide, wie klinisch indiziert, auszuschleichen. Die Be- handlung mit Atezolizumab kann wieder aufgenommen werden, wenn sich das Er- eignis innerhalb von 12 Wochen auf
≤ Grad 1 verbessert hat und die Kortikoste- roid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag orales Predni-
son oder eines Äquivalents verringert wur- de. Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Myositis Grad 4 oder rezidivierender Myositis Grad 3 dauerhaft abzusetzen oder, wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht inner- halb von 12 Wochen nach Auftreten auf ein Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag Prednison ver- ringert werden konnte.
Immunvermittelte schwere kutane Ne- benwirkungen
Bei mit Atezolizumab behandelten Patien- ten wurden immunvermittelte schwere ku- tane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) einschließlich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Die Patienten sind auf schwere Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Bei Ver- dacht auf eine SCAR sind die Patienten zur weiteren Diagnose und Behandlung an einen Spezialisten zu überweisen.
Basierend auf dem Schweregrad der Ne- benwirkung ist die Behandlung mit Atezoli- zumab bei Reaktionen der Haut von Grad 3 zu unterbrechen und eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Do- sis von 1 – 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents einzuleiten. Die Behand- lung mit Atezolizumab kann wieder aufge- nommen werden, sobald sich das Ereignis innerhalb von 12 Wochen auf ≤ Grad 1 ver- bessert hat und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde. Bei Reak- tionen der Haut von Grad 4 ist die Behand- lung mit Atezolizumab dauerhaft abzuset- zen und Kortikosteroide sind anzuwenden.
Die Behandlung mit Atezolizumab ist bei Patienten mit Verdacht auf SJS oder TEN zu unterbrechen. Bei bestätigtem SJS oder TEN ist Atezolizumab dauerhaft abzusetzen.
Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Atezolizumab bei einem Patienten in Erwägung gezogen wird, bei dem bereits während einer vorherigen Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedi- kamenten eine schwere oder lebensbe- drohliche kutane Nebenwirkung aufgetre- ten ist.
Immunvermittelte Erkrankungen des Pe- rikards
Erkrankungen des Perikards, einschließlich Perikarditis, Perikarderguss und Herzbeu- teltamponade, von denen einige zum Tod führten, wurden unter Atezolizumab beob- achtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Sympto- me von Erkrankungen des Perikards zu überwachen.
Bei Verdacht auf Perikarditis Grad 1 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbre- chen und umgehend eine kardiologische Untersuchung mit diagnostischer Abklä- rung gemäß den aktuellen klinischen Leitli- nien einzuleiten. Bei Verdacht auf eine Er- krankung des Perikards ≥ Grad 2 ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbre- chen, eine sofortige Behandlung mit syste- mischen Kortikosteroiden in einer Dosie- rung von 1 bis 2 mg/kg KG/Tag Prednison oder eines Äquivalents einzuleiten sowie
eine umgehende kardiologische Untersu- chung mit diagnostischer Abklärung ge- mäß den aktuellen klinischen Leitlinien zu veranlassen. Sobald die Diagnose einer Erkrankung des Perikards gestellt ist, muss die Behandlung mit Atezolizumab bei einer Erkrankung des Perikards ≥ Grad 2 dauer- haft abgebrochen werden (siehe Ab- schnitt 4.2).
Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Bei Patienten, die Atezolizumab erhielten, wurde über hämophagozytische Lympho- histiozytose (HLH), einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Eine HLH ist in Betracht zu ziehen, wenn das Erscheinungsbild des Zytokin-Freisetzungssyndroms atypisch ist oder länger andauert. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome einer HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss Atezolizumab dauerhaft ab- gesetzt werden und die Patienten sind zur weiteren Diagnose und Behandlung an einen Spezialisten zu überweisen.
Andere immunvermittelte Nebenwir- kungen
Angesichts des Wirkmechanismus von Atezolizumab können andere immunver- mittelte Nebenwirkungen auftreten, ein- schließlich nicht-infektiöser Zystitis.
Alle vermuteten immunvermittelten Neben- wirkungen sollen bewertet werden, um an- dere Ursachen auszuschließen. Die Patien- ten sollten auf Anzeichen und Symptome immunvermittelter Nebenwirkungen über- wacht und je nach Schweregrad der Ne- benwirkung mit Behandlungsmodifikatio- nen und Kortikosteroiden, wie klinisch indi- ziert, behandelt werden (siehe Ab- schnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen wurden mit Atezolizumab beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.8).
Bei Patienten mit infusionsbedingten Reak- tionen von Grad 1 oder 2 ist die Infusions- geschwindigkeit zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen. Bei Patien- ten mit infusionsbedingten Reaktionen von Grad 3 oder 4 ist Atezolizumab dauerhaft abzusetzen. Patienten mit infusionsbe- dingten Reaktionen von Grad 1 oder 2 können Atezolizumab unter engmaschiger Überwachung weiterhin erhalten; eine Prä- medikation mit einem Antipyretikum und Antihistaminikum kann in Erwägung gezo- gen werden.
Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
Anwendung von Atezolizumab in Kombi- nation mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie
Vor Einleitung der Behandlung mit dem Vierfach-Regime, bestehend aus Atezolizu- mab, Bevacizumab, Paclitaxel und Carbo- platin, müssen Ärzte die kombinierten Risi- ken sorgfältig abwägen (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung von Atezolizumab in Kom- bination mit nab-Paclitaxel beim meta- stasierten TNBC
Sollten während der Behandlung mit Ate- zolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel Neutropenien und periphere Neuropathien auftreten, so können diese durch Unter- brechung der Behandlung mit nab-Pacli- taxel reversibel sein. Ärzte müssen die Fachinformation von nab-Paclitaxel bezüg- lich spezifischer Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen beachten.
Anwendung von Atezolizumab bei bis- her unbehandelten Patienten mit UC, die als ungeeignet für eine Cisplatin- Therapie eingestuft wurden
Die Krankheitsmerkmale zu Behandlungs- beginn und die Prognosen in der Studien- population der IMvigor210-Kohorte-1 waren generell vergleichbar mit denen von Patien- ten in der Klinik, die als ungeeignet für eine Cisplatin-Therapie eingestuft werden, für die aber eine Carboplatin-basierte Kombi- nations-Chemotherapie infrage kommt. Für die Subgruppe von Patienten, die für kei- nerlei Chemotherapie geeignet sind, ist die Datenlage ungenügend. Daher sollte Ate- zolizumab bei diesen Patienten nach sorg- fältiger Abwägung des individuellen Nutzen- Risiko-Verhältnisses mit Vorsicht eingesetzt werden.
Anwendung von Atezolizumab in Kom- bination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin
Patienten mit NSCLC und eindeutiger Tumor- infiltration in die großen Blutgefäße des Brust- korbs oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen, wie mittels bildgebender Verfahren festgestellt, wurden aus der zulassungsre- levanten klinischen Prüfung IMpower150 ausgeschlossen, nachdem einige Fälle töd- licher pulmonaler Hämorrhagie beobachtet wurden. Pulmonale Hämorrhagie ist ein be- kannter Risikofaktor einer Behandlung mit Bevacizumab.
Aufgrund fehlender Daten sollte Atezolizu- mab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses für den Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.
Anwendung von Atezolizumab in Kom- bination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei EGFR-mutierten Patien- ten mit NSCLC, die unter Erlotinib + Bevacizumab progredient wurden
In der Studie IMpower150 wurden keine Daten zur Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei EGFR-mutierten Pa- tienten, die zuvor unter Erlotinib + Bevaci- zumab progredient wurden, erhoben.
Anwendung von Atezolizumab in Kom- bination mit Bevacizumab bei HCC
Die Daten von HCC-Patienten mit Child- Pugh-Score-B-Lebererkrankung, die mit Atezolizumab in Kombination mit Bevaci- zumab behandelt wurden, sind sehr be- grenzt und es liegen derzeit keine Daten für HCC-Patienten mit Child-Pugh-Score-C- Lebererkrankung vor.
Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko und bei Patienten mit HCC, die mit Atezoli- zumab in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, wurden Fälle von schweren gastrointestinalen Blutungen, einschließlich tödlicher Ereignisse, berich- tet. Bei Patienten mit HCC sollte vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab in Kom- bination mit Bevacizumab ein Screening auf Ösophagusvarizen und deren anschlie- ßende Behandlung entsprechend der klini- schen Praxis durchgeführt werden. Bevaci- zumab sollte bei Patienten, bei denen unter der Kombinationsbehandlung Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, dauerhaft ab- gesetzt werden. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Bevacizumab.
Diabetes mellitus kann während der Be- handlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab auftreten. Ärzte sollten den Blutzuckerspiegel je nach klinischer In- dikation vor und regelmäßig während der Behandlung mit Atezolizumab in Kombina- tion mit Bevacizumab überwachen.
Anwendung von Atezolizumab als Mo- notherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC
Ärzte sollten den verzögerten Beginn der Atezolizumab-Wirkung vor Einleitung der Erstlinienbehandlung als Monotherapie bei Patienten mit NSCLC berücksichtigen. Bei Atezolizumab wurde im Vergleich zu Che- motherapie eine erhöhte Anzahl an Todes- fällen innerhalb von 2,5 Monaten nach der Randomisierung, gefolgt von einem Lang- zeitüberlebensvorteil, beobachtet. Es konn- ten keine spezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen, identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Von klinischen Prüfungen ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen wa- ren von der Teilnahme an den klinischen Prüfungen ausgeschlossen: Autoimmuner- krankung in der Vorgeschichte, Pneumoni- tis in der Vorgeschichte, aktive Gehirnme- tastasen, HIV, Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C (bei Patienten ohne HCC), Pa- tienten mit erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit unzurei- chender hämatologischer Funktion bzw. unzureichender Funktion von Endorganen. Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie ein attenuierter Lebendimpfstoff verabreicht wurde, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie systemische im- munstimulierende Arzneimittel oder inner- halb von 2 Wochen vor Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva oder innerhalb von 2 Wochen vor Einleitung der Studienbehandlung therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten hatten, waren von der Teilnahme an den kli- nischen Prüfungen ausgeschlossen.
Patientenpass
Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit Tecentriq mit dem Pa- tienten besprechen. Dem Patienten wird ein Patientenpass ausgehändigt und er wird auf- gefordert, diesen immer bei sich zu tragen.
Es wurden keine formalen pharmakokineti- schen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. Da Atezolizumab durch ka- tabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
Eine Verwendung systemischer Kortikoste- roide oder Immunsuppressiva vor Behand- lungsbeginn mit Atezolizumab sollte auf- grund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend und für 5 Monate nach der Behand- lung mit Atezolizumab eine wirksame Ver- hütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Atezolizumab bei Schwangeren vor. Bisher wurden keine Entwicklungs- und Repro- duktionsstudien mit Atezolizumab durch- geführt. In tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalweges in Schwanger- schaft-Mausmodellen zu einer immunver- mittelten Abstoßungsreaktion gegen den sich entwickelnden Fetus und zum fetalen Tod führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein potenzielles Risiko hin, dass die Verabreichung von Atezolizumab während der Schwangerschaft, basierend auf dem Wirkmechanismus, eine fruchtschä- digende Wirkung, einschließlich erhöhter Abort- oder Totgeburtsraten, haben kann.
Von humanen Immunglobulinen G1 (IgG1) ist bekannt, dass sie die Plazentaschranke passieren; daher besteht die Möglichkeit, dass Atezolizumab, ein IgG1, von der Mut- ter auf den sich entwickelnden Fetus über- gehen kann.
Atezolizumab darf während der Schwan- gerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Atezolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Atezolizumab in die Muttermilch übergeht. Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der erwartungs- gemäß in der menschlichen Vormilch und in geringen Konzentrationen auch in der Mut- termilch enthalten ist. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht aus- geschlossen werden. Es muss eine Ent- scheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch
der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über mög- liche Auswirkungen von Atezolizumab auf die Fertilität verfügbar. Es wurden keine Toxi- zitätsstudien zur Untersuchung des Einflus- ses von Atezolizumab auf die Reproduktion und auf die Entwicklung durchgeführt. Je- doch zeigten Daten einer 26-wöchigen To- xizitätsstudie mit Mehrfachdosen von Ate- zolizumab eine Auswirkung auf den Mens- truationszyklus, bei einer geschätzten mitt- leren Exposition (AUC), die dem 6-Fachen der AUC von Patienten in der empfohlenen Dosierung entsprach. Dieser Effekt war re- versibel (siehe Abschnitt 5.3). Eine Auswir- kung auf die männlichen Fortpflanzungsor- gane wurde nicht beobachtet.
Tecentriq hat geringen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen. Patienten, bei denen eine Ermüdung (Fatigue) auftritt, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen (siehe Ab- schnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Atezolizumab als Mono- therapie basiert auf gepoolten Daten von 4 349 Patienten mit unterschiedlichen Tu- morarten. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren Ermüdung (Fatigue) (30,1 %), verminderter Appetit (21,3 %), Übelkeit (20,0 %), Hautausschlag (19,3 %), Fieber
(19,0 %), Husten (18,6 %), Diarrhoe (18,0 %), Dyspnoe (17,2 %), Arthralgie (16,7 %), As- thenie (13,2 %), Pruritus (13,2 %), Rücken- schmerzen (12,8 %), Erbrechen (12,5 %), Harnwegsinfektion (11,5 %) und Kopf- schmerzen (10,3 %).
Die Sicherheit von Atezolizumab als Kom- binationstherapie mit anderen Arzneimitteln wurde bei 4 535 Patienten mit unterschied- lichen Tumorarten untersucht. Die häufigs- ten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren An- ämie (36,8 %), Neutropenie (36,6 %), Übel- keit (35,5 %), Ermüdung (Fatigue) (33,1 %), Alopezie (28,1 %), Hautausschlag (27,8 %), Diarrhoe (27,6 %), Thrombozytopenie (27,1 %), Obstipation (25,8 %), verminder- ter Appetit (24,7 %) und periphere Neuro- pathie (24,4 %).
Anwendung von Atezolizumab im adju- vanten NSCLC-Setting
Das Sicherheitsprofil von Atezolizumab im adjuvanten Setting in der Patientenpopula- tion mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzi- nom (NSCLC) (IMpower010) stimmte im Allgemeinen mit dem Sicherheitsprofil der gepoolten Monotherapie bei fortgeschritte- ner Erkrankung überein. Allerdings lag die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkun- gen von Atezolizumab in der IMpower010 bei 51,7 % im Vergleich zu 38,4 % in der gepoolten Monotherapiepopulation mit
fortgeschrittener Erkrankung. Im adjuvan- ten Setting wurden keine neuen immunver- mittelten Nebenwirkungen festgestellt.
Anwendung von Atezolizumab in Kom- bination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin
In der Erstlinienstudie beim NSCLC (IMpower150) wurde eine insgesamt höhe- re Frequenz von unerwünschten Ereignis- sen beim Vierfach-Regime bestehend aus Atezolizumab, Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin im Vergleich zu Atezolizu- mab, Paclitaxel und Carboplatin beobach- tet, einschließlich Ereignissen von Grad 3 und 4 (63,6 % im Vergleich zu 57,5 %), Er- eignissen von Grad 5 (6,1 % im Vergleich zu 2,5 %), unerwünschten Ereignissen von be- sonderem Interesse bezogen auf Atezoli- zumab (52,4 % im Vergleich zu 48,0 %) so- wie unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch von einer in der Studie erhaltenen Therapie führten (33,8 % im Vergleich zu 13,3 %). Übelkeit, Diarrhoe, Stomatitis, Er- müdung (Fatigue), Fieber, mukosale Ent- zündung, verminderter Appetit, verminder- tes Gewicht, Hypertonie und Proteinurie wurden bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin erhielten, häufiger berich- tet (≥ 5 % Unterschied). Andere klinisch si- gnifikante unerwünschte Ereignisse, die öf- ter unter Atezolizumab, Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin beobachtet wurden, waren Epistaxis, Hämoptyse und zerebrovaskulärer Insult, einschließlich töd- licher Ereignisse.
Weitere Angaben zu schwerwiegenden Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 auf- geführt.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen (adverse reac- tions = ARs) sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse (system organ class = SOC) und Häufigkeitskategorien in Tabelle 3 für Atezolizumab als Monotherapie oder als Kombinationstherapie aufgelistet. Neben- wirkungen, die bekanntermaßen unter der Therapie mit Atezolizumab als Monothera- pie bzw. unter Chemotherapie allein auf- treten können, können ebenso unter der Kombinationstherapie auftreten, auch wenn diese nicht in den klinischen Prüfungen zur Untersuchung der Kombinationstherapie beobachtet wurden. Die folgenden Häufig- keitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar). Die Nebenwirkungen werden für jede Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit dargestellt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die im Folgenden aufgeführten Daten ge- ben Informationen zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen bei Atezolizumab als Mo- notherapie in klinischen Prüfungen (siehe Abschnitt 5.1). Angaben zu den signifi- kanten Nebenwirkungen von Atezolizumab als Kombinationstherapie sind dargestellt, sofern klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu Atezolizumab als Monothera-
Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Atezolizu- mab behandelt wurden
| Atezolizumab Monotherapie | Atezolizumab als Kombinationstherapie | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | ||
| Sehr häufig | Harnwegsinfektiona | Lungeninfektionb |
| Häufig | Sepsisaj | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | ||
| Sehr häufig | Anämie, Thrombozytopenied, Neutropeniee, Leukopenief | |
| Häufig | Thrombozytopenied | Lymphopenieg |
| Selten | Hämophagozytische Lymphohistiozytose | Hämophagozytische Lymphohistiozytose |
| Erkrankungen des Immunsystems | ||
| Häufig | Infusionsbedingte Reaktionh | Infusionsbedingte Reaktionh |
| Endokrine Erkrankungen | ||
| Sehr häufig | Hypothyreosei | |
| Häufig | Hypothyreosei, Hyperthyreosej | Hyperthyreosej |
| Gelegentlich | Diabetes mellitusk, Nebenniereninsuffizienzl | |
| Selten | Hypophysitism | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Sehr häufig | Verminderter Appetit | Verminderter Appetit |
| Häufig | Hypokaliämieae, Hyponatriämieaf, Hyperglykämie | Hypokaliämieae, Hyponatriämieaf, Hypomagnesiämien |
| Erkrankungen des Nervensystems | ||
| Sehr häufig | Kopfschmerzen | Periphere Neuropathieo, Kopf- schmerzen |
| Häufig | Synkope, Schwindelgefühl | |
| Gelegentlich | Guillain-Barré-Syndromp, Meningoenzephalitisq | |
| Selten | Myastheniesyndromr | |
| Augenerkrankungen | ||
| Selten | Uveitis | |
| Herzerkrankungen | ||
| Selten | Myokarditiss | |
| Häufig | Erkrankungen des Perikardsao | |
| Gelegentlich | Erkrankungen des Perikardsao | |
| Gefäßerkrankungen | ||
| Sehr häufig | Hypertonieai | |
| Häufig | Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | ||
| Sehr häufig | Dyspnoe, Husten | Dyspnoe, Husten, Nasopharyngitisam |
| Häufig | Pneumonitist, Hypoxieag, Nasopharyngi- tisam | Dysphonie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | ||
| Sehr häufig | Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoeu | Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoeu, Obstipation |
| Häufig | Kolitisv, Abdominalschmerzen, Dyspha- gie, Schmerzen im Oropharynxw | Stomatitis, Dysgeusie |
| Gelegentlich | Pankreatitisx | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | ||
| Häufig | Erhöhte AST, erhöhte ALT, Hepatitisy | Erhöhte AST, erhöhte ALT |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||
| Sehr häufig | Hautausschlagz, Pruritus | Hautausschlagz, Pruritus, Alopezieah |
| Häufig | Trockene Haut | |
| Gelegentlich | Schwere kutane Nebenwirkungenak, Psoriasisan | Schwere kutane Nebenwirkungenak, Psoriasisan |
| Selten | Pemphigoid | Pemphigoid |
Fortsetzung Tabelle 3 auf Seite 10
Fortsetzung Tabelle 3
| Atezolizumab Monotherapie | Atezolizumab als Kombinationstherapie | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | ||
| Sehr häufig | Arthralgie, Rückenschmerzen | Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsaa, Rücken- schmerzen |
| Häufig | Schmerzen des Muskel- und Skelett- systemsaa | |
| Gelegentlich | Myositisab | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | ||
| Häufig | Erhöhtes Kreatinin im Blutc | Proteinurieac, erhöhtes Kreatinin im Blutc |
| Gelegentlich | Nephritisad | |
| Nicht bekannt | Nicht-infektiöse Zystitisal | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||
| Sehr häufig | Fieber, Ermüdung (Fatigue), Asthenie | Fieber, Ermüdung (Fatigue), Asthenie, peripheres Ödem |
| Häufig | Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost | |
| Untersuchungen | ||
| Häufig | Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut | |
a Schließt Berichte von Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis, Harnwegsinfektion durch Escherichia, bakterieller Harnwegsinfektion, Niereninfektion, akuter Pyelonephritis, chro- nische Pyelonephritis, Pyelitis, Nierenabszess, Infektion des Harntrakts durch Streptokok- ken, Urethritis, Harnwegsinfektion durch Pilze, Harnwegsinfektion durch Pseudomonas ein.
b Schließt Berichte von Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege, infektiö- sem Pleuraerguss, Tracheobronchitis, atypischer Pneumonie, Lungenabszess, infektiöser Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, parakanzeröser Pneumonie, Pyopneumothorax, Pleurainfektion, Pneumonie nach einem Eingriff ein.
c Schließt Berichte von erhöhtem Kreatinin im Blut, Hyperkreatininämie ein.
d Schließt Berichte von Thrombozytopenie, erniedrigter Thrombozytenzahl ein.
e Schließt Berichte von Neutropenie, erniedrigter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie, neu- tropenischer Sepsis, Granulozytopenie ein.
f Schließt Berichte von erniedrigter Leukozytenzahl, Leukopenie ein.
g Schließt Berichte von Lymphopenie, erniedrigter Lymphozytenzahl ein.
h Schließt Berichte von infusionsbedingter Reaktion, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Überemp- findlichkeit, Anaphylaxie ein.
i Schließt Berichte von Schilddrüsenantikörper-positiver autoimmuner Hypothyreose, Immun- thyreoiditis, anomalem Thyreotropin im Blut, erniedrigtem Thyreotropin im Blut, erhöhtem Thyreotropin im Blut, Euthyroid-Sick-Syndrom, Struma, Hypothyreose, immunvermittelter Hypothyreose, Myxödem, Myxödemkoma, primärer Hypothyreose, Schilddrüsenerkran- kung, erniedrigtem Schilddrüsenhormon, anomalen Schilddrüsenfunktionstests, Thyreoidi- tis, akuter Thyreoiditis, erniedrigtem Thyroxin, erniedrigtem freien Thyroxin, erhöhtem freien Thyroxin, erhöhtem Thyroxin, erniedrigtem Trijodthyronin, anomalem freien Trijodthyronin, erniedrigtem freien Trijodthyronin, erhöhtem freien Trijodthyronin, stummer Thyreoiditis, chronischer Thyroiditis ein.
j Schließt Berichte von Hyperthyreose, Basedow-Krankheit, endokriner Ophthalmopathie, Exophthalmus ein.
k Schließt Berichte von Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose, Ketoazidose ein.
l Schließt Berichte von Nebenniereninsuffizienz, erniedrigtem Corticotropin im Blut, Gluco- corticoid-Mangel, primärer Nebenniereninsuffizienz, sekundärer Nebennierenrindeninsuffi- zienz ein.
m Schließt Berichte von Hypophysitis und Temperaturregulationsstörung ein.
n Schließt Berichte von Hypomagnesiämie, erniedrigtem Magnesium im Blut ein.
o Schließt Berichte von peripherer Neuropathie, Autoimmun-Neuropathie, peripherer sensori- scher Neuropathie, Polyneuropathie, Herpes zoster, peripherer motorischer Neuropathie, neuralgischer Schulteramyotrophie, peripherer sensomotorischer Neuropathie, toxischer Neuropathie, axonaler Neuropathie, lumbosakraler Plexopathie, Arthropathia neuropathica, peripherer Nerveninfektion, Neuritis, immunvermittelter Neuropathie ein.
p Schließt Berichte von Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierender Polyneuropathie ein.
q Schließt Berichte von Enzephalitis, autoimmuner Enzephalitis, Meningitis, Photophobie ein.
r Schließt Berichte von Myasthenia gravis ein.
s Schließt Berichte von Myokarditis, Autoimmunmyokarditis, immunvermittelter Myokarditis ein.
t Schließt Berichte von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, immunvermittelter Pneu- monitis, interstitieller Lungenerkrankung, Alveolitis, Opazität in der Lunge, Lungentoxizität, strahlenbedingter Pneumonitis ein.
Fortsetzung Tabelle 3 auf Seite 11
pie beobachtet wurden. Die Behandlungs- empfehlungen bei diesen Nebenwirkungen sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4 be- schrieben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Eine Pneumonitis trat bei 3,0 % (130/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Unter den 130 Pa- tienten erlitten zwei ein tödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate (Bereich: 3 Tage bis 29,8 Mo- nate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Mo- nate (Bereich: 1 Tag bis 27,8+ Monate;
+ kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Pneumonitis führte bei 29 (0,7 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Pneumonitis, die eine Anwendung von Kor- tikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,7 % (76/4 349) der mit Atezolizumab als Monotherapie behandelten Patienten auf.
Immunvermittelte Hepatitis
Eine Hepatitis trat bei 1,7 % (75/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie erhielten. Unter den 75 Patienten erlitten zwei ein tödliches Ereignis. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,6 Mo- nate (Bereich: 7 Tage bis 18,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22,0+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Hepatitis führte bei 13 (0,3 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Hepatitis, die eine An- wendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,5 % (22/4 349) der mit Atezolizumab als Monotherapie behandel- ten Patienten auf.
Immunvermittelte Kolitis
Eine Kolitis trat bei 1,1 % (50/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 15 Tage bis 17,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 35,9+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Die Kolitis führte bei 17 (0,4 %) Patienten zum Absetzen von Atezo- lizumab. Eine Kolitis, die eine Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,6 % (24/4 349) der mit Atezolizu- mab als Monotherapie behandelten Patien- ten auf.
Immunvermittelte Endokrinopathien Thyreoidale Erkrankungen
Eine Hypothyreose trat bei 7,6 % (331/4 349) der Patienten auf, die Atezoli- zumab als Monotherapie erhielten. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,3 Mo- nate (Bereich: 1 Tag bis 34,5 Monate). Eine Hypothyreose trat bei 17,4 % (86/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie im adjuvanten NSCLC-Setting er- hielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate (Bereich: 22 Tage bis 11,8 Monate).
Eine Hyperthyreose trat bei 2,1 % (93/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Mo- nate (Bereich: 1 Tag bis 24,3 Monate). Eine Hyperthyreose trat bei 6,5 % (32/495) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono-
Fortsetzung Tabelle 3
u Schließt Berichte von Diarrhoe, Stuhldrang, häufigen Stuhlgängen, haemorrhagischer Diar- rhoe, gastrointestinaler Hypermotilität ein.
v Schließt Berichte von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Kolitis ulcerosa, Diversionskolitis, immunvermittelter Enterokolitis ein.
w Schließt Berichte von Schmerzen im Oropharynx, Beschwerden im Oropharynx, Rachenrei- zung ein.
x Schließt Berichte von Autoimmunpankreatitis, Pankreatitis, akuter Pankreatitis, erhöhter Li- pase, erhöhter Amylase ein.
y Schließt Berichte von Aszites, autoimmuner Hepatitis, hepatozellulärer Schädigung, Hepati- tis, akuter Hepatitis, toxischer Hepatitis, Hepatotoxizität, Leberfunktionsstörung, arzneimit- telbedingtem Leberschaden, Leberversagen, Steatosis hepatis, Leberläsion, Ösophagusva- rizen mit Blutung, ösophageale Varizen ein.
z Schließt Berichte von Akne, pustulöser Akne, Blasen, Blutblasen, Dermatitis, akneiformer Dermatitis, allergischer Dermatitis, exfoliativer Dermatitis, Medikamentenausschlag, Ekzem, infiziertem Ekzem, Erythem, Erythem des Augenlids, Ausschlag am Augenlid, fixem Exan- them, Follikulitis, Furunkel, Handekzem, Lippenbläschen, Blutblasen am Mund, palmar-plan- tarem Erythrodysästhesiesyndrom, Pemphigoid, Hautausschlag, erythematösem Hautaus- schlag, follikulärem Ausschlag, generalisiertem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, makulopapulösem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, papulosquamösem Haut- ausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulösem Hautausschlag, blasigem Hautaus- schlag, Dermatitis am Skrotum, seborrhoischer Dermatitis, Exfoliation der Haut, Hauttoxizi- tät, Hautulkus ein.
aa Schließt Berichte von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochen- schmerzen ein.
ab Schließt Berichte von Myositis, Rhabdomyolyse, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Muskelabszess und nachweisbarem Myoglobin im Urin ein.
ac Schließt Berichte von Proteinurie, nachweisbarem Protein im Urin, Hämoglobinurie, Ano- malie des Urins, nephrotischem Syndrom, Albuminurie ein.
ad Schließt Berichte von Nephritis, autoimmuner Nephritis, Purpura-Schönlein-Henoch-Nephri- tis, paraneoplastischer Glomerulonephritis, tubulo-interstitieller Nephritis ein.
ae Schließt Berichte von Hypokaliämie, erniedrigtem Kalium im Blut ein.
af Schließt Berichte von Hyponatriämie, erniedrigtem Natrium im Blut ein.
ag Schließt Berichte von Hypoxie, erniedrigter Sauerstoffsättigung, pO2 erniedrigt ein.
ah Schließt Berichte von Alopezie, Madarosis, Alopecia areata, Alopecia totalis, Hypotrichose ein. ai Schließt Berichte von Hypertonie, erhöhtem Blutdruck, hypertensiver Krise, erhöhtem systo- lischen Blutdruck, diastolischer Hypertonie, inadäquat eingestelltem Blutdruck, hypertoni- scher Retinopathie, hypertensiver Nephropathie, essentieller Hypertonie, orthostatischer
Hypertonie ein.
aj Schließt Berichte von Sepsis, septischem Schock, Urosepsis, neutropenischer Sepsis, pul- monaler Sepsis, bakterieller Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Abdominalsepsis, Candidasepsis, Escherichia-Sepsis, Sepsis durch Pseudomonas, Sepsis durch Staphylokokken ein.
ak Schließt Berichte von bullöser Dermatitis, exfoliativem Hautausschlag, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, toxischem Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittel- wirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, Epidermolysis acuta toxica, kuta- ner Vaskulitis ein.
al Schließt Berichte von nicht-infektiöser und immunvermittelter Zystitis ein.
am Schließt Berichte von Nasopharyngitis, verstopfter Nase und Rhinorrhoe ein.
an Schließt Berichte von Psoriasis, psoriasiformer Dermatitis und Psoriasis guttata ein.
ao Schließt Berichte von Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und konstriktive Perikarditis ein.
Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Be- reich: 4 Tage bis 29,0 Monate). Diabetes mellitus führte bei < 0,1 % (3/4 349) Patien- ten zum Absetzen von Atezolizumab.
Diabetes mellitus trat bei 2,0 % (10/493) der Patienten mit HCC auf, die Atezolizu- mab in Kombination mit Bevacizumab er- hielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate (Bereich: 1,2 Monate bis 8,3 Monate). Diabetes mellitus führte bei keinem Patienten zum Absetzen von Atezolizumab.
Immunvermittelte Meningoenzephalitis
Eine Meningoenzephalitis trat bei 0,4 % (18/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 16 Ta- ge (Bereich: 1 Tag bis 12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 22 Tage (Bereich: 6 Tage bis 14,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert).
Eine Meningoenzephalitis, die eine Anwen- dung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,2 % (10/4 349) der mit Atezolizumab behandelten Patienten auf. Acht Patienten (0,2 %) mussten Atezolizu- mab absetzen.
Immunvermittelte Neuropathien
Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisie- rende Polyneuropathie traten bei 0,1 % (6/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten. Die media- ne Zeit bis zum Auftreten betrug 4,1 Monate (Bereich: 17 Tage bis 8,1 Monate). Die me- diane Dauer lag bei 8,0 Monaten (Bereich: 19 Tage bis 24,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Das Guillain-Bar- ré-Syndrom führte bei einem Patienten (< 0,1 %) zum Absetzen der Behandlung mit Atezolizumab. Ein Guillain-Barré-Syndrom, das eine Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei < 0,1 % (3/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten.
Myastheniesyndrom
Myasthenia gravis trat bei < 0,1 % (1/4 349)
therapie im adjuvanten NSCLC-Setting er- hielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 9,9 Monate).
Nebenniereninsuffizienz
Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,5 % (21/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,1 Mo- nate (Bereich: 2 Tage bis 21,4 Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 5 ( 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Eine Nebenniereninsuffizienz, die eine An- wendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,4 % (17/4 349) der mit Atezolizumab als Monotherapie behandel- ten Patienten auf.
Hypophysitis
Hypophysitis trat bei < 0,1 % (4/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,1 Monate (Bereich:
23 Tage bis 13,7 Monate). Bei 3 (< 0,1 %) Patienten war die Anwendung von Kortiko- steroiden erforderlich und die Behandlung mit Atezolizumab wurde bei 1 (< 0,1 %) Patienten abgesetzt.
Hypophysitis trat bei 0,8 % (3/393) der Pa- tienten auf, die Atezolizumab zusammen mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carbopla- tin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auf- treten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Bei 2 Patienten war die Anwen- dung von Kortikosteroiden erforderlich.
Hypophysitis trat bei 0,4 % (2/473) der Pa- tienten auf, die Atezolizumab zusammen mit nab-Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,2 Monate (Bereich: 5,1 bis 5,3 Monate). Bei beiden Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus trat bei 0,5 % (20/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als
Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie erhielten. Die Zeit bis zum Auftre- ten betrug 1,2 Monate.
Immunvermittelte Pankreatitis
Eine Pankreatitis, einschließlich erhöhter Amylase- und Lipasespiegel, trat bei 0,7 % (32/4 349) der Patienten auf, die Atezolizu- mab als Monotherapie erhielten. Die me- diane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Mo- nate (Bereich: 1 Tag bis 24,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 24 Tage (Bereich: 3 Tage bis 22,4+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Pankreatitis führte bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Ab- setzen der Behandlung mit Atezolizumab. Eine Pankreatitis, die eine Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,1 % (5/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten.
Immunvermittelte Myokarditis
Eine Myokarditis trat bei < 0,1 % (3/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. Von diesen 3 Pa-
tienten kam es bei einem im adjuvanten NSCLC-Setting zu einem tödlichen Ereig- nis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten be- trug 2,1 Monate (Bereich: 1,5 bis 4,9 Mo- nate). Die mediane Dauer betrug 14 Tage (Bereich: 14 Tage bis 2,8 Monate). Eine Myokarditis führte bei 2 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 2 (< 0,1 %) Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich.
Immunvermittelte Nephritis
Eine Nephritis trat bei 0,2 % (10/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,0 Monate (Bereich: 2 Tage bis 17,5 Mo- nate). Nephritis führte bei 5 (0,1 %) Patien- ten zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 4 (< 0,1 %) Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich.
Immunvermittelte Myositis
Eine Myositis trat bei 0,5 % (20/4 349) der Patienten auf, die Atezolizumab als Mono- therapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,3 Monate (Bereich: 12 Tage bis 11,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,7 Monate (Bereich: 2 Tage bis 36,9+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Myositis führte bei 2 Pa- tienten (< 0,1 %) zum Absetzen von Atezoli- zumab. Bei 7 Patienten (0,2 %) war die An- wendung von Kortikosteroiden erforderlich.
Immunvermittelte schwere kutane Ne- benwirkungen
Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) traten bei 0,6 % (28/4 349) der Patienten auf, die eine Monotherapie mit Atezolizu- mab erhielten. Von den 28 Patienten erlitt einer ein tödliches Ereignis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,2 Monate (Bereich: 4 Tage bis 15,5 Monate). Die me- diane Dauer betrug 2,4 Monate (Bereich: 1 Tag bis 37,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 (< 0,1 %) Pa- tienten führten SCARs zum Absetzen von Atezolizumab. Bei 0,2 % (9/4 349) der Pa- tienten, die eine Monotherapie mit Atezoli- zumab erhielten, traten SCARs auf, die den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden erforderten.
Immunvermittelte Erkrankungen des Pe- rikards
Erkrankungen des Perikards traten bei 1,1 % (47/4 349) der Patienten auf, die eine Monotherapie mit Tecentriq erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 6 Tage bis 17,5 Mo- nate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Mo- nate (Bereich: 0 bis 19,3+ Monate; + kenn- zeichnet einen zensierten Wert). Erkran- kungen des Perikards führten bei 3 (< 0,1 %) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Erkrankungen des Perikards, die die Anwendung von Kortikosteroiden er- forderten, traten bei 0,2 % (7/4 349) der Patienten auf.
Immunogenität
In mehreren Phase-II- und -III-Studien ent- wickelten 13,1 % bis 54,1 % der Patienten therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Patienten, die therapiebedingte ADA ent- wickelten, wiesen bei Behandlungsbeginn
tendenziell schlechtere Gesundheits- und Krankheitsmerkmale auf. Diese Unausge- wogenheiten in den Gesundheits- und Krankheitsmerkmalen zu Behandlungsbe- ginn können die Interpretation von pharma- kokinetischen (PK) Analysen sowie Wirk- samkeits- und Sicherheitsanalysen verzer- ren. Um die Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit zu beurteilen, wurden explora- tive Analysen durchgeführt, die um die Un- ausgewogenheiten bei den Gesundheits- und Krankheitsmerkmalen zu Behand- lungsbeginn bereinigt waren. Diese Ana- lysen schlossen eine mögliche Abschwä- chung des Wirksamkeitsvorteils bei Patienten, die ADA entwickelten, im Ver- gleich zu Patienten, die keine ADA entwi- ckelten, nicht aus. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ADA reichte von 3 Wo- chen bis 5 Wochen.
In gepoolten Datensätzen von Patienten, die Atezolizumab als Monotherapie (n = 3 460) beziehungsweise als Kombinationstherapie (n = 2 285) erhalten haben, wurden für die ADA-positive Population im Vergleich zur ADA-negativen Population die folgenden An- teile unerwünschter Ereignisse (adverse events, AEs) beobachtet: (bei Monotherapie) Grad 3 - 4 AEs 46,2 % vs. 39,4 %, schwer- wiegende unerwünschte Ereignisse (serious adverse events, SAEs) 39,6 % vs. 33,3 %, AEs, die zum Abbruch der Behandlung führ- ten, 8,5 % vs. 7,8 %; (bei Kombinations- therapie) Grad 3 – 4 AEs 63,9 % vs. 60,9 %, SAEs 43,9 % vs. 35,6 %, AEs, die zum Ab- bruch der Behandlung führten, 22,8 % vs. 18,4 %. Jedoch kann man anhand der ver- fügbaren Daten keine sicheren Schlussfolge- rungen über mögliche Muster von Neben- wirkungen ziehen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Atezolizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht ausreichend be- legt. In einer klinischen Prüfung mit 69 pädia- trischen Patienten (< 18 Jahre) wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet und das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem von Erwachsenen.
Ältere Patienten
Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt, die Atezolizumab als Monothera- pie erhielten. In der Studie IMpower150 war ein Alter von ≥ 65 Jahren bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Bevacizu- mab, Carboplatin und Paclitaxel erhielten, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von unerwünschten Ereignissen verbunden.
Die Daten für Patienten im Alter von
≥ 75 Jahren aus den Studien IMpower150, IMpower133 und IMpower110 sind zu be- grenzt, um Rückschlüsse auf diese Popula- tion zuzulassen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de anzuzeigen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastische Arzneimittel, monoklonale Anti- körper. ATC-Code: L01FF05
Wirkmechanismus
PD-L1 (programmed death-ligand 1) kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrieren- den Immunzellen exprimiert werden und zur Inhibierung der antitumoralen Immun- antwort im Mikromilieu des Tumors beitra- gen. Bindet PD-L1 an die Rezeptoren PD-1 und B7.1 auf T-Zellen und Antigen-präsen- tierenden Zellen, wird die zytotoxische T-Zell- Aktivität, die T-Zell-Proliferation und die Zyto- kin-Produktion unterdrückt.
Atezolizumab ist ein im Fc-Teil modifizierter, humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1(IgG1)-Antikörper, der direkt an PD-L1 bindet und zu einer dualen Blockade der PD-1- und B7.1-Rezeptoren führt. Dadurch wird die PD-L1/PD-1-vermittelte Hemmung der Immunantwort aufgehoben, wobei die antitumorale Immunantwort reaktiviert wird, ohne dass eine Antikörper-induzierte zellu- läre Zytotoxizität ausgelöst wird. Atezolizumab hat keinen Einfluss auf die PD-L2/PD-1-In- teraktion, sodass die PD-L2/PD-1-vermit- telten inhibitorischen Signale fortbestehen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Urothelkarzinom
IMvigor211 (GO29294): Randomisierte Studie an Patienten mit lokal fortgeschrit- tenem oder metastasiertem UC, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden
Eine unverblindete, multizentrische, inter- nationale, randomisierte Studie der Phase III (IMvigor211) wurde zur Bewertung der Wirk- samkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel gemäß Ermessen des Prüfarztes) bei Patienten mit lokal fort- geschrittenem oder metastasiertem UC durchgeführt, die während oder im An- schluss an ein platinhaltiges Chemothera- pieregime eine Krankheitsprogression er- litten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmuner- krankung in der Vorgeschichte, aktiven oder Kortikosteroid-abhängigen Gehirnme- tastasen, einer Verabreichung von attenuier-
ten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, einer Ver- abreichung von systemischen Immunsti- mulanzien innerhalb von 4 Wochen oder von systemischen Immunsuppressiva inner- halb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumor- bewertungen wurden in den ersten 54 Wo- chen alle 9 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wur- den prospektiv auf PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) getes- tet und die Ergebnisse für die Einteilung in PD-L1-Expression-Subgruppen für die nach- folgend beschriebenen Analysen verwendet.
Insgesamt wurden 931 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Chemothera- pie. Die Randomisierung war stratifiziert nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD-L1-Expression-Status auf den IC (< 5 % vs. ≥ 5 %), Anzahl der prognostischen Risiko- faktoren (0 vs. 1 – 3) und Lebermetastasen (ja vs. nein). Zu den prognostischen Risiko- faktoren gehörten ein zeitlicher Abstand zur vorherigen Chemotherapie von < 3 Mona- ten, ECOG-Performance-Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.
Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens ge- mäß Bewertung des Prüfarztes oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität be-
und es war innerhalb von 12 Monaten zu einer Krankheitsprogression gekommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie IMvigor211 ist das Gesamtüberle- ben (overall survival, OS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (objec- tive response rate, ORR), das progressi- onsfreie Überleben (progression free survi- val, PFS) sowie die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR). Vergleiche bezüglich OS zwischen Behandlungs- und Kontrollarm innerhalb der IC2/3-, IC1/2/3- und ITT-Populationen (Intention-to-treat,
d. h. all comers, alle Patienten, die die Ein- schlusskriterien erfüllen) wurden nach fol- gendem hierarchischem festgelegtem Ver- fahren getestet, das auf einem stratifizier- ten zweiseitigen Log-Rank-Test (5 %) ba- sierte: Schritt 1) IC2/3-Population; Schritt 2) IC1/2/3-Population; Schritt 3) All-comers- Population. Die OS-Ergebnisse für Schritt 2 und Schritt 3 konnten nur formal auf statis- tische Signifikanz getestet werden, wenn das Ergebnis im vorangegangenen Schritt statistisch signifikant war.
Die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens beträgt 17 Monate. Die Primär- analyse der Studie IMvigor211 erreichte den primären Endpunkt für OS nicht. Ate- zolizumab zeigte keinen statistisch signifi-
kanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit vorbe- handeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC. Gemäß der vorgege- benen hierarchischen Testreihenfolge wur- de die IC2/3-Population zuerst geprüft und zeigte ein OS HR von 0,87 (95-%-KI: 0,63; 1,21; medianes OS 11,1 vs. 10,6 Monate für Atezolizumab bzw. Chemotherapie). Der stratifizierte Log-Rank-p-Wert betrug 0,41 und somit wurden die Ergebnisse in dieser Population als nicht statistisch signifikant gewertet. Die Konsequenz war, dass keine formalen Tests auf statistische Signifikanz des OS in den IC1/2/3- oder All-comers- Populationen vorgenommen werden konn- ten. Die Ergebnisse dieser Analysen gelten als explorativ. Die wesentlichen Ergebnisse der All-comer-Population sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für OS in der All-comer-Population ist in Abbildung 1 dargestellt.
Eine exploratorische, aktualisierte Analyse zum Überleben wurde in der ITT-Population mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 34 Monaten durchge- führt. Das mediane OS betrug im Atezoli- zumab-Arm 8,6 Monate (95-%-KI: 7,8; 9,6) und im Chemotherapie-Arm 8,0 Monate (95-%-KI: 7,2; 8,6), mit einer Hazard Ratio von 0,82 (95-%-KI: 0,71; 0,94). In Überein-
stimmung mit dem bei der Primäranalyse beobachteten Trend bezüglich 12-Monats- OS-Raten wurden in der ITT-Population bei
handelt. Vinflunin wurde in einer Dosierung von 320 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen- Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inak- zeptable Toxizität auftrat. Paclitaxel wurde in einer Dosierung von 175 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als 3-stündige in- travenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Docetaxel wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat. Bei allen behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung 2,8 Monate im Atezo- lizumab-Arm, 2,1 Monate in den Vinflunin- und Paclitaxel-Armen und 1,6 Monate im Docetaxel-Arm.
Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn der Primäranalyse-Population waren zwi- schen den Behandlungsarmen gut ausge- wogen. Das mediane Alter lag bei 67 Jah- ren (Bereich: 31 bis 88); 77,1 % der Patien- ten waren männlich. Die Mehrheit der Pa- tienten war kaukasischer Herkunft (72,1 %); 53,9 % der Patienten im Chemotherapie- Arm erhielten Vinflunin. 71,4 % der Patien- ten hatten mindestens einen schlechten prognostischen Risikofaktor und 28,8 % hatten zu Behandlungsbeginn Lebermeta- stasen. Der ECOG-Performance-Status betrug zu Behandlungsbeginn 0 (45,6 %)
oder 1 (54,4 %). Bei 71,1 % der Patienten lag der Primärtumor in der Blase, und 25,4 % der Patienten hatten ein UC der oberen Harnwege. 24,2 % der Patienten hatten nur eine vorherige platinhaltige adju- vante oder neoadjuvante Therapie erhalten,
Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der All-comer-Population (IMvigor211)
| Wirksamkeitsendpunkte Atezolizumab Chemotherapie (n = 467) (n = 464) | |
| Primäre Wirksamkeitsendpunkte | |
| Gesamtüberleben (OS)* | |
| Anz. der Todesfälle (%) | 324 (69,4 %) 350 (75,4 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 8,6 8,0 |
| 95-%-KI | 7,8; 9,6 7,2; 8,6 |
| Stratifizierte‡ Hazard Ratio (95-%-KI) | 0,85 (0,73; 0,99) |
| 12-Monats-Gesamtüberleben (%)** | 39,2 % 32,4 % |
| Sekundäre und explorative Endpunkte | |
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) | |
| Anz. der Ereignisse (%) | 407 (87,2 %) 410 (88,4 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 2,1 4,0 |
| 95-%-KI | 2,1; 2,2 3,4; 4,2 |
| Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) | 1,10 (0,95; 1,26) |
| Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1) | n = 462 n = 461 |
| Anz. der Patienten mit bestätigtem | 62 (13,4 %) 62 (13,4 %) |
| Ansprechen (%) | |
| 95-%-KI | 10,45; 16,87 10,47; 16,91 |
| Anz. mit vollständigem Ansprechen (%) | 16 (3,5 %) 16 (3,5 %) |
| Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) | 46 (10,0 %) 46 (10,0 %) |
| Anz. mit stabiler Erkrankung | 92 (19,9 %) 162 (35,1 %) |
| Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST v1.1) | n = 62 n = 62 |
| Median in Monaten ***95-%-KI | 21,7 7,413,0; 21,7 6,1; 10,3 |
KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Eine Analyse des Gesamtüberlebens in der Gesamtpopulation wurde basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test durchgeführt und das Ergebnis nur zu deskriptiven Zwecken angegeben (p = 0,0378); gemäß prä-spezifizierter Testhierarchie kann der p-Wert für die OS-Analyse in der All-comer-Population nicht als statistisch signifikant betrachtet werden.
‡ Stratifiziert nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), Status auf IC (< 5 % vs. ≥ 5 %), Anzahl prognosti- scher Risikofaktoren (0 vs. 1 – 3) und Lebermetastasen (ja vs. nein).
** Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung
*** Ansprechen hielt bei 63 % der Responder im Atezolizumab-Arm an und bei 21 % der Responder im Chemo- therapie-Arm.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (IMvigor211)
und die mediane Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 8,5 Monate bei allen Patienten (all comers). Zwar wurden kli- nisch relevante IRF-bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 nachgewiesen, jedoch wurde die statistische Signifikanz für den primären Endpunkt – im Vergleich zu einer prä-spe- zifizierten historischen Kontrollansprechra- te von 10 % – nicht erreicht. Die bestätig- ten ORR gemäß IRF-RECIST v1.1 betru- gen 21,9 % (95-%-KI: 9,3; 40,0) für Patien- ten mit einer PD-L1-Expression ≥ 5 %, 18,8 % (95-%-KI: 10,9; 29,0) für Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % und 19,3 % (95-%-KI: 12,7; 27,6) bei allen Patienten (all comers). Die mediane Dauer des Anspre- chens (DOR) wurde weder in einer PD- L1-Expression-Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht. Das Ge- samtüberleben (OS) war mit einer Ereignis- pro-Patient-Rate von circa 40 % noch nicht
Patienten im Atezolizumab-Arm im Ver- gleich zu Patienten im Chemotherapie-Arm numerisch höhere 24-Monats- und 30-Mo- nats-OS-Raten beobachtet. Der Prozent- satz der noch lebenden Patienten betrug in Monat 24 (KM-Schätzer) im Chemothera- pie-Arm 12,7 % und im Atezolizumab-Arm 22,5 %. In Monat 30 (KM-Schätzer) betrug der Prozentsatz der noch lebenden Patien- ten im Chemotherapie-Arm 9,8 % und im Atezolizumab-Arm 18,1 %.
IMvigor210 (GO29293): Einarmige Stu- die an nicht vorbehandelten UC-Patien- ten, die nicht für eine Cisplatin-Therapie geeignet sind, und an UC-Patienten, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden
Eine multizentrische, internationale, einar- mige klinische Prüfung der Phase II mit zwei Kohorten, IMvigor210, wurde bei Pa- tienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC (auch als urotheliales Blasenkarzinom bezeichnet) durchgeführt.
(42 %) mit ECOG-Performance-Status 1 und 24 Patienten (20 %) mit ECOG-Perfor- mance-Status 2, 35 Patienten (29 %) ohne Risikofaktoren nach Bajorin (ECOG-Perfor- mance-Status ≥ 2 und viszerale Metasta- sen), 66 Patienten (56 %) mit einem Risiko- faktor nach Bajorin und 18 Patienten (15 %) mit zwei Risikofaktoren nach Bajorin, 84 Pa- tienten (71 %) mit Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min) und 25 Patienten (21 %) mit Lebermetastasen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Ko- horte 1 war die bestätigte objektive An- sprechrate (ORR), bewertet durch eine un- abhängige Prüfeinrichtung (Independent Review Facility = IRF) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
Die Primäranalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen nachbeobachtet worden waren. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 15,0 Wochen,
aussagekräftig. Das mediane OS für alle Patienten-Subgruppen (PD-L1-Expression
≥ 5 % und ≥ 1 %) und alle Patienten (all co- mers) lag bei 10,6 Monaten.
Eine aktualisierte Analyse wurde für Kohor- te 1 nach einer medianen Nachbeobach- tungszeit des Überlebens von 17,2 Monaten durchgeführt und ist in Tabelle 5 zusam- mengefasst. Die DOR wurde weder in einer PD-L1-Expression-Subgruppe noch bei allen Patienten (all comers) erreicht.
Ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte in Ko- horte 2 waren die bestätigte, IRF-bewertete ORR unter Verwendung von RECIST v1.1 und die Prüfarzt-bewertete ORR unter Ver- wendung der modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten mit Atezolizumab 1 200 mg als intravenöse In- fusion alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens behandelt. Die Primär- analyse von Kohorte 2 wurde durchgeführt, als alle Patienten für mindestens 24 Wochen
In die Studie wurden insgesamt 438 Patien- ten eingeschlossen und in zwei Kohorten aufgeteilt. In Kohorte 1 wurden vorher nicht behandelte Patienten mit lokal fortgeschrit- tenem oder metastasiertem UC eingeschlos- sen, die für eine cisplatinbasierte Chemo- therapie ungeeignet waren oder bei denen mindestens 12 Monate nach Behandlung mit einem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie-Regime eine Krankheitsprogression auftrat. In Ko- horte 2 wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens ein platinbasiertes Chemo- therapie-Regime zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten UC erhalten hatten oder deren Erkrankung in- nerhalb von 12 Monaten nach einer Behand- lung mit einem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie-Regime progredient war.
In Kohorte 1 wurden 119 Patienten mit 1 200 mg Atezolizumab als intravenöse In- fusion alle 3 Wochen bis zur Krankheits- progression behandelt. Das mediane Alter betrug 73 Jahre. Die meisten Patienten wa- ren männlich (81 %) und der Großteil der Patienten war kaukasischer Herkunft (91 %).
Kohorte 1 umfasste 45 Patienten (38 %) mit
ECOG-Performance-Status 0, 50 Patienten
Tabelle 5: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeit (IMvigor210, Kohorte 1)
| Wirksamkeitsendpunkt | PD-L1-Expression von≥ 5 % bei IC | PD-L1-Expression von≥ 1 % bei IC | Alle Patienten (all comers) |
| ORR (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) | 9 (28,1 %) | 19 (23,8 %) | 27 (22,7 %) |
| 95-%-KI | 13,8; 46,8 | 15,0; 34,6 | 15,5; 31,3 |
| Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) | 4 (12,5 %) | 8 (10,0 %) | 11 (9,2 %) |
| 95-%-KI | (3,5; 29,0) | (4,4; 18,8) | (4,7; 15,9) |
| Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) | 5 (15,6 %) | 11 (13,8 %) | 16 (13,4 %) |
| 95-%-KI | (5,3; 32,8) | (7,1; 23,3) | (7,9; 20,9) |
| DOR (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) | n = 9 | n = 19 | n = 27 |
| Patienten mit Ereignis (%) | 3 (33,3 %) | 5 (26,3 %) | 8 (29,6 %) |
| Median (Monate) (95-%-KI) | NE (11,1; NE) | NE (NE) | NE (14,1; NE) |
| PFS (bewertet durch IRF; RECIST v1.1) | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| Patienten mit Ereignis (%) | 24 (75,0 %) | 59 (73,8 %) | 88 (73,9 %) |
| Median (Monate) (95-%-KI) | 4,1 (2,3; 11,8) | 2,9 (2,1; 5,4) | 2,7 (2,1; 4,2) |
| OS | n = 32 | n = 80 | n = 119 |
| Patienten mit Ereignis (%) | 18 (56,3 %) | 42 (52,5 %) | 59 (49,6 %) |
| Median (Monate) (95-%-KI) | 12,3 (6,0; NE) | 14,1 (9,2; NE) | 15,9 (10,4; NE) |
| 1-Jahresrate des Gesamtüberlebens (%) | 52,4 % | 54,8 % | 57,2 % |
KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IC = tumour-infiltrating
immune cells (tumorinfiltrierende Immunzellen); IRF = independent review facility (unabhängige Prüfeinrichtung); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);
OS = overall survival (Gesamtüberleben); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
nachbeobachtet worden waren. In der Stu- die wurden die ko-primären Endpunkte aus Kohorte 2 erreicht. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante, IRF-bewertete ORR unter Verwendung von RECIST v1.1 und eine statistisch signifikante Prüfarzt-bewertete ORR unter Verwendung von mRECIST, verglichen mit einer prä-spezifizierten histo- rischen Kontrollansprechrate von 10 %.
Eine Analyse für Kohorte 2 wurde auch nach einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORR gemäß IRF-RECIST v1.1 betrugen 28,0 % (95-%-KI: 19,5; 37,9)
bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 5 %, 19,3 % (95-%-KI: 14,2; 25,4) bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % und 15,8 % (95-%-KI: 11,9; 20,4) bei allen Patienten (all comers). Die bestätigten ORR gemäß Prüf- arzt-bewerteter mRECIST betrugen 29,0 % (95-%-KI: 20,4; 38,9) bei Patienten mit
PD-L1-Expression ≥ 5 %, 23,7 % (95-%- KI: 18,1; 30,1) bei Patienten mit PD-L1-Ex- pression ≥ 1 % und 19,7 % (95-%-KI: 15,4; 24,6) bei allen Patienten (all comers). Die Rate des vollständigen Ansprechens gemäß IRF-RECIST v1.1 in der Gesamtpopulation (all comer) betrug 6,1 % (95-%-KI: 3,7; 9,4). In Kohorte 2 wurde die mediane DOR in keiner PD-L1-Expression-Subgruppe oder bei allen Patienten erreicht; diese wurde jedoch bei Patienten mit PD-L1-Expression
< 1 % erreicht (13,3 Monate; 95-%-KI: 4.2; NE). Die OS Rate nach 12 Monaten betrug bei allen Patienten (all comers) 37 %.
IMvigor130 (WO30070): Multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Stu- die der Phase III mit Atezolizumab als Monotherapie und in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie an Patienten mit unbehandeltem lokal fort- geschrittenem oder metastasiertem Uro- thelkarzinom
Basierend auf der Empfehlung eines unab- hängigen Datenkontrollkomitees (iDMC) wurde, nach einem frühen Review der Überlebensdaten, der Einschluss von Pa- tienten, deren Tumoren eine niedrige PD-L1- Expression aufweisen (weniger als 5 % der Immunzellen mit immunhistochemisch po- sitiver Färbung für PD-L1), in den Atezoli- zumab-Monotherapie-Behandlungsarm ge- stoppt, nachdem in dieser Subgruppe ein verringertes Gesamtüberleben beobachtet wurde. Das iDMC empfahl keine Änderung der Behandlung bei Patienten, die bereits dem Monotherapie-Arm durch Randomisie- rung zugeteilt worden waren und eine Be- handlung erhielten. Es wurden keine weite- ren Änderungen empfohlen.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Adjuvante Behandlung des NSCLC im Frühstadium
IMpower010 (GO29527): Randomi- sierte Studie der Phase III an Patienten
more ≥ 4 cm) – IIIA (gemäß Staging-Sys- tem der Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, 7. Version) zu untersuchen.
Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Risiko für ein Rezidiv gemäß dem Anwendungsgebiet und ent- sprechen der Patientenpopulation mit Sta- dium II – IIIA gemäß der 7. Version des Sta- ging-Systems:
Tumorgröße ≥ 5 cm; oder Tumoren jegli- cher Größe, die entweder mit einem N1- oder N2-Status einhergehen; oder Tumo- ren, die in thorakale Strukturen eindringen (direktes Eindringen in die parietale Pleura, die Brustwand, das Zwerchfell, den Nervus phrenicus, die mediastinale Pleura, den parietalen Herzbeutel, das Mediastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recurrens, die Spei- seröhre, den Wirbelkörper oder die Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus
< 2 cm distal der Carina, aber ohne Betei- ligung der Carina betreffen; oder Tumoren, die mit einer Atelektase oder obstruktiven Pneumonitis der gesamten Lunge einher- gehen; oder Tumoren mit separatem/n Knoten im gleichen oder einem anderen ipsilateralen Lappen als dem primären.
Die Studie schloss keine Patienten mit N2- Status ein, bei denen der Tumor in das Me- diastinum, das Herz, die großen Gefäße, die Luftröhre, den Nervus laryngeus recur- rens, die Speiseröhre, den Wirbelkörper oder die Carina eingedrungen war, oder bei denen ein separater/separate Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lappen vor- handen war.
Insgesamt wurden 1 280 Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen der Tumor vollständig entfernt wurde und die für bis zu
4 Zyklen einer cisplatinbasierten Chemo- therapie in Frage kamen. Die cisplatinba- sierten Chemotherapieschemata sind in Tabelle 6 dargestellt.
Nach Abschluss der cisplatinbasierten Chemotherapie (bis zu vier Zyklen) wurden insgesamt 1 005 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab (Arm A) oder die bestmögli- che unterstützende Behandlung (best sup- portive care, BSC) (Arm B). Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 16 Zyklen verabreicht, es sei denn, es kam zu einem Rezidiv oder zu inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stra- tifiziert nach Geschlecht, Krankheitsstadi- um, Histologie und PD-L1-Expression.
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese oder Patienten, die inner- halb von 28 Tagen vor der Randomisierung einen abgeschwächten Lebendimpfstoff
oder innerhalb von 4 Wochen vor der Ran- domisierung systemische Immunstimulan- zien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung systemische Immunsup- pressiva erhalten hatten, wurden ausge- schlossen. Tumorbewertungen wurden zu Randomisierungsbeginn und während des ersten Jahres nach Zyklus 1, Tag 1 alle 4 Monate und dann alle 6 Monate bis Jahr 5 und danach jährlich durchgeführt.
Die demographischen Charakteristika der ITT-Population und deren Krankheitscha- rakteristika zu Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeg- lichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26 – 84), und 67 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patien- ten waren kaukasischer (73 %) und 24 % asiatischer Herkunft. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (78 %). Der ECOG-Performance-Status be- trug bei den Patienten zu Behandlungsbe- ginn 0 (55 %) oder 1 (44 %). Insgesamt hatten 12 % der Patienten ein NSCLC im Stadium IB, 47 % im Stadium II und 41 % im Stadium IIIA. Der Prozentsatz der Pa- tienten, deren Tumoren eine PD-L1-Ex- pression von ≥ 1 % bzw. ≥ 50 % der TC aufwiesen, bewertet mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay, betrug 55 % bzw. 26 %.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis war das vom Prüfarzt bewertete krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit von der Ran- domisierung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentier- tes Rezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem was zu- erst eintrat. Das primäre Wirksamkeitsziel war die Bewertung des DFS in der Patien- tenpopulation mit PD-L1 ≥ 1 % der TC im Stadium II – IIIA. Wichtige sekundäre Wirk- samkeitsziele waren die Bewertung des DFS in der Patientenpopulation mit PD-L1
≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und das Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Populati- on.
Zum Zeitpunkt der DFS-Zwischenanalyse hatte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht. Die mediane Nachbeobachtungs- zeit betrug etwa 32 Monate. In der Analyse von Patienten mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR-Mutatio- nen oder ALK-Translokationen (n = 209) wurde eine klinisch bedeutsame Verbesse- rung des DFS im Atezolizumab-Arm im Ver- gleich zum BSC-Arm beobachtet (Tabel- le 7). Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der DFS-Zwischenanalyse noch unreif; ins- gesamt wurden etwa 16,3 % Todesfälle in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR- Mutationen oder ALK-Translokationen ge- meldet. Eine explorative Analyse des OS
mit reseziertem NSCLC nach cisplatin- basierter Chemotherapie
Eine unverblindete, multizentrische, rando- misierte Studie der Phase III, GO29527 (IMpower010), wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizu- mab bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit NSCLC im Stadium IB (Tu-
Tabelle 6: Adjuvante Chemotherapieschemata (IMpower010)
| Adjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie:Cisplatin 75 mg/m2 intravenös an Tag 1 eines jeden 21-tägigen Zyklus mit einem der folgenden Behandlungschemata | Vinorelbin 30 mg/m2 intravenös, Tag 1 und 8 |
| Docetaxel 75 mg/m2 intravenös, Tag 1 | |
| Gemcitabin 1 250 mg/m2 intravenös, Tag 1 und 8 | |
| Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös, Tag 1 (Nicht-Plattenepithel) |
deutete auf einen Trend zugunsten von Atezolizumab gegenüber BSC hin, mit einer stratifizierten HR von 0,39 (95-%-KI: 0,18; 0,82) in dieser Patientenpopulation.
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Patientenpopulation mit PD-L1
≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokatio- nen sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für das DFS ist in Abbildung 2 dargestellt.
Die beobachtete Verbesserung des krank- heitsfreien Überlebens im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum BSC-Arm zeigte sich kon- sistent in der Mehrzahl der vordefinierten Subgruppen in der Patientenpopulation mit PD-L1 ≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translo- kationen, darunter sowohl Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifi- zierte HR von 0,35; 95-%-KI: 0,18; 0,69;
medianes DFS NE vs. 35,7 Monate) als auch Patienten mit Plattenepithel-NSCLC (nicht stratifizierte HR von 0,60; 95-%-KI: 0,29; 1,26; medianes DFS 36,7 vs. NE Monate).
Erstlinienbehandlung des metastasier- ten NSCLC
IMpower150 (GO29436): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapie- naiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer His- tologie, in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin mit oder ohne Bevaci- zumab
Eine unverblindete, multizentrische, inter- nationale, randomisierte Studie der Pha- se III, IMpower150, wurde zur Untersu- chung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizu- mab, bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plat- tenepithelialer Histologie durchgeführt.
Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der Patientenpopulation mit PD-L1- Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (IMpower010)
| Wirksamkeitsendpunkt | Arm A Arm B(Atezolizumab) (Bestmögliche unterstüt-zende Behandlung) |
| Prüfarztbewertetes DFS | n = 106 n = 103 |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 24 (22,6 %) 45 (43,7 %) |
| Mediane Dauer des DFS (Monate) | NE 37,3 |
| 95-%-KI | NE; NE 30,1; NE |
| Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) | 0,49 (0,29; 0,81) |
| 3-Jahresrate des DFS (%) | 75,1 50,4 |
DFS = disease-free survival (krankheitsfreies Überleben); KI = Konfidenzintervall; NE = not es- timable (nicht schätzbar)
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des krankheitsfreien Überlebens in der Population mit PD-L1-Expression ≥ 50 % der TC im Stadium II – IIIA und ohne EGFR- Mutationen oder ALK-Translokationen (IMpower010)
Tabelle 8: Intravenöse Behandlungsschemata (IMpower150)
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung geimpft wurden, systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wo- chen vor der Randomisierung erhalten ha- ben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS-
Behandlungs- Induktion
schema (vier oder sechs 21-Tage-Zyklen)
-
Atezolizumaba (1 200 mg) + Paclitaxel (200 mg/m2)b,c + Carboplatinc (AUC 6)
-
Atezolizumaba (1 200 mg) + Bevacizumabd (15 mg/kg KG) + Paclitaxel (200 mg/m2)b,c +
Carboplatinc (AUC 6)
-
Bevacizumabd (15 mg/kg KG) + Paclitaxel (200 mg/m2)b,c + Carboplatinc (AUC 6)
Erhaltung (21-Tage-Zyklen)
Atezolizumaba (1 200 mg)
Atezolizumaba (1 200 mg) + Bevacizumabd (15 mg/kg KG)
Bevacizumabd (15 mg/kg KG)
Metastasen, eindeutiger Tumorinfiltration in die großen Blutgefäße des Brustkorbs oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen, wie mittels bildgebender Verfahren festge- stellt, wurden von der Studie ausgeschlos- sen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wo- chen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wur-
a Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewendet
b Die Anfangsdosis von Paclitaxel für Patienten asiatischer Herkunft betrug aufgrund der höheren Anzahl hämatologischer Toxizitäten bei Patienten aus asiatischen Ländern, im Vergleich zu Patienten aus nicht- asiatischen Ländern, 175 mg/m2
c Paclitaxel und Carboplatin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder fortschreitender Erkran- kung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, angewendet
d Bevacizumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität ange- wendet
den auf die PD-L1-Expression auf Tumor- zellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immun- zellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions- Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.
Insgesamt wurden 1 202 Patienten einge-
schlossen, im Verhältnis 1 : 1 : 1 randomisiert und einem der in Tabelle 8 beschriebenen Behandlungsschemata zugeteilt. Die Rando- misierung wurde nach Geschlecht, Vorhan-
densein von Lebermetastasen und PD-L1- Tumorexpression auf TC und IC stratifiziert.
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studi- enpopulation zum Behandlungsbeginn wa- ren zwischen den Behandlungsarmen aus- geglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 31 bis 90) und 60 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (82 %).
Ungefähr 10 % der Patienten hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 4 % hatten be- kannte ALK-Translokationen, 14 % hatten Lebermetastasen zum Behandlungsbeginn und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (80 %). Der ECOG-Performance-Status betrug zu Be- handlungsbeginn 0 (43 %) oder 1 (57 %). 51 % der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1-Expression von ≥ 1 % TC oder
≥ 1 % IC und 49 % der Tumoren der Patien-
ten hatten eine PD-L1-Expression von
< 1 % TC und < 1 % IC.
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse in Bezug auf das PFS hatten die Patienten eine me- diane Nachbeobachtungszeit von 15,3 Mo- naten. Die ITT-Population, einschließlich Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK- Translokationen, die bereits eine Behand- lung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten, zeigte eine klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in Arm B verglichen mit Arm C (HR von 0,61; 95-%-KI: 0,52; 0,72,
medianes PFS 8,3 vs. 6,8 Monate).
Zum Zeitpunkt der OS-Interimsanalyse hat- ten die Patienten eine mediane Nachbeob- achtungszeit von 19,7 Monaten. Die we- sentlichen Ergebnisse dieser Analyse, wie auch jene der aktualisierten PFS-Analyse in der ITT-Population sind in Tabellen 9 und
10 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier- Kurve für das Gesamtüberleben in der ITT- Population ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Abbildung 4 fasst die Ergebnisse für das OS in den ITT- und PD-L1-Subgruppen zusammen. Aktualisierte Ergebnisse in Be- zug auf das PFS sind in den Abbildungen 5 und 6 dargestellt.
In Arm B, verglichen mit Arm C, zeigten prä- spezifizierte Subgruppenanalysen in der OS- Interimsanalyse eine Verbesserung des OS bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (Hazard Ratio [HR] von 0,54; 95-%-KI: 0,29; 1,03, medianes OS nicht erreicht vs. 17,5 Monate) sowie bei Patienten mit Lebermetastasen (HR von 0,52; 95-%-KI: 0,33; 0,82, medianes OS
13,3 Monate vs. 9,4 Monate). Eine Verbes- serung des PFS wurde ebenfalls bei Pa- tienten mit EGFR-Mutationen oder ALK- Translokationen (HR von 0,55; 95-%-KI: 0,35; 0,87, medianes PFS 10 vs. 6,1 Mo- nate) sowie bei Patienten mit Lebermeta- stasen (HR von 0,41; 95-%-KI: 0,26; 0,62,
medianes PFS 8,2 vs. 5,4 Monate) gezeigt. Die OS-Ergebnisse waren bei Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 ähnlich. Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen. Für alle Subgrup- penanalysen gilt, dass keine formalen sta- tistischen Untersuchungen geplant waren.
IMpower130 (GO29537): Randomisierte Studie der Phase III bei chemotherapie- naiven Patienten mit metastasiertem NSCLC mit nicht-plattenepithelialer His- tologie, in Kombination mit nab-Paclitaxel und Carboplatin
Eine unverblindete, randomisierte Studie der Phase III, GO29537 (IMpower130), wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit und Si- cherheit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und Carboplatin bei che- motherapienaiven Patienten mit metasta- siertem NSCLC mit nicht-plattenepithelia- ler Histologie durchgeführt. Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokatio- nen sollten im Vorfeld bereits eine Behand- lung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten haben.
Das Tumorstadium der Patienten wurde ge- mäß des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Edition bewertet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patien-
Tabelle 9: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeitsergebnisse in der ITT- Population (IMpower150)
| Wirksamkeitsendpunkt | Arm A (Atezolizumab+ Paclitaxel+ Carboplatin) | Arm B (Atezolizumab+ Bevacizumab+ Paclitaxel+ Carboplatin) | Arm C (Bevacizumab+ Paclitaxel+ Carboplatin) |
| Sekundäre Endpunkte# | |||
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
| (RECIST v1.1)* | |||
| Anzahl der Ereignisse (%) | 330 (82,1 %) | 291 (72,8 %) | 355 (88,8 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 6,7 | 8,4 | 6,8 |
| 95-%-KI | (5,7; 6,9) | (8,0; 9,9) | (6,0; 7,0) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) | 0,91 (0,78; 1,06) | 0,59 (0,50; 0,69) | --- |
| p-Wert1,2 | 0,2194 | < 0,0001 | |
| 12-Monats-PFS (%) | 24 | 38 | 20 |
| OS-Interimsanalyse* | n = 402 | n = 400 | n = 400 |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 206 (51,2 %) | 192 (48,0 %) | 230 (57,5 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 19,5 | 19,8 | 14,9 |
| 95-%-KI | (16,3; 21,3) | (17,4; 24,2) | (13,4; 17,1) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) | 0,85 (0,71; 1,03) | 0,76 (0,63; 0,93) | --- |
| p-Wert1,2 | 0,0983 | 0,006 | |
| 6-Monats-OS (%) | 84 | 85 | 81 |
| 12-Monats-OS (%) | 66 | 68 | 61 |
| Vom Prüfarzt bewertetes bestes | n = 401 | n = 397 | n = 393 |
| Gesamtansprechen3* (RECIST v1.1) | |||
| Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) | 163 (40,6 %) | 224 (56,4 %) | 158 (40,2 %) |
| 95-%-KI | (35,8; 45,6) | (51,4; 61,4) | (35,3; 45,2) |
| Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) | 8 (2,0 %) | 11 (2,8 %) | 3 (0,8 %) |
| Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) | 155 (38,7 %) | 213 (53,7 %) | 155 (39,4 %) |
| Vom Prüfarzt bewertete DOR* (RECIST v1.1)Median in Monaten 95-%-KI | n = 1638.3(7,1; 11,8) | n = 22411,5(8,9; 15,7) | n = 1586,0(5,5; 6,9) |
1 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test
2 Für Informationszwecke; in der ITT-Population, Vergleiche zwischen Arm B und Arm C sowie zwischen Arm A und Arm C wurden noch nicht formal gemäß prä-spezifizierter Testhierarchie geprüft
3 Bestes Gesamtansprechen für vollständiges und teilweises Ansprechen
‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC
^ Arm C ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios
-
Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Janu- ar 2018
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamt- überleben).
Tabelle 10: Zusammenfassung der aktualisierten Wirksamkeitsergebnisse für Arm A vs. Arm B in der ITT-Population (IMpower150)
Wirksamkeitsendpunkt Arm A (Atezolizumab+ Paclitaxel+ Carboplatin) Arm B (Atezolizumab+ Bevacizumab+ Paclitaxel + Carboplatin) Vom Prüfarzt bewertetes PFS n = 402 n = 400 (RECIST v1.1)* Anzahl der Ereignisse (%) 330 (82,1 %) 291 (72,8 %) Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,7 8,4 95-%-KI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,67 (0,57; 0,79) p-Wert1,2 < 0,0001 OS-Interimsanalyse* n = 402 n = 400 Anzahl der Todesfälle (%) 206 (51,2 %) 192 (48,0 %) Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 19,5 19,8 95-%-KI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) Stratifizierte Hazard Ratio‡^ (95-%-KI) 0,90 (0,74; 1,10) p-Wert1,2 0,3000 1 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test
2 Für Informationszwecke; in der ITT-Population wurden keine Vergleiche zwischen Arm A und Arm B in der prä-spezifizierten Testhierarchie eingeschlossen
‡ Stratifiziert nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC
-
Aktualisierte PFS-Analyse und OS-Interimsanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Stichtages 22. Janu- ar 2018
^ Arm A ist die Vergleichsgruppe für alle Hazard Ratios
Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in der ITT-Population (IMpower150)
Abbildung 4: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression in der ITT-Population, Arm B vs. C (IMpower150)
Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in der ITT-Population (IMpower150)
Abbildung 6: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD-L1-Ex- pression in der ITT-Population, Arm B vs. C (IMpower150)
ten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, sowie Patienten, die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung geimpft worden waren oder Immunstimulanzien in- nerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erhalten hatten oder aktive oder unbehandelte ZNS-Meta- stasen hatten. Ebenfalls nicht geeignet wa- ren Patienten, die eine vorherige Behand- lung mit CD137-Agonisten oder Immun- Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-1 und anti- PD-L1 therapeutische Antikörper) erhalten hatten. Patienten, die eine vorherige anti- CTLA-4-Behandlung erhalten hatten, konn- ten eingeschlossen werden, sofern sie ihre letzte Dosis mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung erhalten hatten und keine schweren immunvermittelten unerwünsch- ten Ereignisse durch die CTLA-4-Behand- lung auftraten (NCI CTCAE Grade 3 und 4). Eine Beurteilung des Tumors wurde wäh- rend der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1 durchgeführt und danach alle 9 Wochen. Tumorproben wurden auf die PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierende Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.
Die eingeschlossenen Patienten, inklusive der Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und einem der in Tabel- le 11 beschriebenen Behandlungsschema- ta zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach Geschlecht, Vorhandensein von Le- bermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC stratifiziert. Die Patienten, die Behandlungsschema B erhielten, konnten bei Krankheitsprogression das Behand- lungsschema wechseln (Crossover) und Atezolizumab als Monotherapie erhalten.
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studi- enpopulation (n = 679) zum Behandlungs- beginn waren zwischen den Behandlungs- armen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 18 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich (59 %) und kaukasischer Herkunft (90 %). Zum Behandlungsbeginn hatten 14,7 % der Patienten Lebermetastasen und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (90 %). Die Mehrheit der Patienten hatte einen ECOG-Performance-Status von 1 zum Behandlungsbeginn (59 %) und eine PD-L1-Expression < 1 % (ungefähr 52 %). Von 107 Arm B Patienten, die nach der Induktionstherapie entweder eine stabi- le Erkrankung, ein teilweises oder ein voll- ständiges Ansprechen als Therapieantwort aufwiesen, erhielten 40 Patienten eine Pe- metrexed Wechselerhaltungstherapie.
Die Primäranalyse wurde bei allen Patien- ten, außer bei Patienten mit EGFR-Mutatio- nen oder ALK-Translokationen, durchge- führt. Diese Population wurde als ITT-WT definiert (n = 679). Die Patienten hatten eine mediane Überlebens-Nachbeobach- tungszeit von 18,6 Monaten und zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein verbes- sertes OS und PFS unter Atezolizumab,
nab-Paclitaxel und Carboplatin. Die we- sentlichen Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 12 zusammengefasst und die Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFS sind in Abbildung 7 bzw. 9 dargestellt. Die explorativen Ergebnisse zu OS und PFS in Abhängigkeit von der PD-L1-Ex- pression sind in den Abbildungen 8 bzw. 10 zusammengefasst. Patienten mit Leber- metastasen zeigten kein verbessertes PFS oder OS unter Anwendung von Atezolizu- mab, nab-Paclitaxel und Carboplatin, im Vergleich zu nab-Paclitaxel und Carbopla- tin (HR von 0,93; 95-%-KI: 0,59; 1,47 für
PFS und HR von 1,04; 95-%-KI: 0,63; 1,72
für OS).
Im nab-Paclitaxel und Carboplatin Arm er- hielten 59 % der Patienten nach Krank- heitsprogression eine geeignete Krebs-Im- muntherapie, wovon 41 % der Patienten Atezolizumab im Rahmen der Crossover- Behandlung erhielten, verglichen mit 7,3 % der Patienten im Atezolizumab, nab-Pacli- taxel und Carboplatin Arm.
In einer explorativen Auswertung mit längerer Nachbeobachtungszeit (Median 24,1 Mo- nate) blieb das mediane OS in beiden Ar- men unverändert im Vergleich zur Primär- analyse (HR von 0,82; 95-%-KI: 0,67; 1,01).
IMpower110 (GO29431): Randomi- sierte Studie der Phase III bei chemo- therapienaiven Patienten mit metasta- siertem NSCLC
Eine unverblindete, multizentrische, ran- domisierte Studie der Phase III, IMpower110, wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab bei che- motherapienaiven Patienten mit metasta- siertem NSCLC zu untersuchen. Die Pa- tienten hatten eine PD-L1-Expression
≥ 1 % TC (≥ 1 % PD-L1 gefärbte Tumorzel- len) oder ≥ 1 % IC (PD-L1 gefärbte tumorin- filtrierende Immunzellen, die ≥ 1 % der Tu- morfläche abdecken) basierend auf dem VENTANA PD-L1-(SP142)-Test.
Insgesamt wurden 572 Patienten im Verhält- nis 1:1 randomisiert, um Atezolizumab (Arm A) oder Chemotherapie (Arm B) zu erhalten. Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infu- sion bis zum durch den Prüfarzt festgestell- ten Verlust des klinischen Nutzens oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität ver- abreicht. Die Chemotherapie-Schemata sind in Tabelle 13 beschrieben. Die Randomisie- rung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, ECOG-Performance-Status, Histologie und PD-L1-Tumorexpression auf TC und IC.
Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten, die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung geimpft wurden, systemische Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wo- chen vor der Randomisierung erhalten ha- ben, mit aktiven oder unbehandelten ZNS- Metastasen, wurden von der Studie aus- geschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde während der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchge- führt und danach alle 9 Wochen.
Tabelle 11: Intravenöse Behandlungsschemata (IMpower130)
| Behandlungs- schema | Induktion(vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) | Erhaltung(21-Tage-Zyklen) |
| A | Atezolizumab (1 200 mg)a + | Atezolizumab (1 200 mg)a |
| nab-Paclitaxel (100 mg/m2)b,c + | ||
| Carboplatin (AUC 6)c | ||
| B | Nab-Paclitaxel (100 mg/m2)b,c + | Bestmögliche unterstützende |
| Carboplatin (AUC 6)c | Behandlung oder Pemetrexed |
a Atezolizumab wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewendet
b Nab-Paclitaxel wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus angewendet
c Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden bis zum Abschluss von 4 – 6 Zyklen oder fortschreitender Erkran- kung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintritt, angewendet
Tabelle 12: Zusammenfassung der Wirksamkeit von IMpower130 in der Primäranalyse- Population (ITT-WT Population)
| Wirksamkeitsendpunkte | Arm A Arm BAtezolizumab + Nab-Paclitaxel + nab-Paclitaxel + CarboplatinCarboplatin |
| Co-primäre Endpunkte | |
| OS | n = 451 n = 228 |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 226 (50,1 %) 131 (57,5 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 18,6 13,9 |
| 95-%-KI | (16,0; 21,2) (12,0; 18,7) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,79 (0,64; 0,98) |
| p-Wert | 0,033 |
| 12-Monats-OS (%) | 63 56 |
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) | n = 451 n = 228 |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 347 (76,9 %) 198 (86,8 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 7,0 5,5 |
| 95-%-KI | (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,64 (0,54; 0,77) |
| p-Wert | < 0,0001 |
| 12-Monats-PFS (%) | 29 % 14 % |
| Andere Endpunkte | |
| Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1)^ | n = 447 n = 226 |
| Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) | 220 (49,2 %) 72 (31,9 %) |
| 95-%-KI | (44,5; 54,0) (25,8; 38,4) |
| Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) | 11 (2,5 %) 3 (1,3 %) |
| Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) | 209 (46,8 %) 69 (30,5 %) |
| Vom Prüfarzt bewertete, bestätigte DOR (RE- | n = 220 n = 72 |
| CIST v1.1)^ | |
| Median in Monaten | 8,4 6,1 |
| 95-%-KI | (6,9; 11,8) (5,5; 7,9) |
‡ Stratifiziert nach Geschlecht und PD-L1-Expression auf TC und IC
^ Die bestätigten ORR und DOR sind explorative Endpunkte
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1.; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben)
Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben (IMpower130)
Abbildung 8: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression (IMpower130)
Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben (IMpower130)
Abbildung 10: Forest-Diagramm zum progressionsfreien Überleben nach PD-L1-Ex- pression (IMpower130)
Tabelle 13: Chemotherapie-Behandlungsschemata für die intravenöse Behandlung (IMpower110)
| Behandlungs- schema | Induktion(vier oder sechs 21-Tage-Zyklen) | Erhaltung(21-Tage-Zyklen) |
| B | Cisplatina (75 mg/m²) + Pemetrexeda | Pemetrexedb,d (500 mg/m²) |
| (Nicht-Platten- | (500 mg/m²) ODER Carboplatina(AUC 6) + | |
| epithel) | Pemetrexeda (500 mg/m²) | |
| B | Cisplatina (75 mg/m²) + Gemcitabina,c | Bestmögliche unterstützende |
| (Plattenepithel) | (1 250 mg/m2) ODER Carboplatina | Behandlungd |
| (AUC 5) + Gemcitabina,c (1 000 mg/m2) |
a Cisplatin, Carboplatin, Pemetrexed und Gemcitabin werden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität angewendet
b Pemetrexed wird als Erhaltungstherapie alle 21 Tage bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auf- treten inakzeptabler Toxizität angewendet
c Gemcitabin wird an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus angewendet
d Es war kein Crossover vom Kontrollarm (platinbasierte Chemotherapie) in den Atezolizumab-Arm (Arm A) erlaubt
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Pa- tienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % TC oder ≥ 1 % IC, die keine EGFR-Mutatio- nen oder ALK-Translokationen aufweisen (n = 554), waren zwischen den Behand- lungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64,5 Jahre (Bereich: 30 bis 87) und 70 % der Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasi- scher Herkunft (84 %) und asiatisch (14 %). Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (87 %) und der ECOG- Performance-Status betrug zu Beginn 0 (36 %) oder 1 (64 %). Insgesamt hatten 69 % der Patienten eine Nicht-Plattenepi- thel-Erkrankung und 31 % der Patienten eine Plattenepithel-Erkrankung. Die demo- graphischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translo- kationen aufweisen (n = 205), waren ins- gesamt repräsentativ für die breitere Studi- enpopulation und zwischen den Behand- lungsarmen ausgeglichen.
Der primäre Endpunkt war das Gesamt- überleben (OS). Zum Zeitpunkt der OS-In- terimsanalyse zeigte sich bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression, die randomisiert einer Behandlung mit Atezolizumab (Arm A) zugeteilt worden waren, nicht eingeschlos- sen die Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (n = 205), eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Chemotherapie (Arm B) (HR von 0,59; 95-%-KI: 0,40; 0,89; media-
nes OS von 20,2 Monaten vs. 13,1 Mona- ten), mit einem zweiseitigen p-Wert von 0,0106. Die mediane Nachbeobachtungs- zeit zum Überleben betrug 15,7 Monate bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression.
Für diese Patienten blieb das mediane OS in einer explorativen OS-Analyse mit länge- rer Nachbeobachtungszeit (Median: 31,3 Monate) für den Atezolizumab-Arm unverändert (20,2 Monate) gegenüber der primären OS-Interimsanalyse und betrug für den Chemotherapie-Arm 14,7 Monate (HR von 0,76; 95-%-KI: 0,54; 1,09). Die
wichtigsten Ergebnisse der explorativen Analyse sind in Tabelle 14 zusammenge- fasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS bei Patienten mit hoher PD-L1-Ex- pression sind in den Abbildungen 11 und 12 dargestellt. Im Atezolizumab-Arm starben innerhalb der ersten 2,5 Monate mehr Pa- tienten (16/107; 15,0 %) als im Chemothe- rapie-Arm (10/98; 10,2 %). Es konnten kei- ne spezifischen Faktoren, die mit frühen Todesfällen in Verbindung stehen, identifi- ziert werden.
Die beobachtete Verbesserung im OS im Atezolizumab-Arm im Vergleich zum Che- motherapie-Arm wurde bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression durchgängig in den Subgruppen nachgewiesen, ein- schließlich bei Patienten mit Nicht-Platten- epithel-NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,62; 95-%-KI: 0,40; 0,96; medianes OS
20,2 vs. 10,5 Monate) und bei Patienten mit Plattenepithel-NSCLC (HR von 0,56; 95-%-KI: 0,23; 1,37; medianes OS nicht erreicht vs. 15,3 Monate). Die Daten für
Tabelle 14: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit hoher PD-L1-Ex- pression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)
| Wirksamkeitsendpunkte | Arm A Arm B(Atezolizumab) (Chemotherapie) | |
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt | ||
| Gesamtüberleben (OS) | n = 107 | n = 98 |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 64 (59,8 %) | 64 (65,3 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 20,2 | 14,7 |
| 95-%-KI | (17,2; 27,9) | (7,4; 17,7) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,76 (0,54; 1,09) | |
| 12 Monats-Gesamtüberleben (%) | 66,1 | 52,3 |
| Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte | ||
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) | n = 107 | n = 98 |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 82 (76,6 %) | 87 (88,8 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 8,2 | 5,0 |
| 95-%-KI | (6,8; 11,4) | (4,2; 5,7) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,59 (0,43; 0,81) | |
| 12 Monats-PFS (%) | 39,2 | 19,2 |
| Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1) | n = 107 | n = 98 |
| Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) | 43 (40,2 %) | 28 (28,6 %) |
| 95-%-KI | (30,8; 50,1) | (19,9; 38,6) |
| Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) | 1 (0,9 %) | 2 (2,0 %) |
| Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) | 42 (39,3 %) | 26 (26,5 %) |
| Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST v1.1)Median in Monaten 95-%-KI | n = 4338,9(16,1; NE) | n = 288,3(5,6; 11,0) |
‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1)
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben); NE = not estimable (nicht schätzbar).
Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)
Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ≥ 50 % TC oder ≥ 10 % IC (IMpower110)
Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und für Patienten, die lebenslange Nichtraucher waren, sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Subgruppen zuzulassen.
Zweitlinienbehandlung des NSCLC
OAK (GO28915): Randomisierte Studie der Phase III an Patienten mit lokal fort- geschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden
Eine unverblindete, multizentrische, inter- nationale, randomisierte Studie der Pha- se III, OAK, wurde zur Bewertung der Wirk- samkeit und Sicherheit von Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasier- tem NSCLC durchgeführt, die während oder im Anschluss an ein platinhaltiges Regime eine Krankheitsprogression erlit- ten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, aktiven oder Kortiko- steroid-abhängigen Gehirnmetastasen, einer Verabreichung von attenuierten Le- bendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss, einer Verabreichung von systemischen Immunstimulanzien in- nerhalb von 4 Wochen oder von systemi- schen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss. Tumorbewertun- gen wurden in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen und anschließend alle 9 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden pro- spektiv auf PD-L1-Expression auf den Tu- morzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Im- munzellen (IC) getestet.
Insgesamt wurden 1 225 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen die ersten 850 randomisierten Patienten gemäß Ana- lysenplan in die Primäranalyse zur Wirksam- keit eingeschlossen wurden. Die Randomi- sierung wurde nach PD-L1-Expression- Status auf den IC, der Anzahl der bisherigen Chemotherapie-Regime und nach Histologie stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhält- nis 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Atezolizumab oder Docetaxel.
Atezolizumab wurde in einer Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Eine Dosisreduktion war nicht gestattet. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens ge- mäß Bewertung des Prüfarztes behandelt. Docetaxel wurde in einer Dosierung von 75 mg/m2 an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus als intravenöse Infusion verabreicht, bis eine Krankheitsprogression auftrat. Bei allen be- handelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung 2,1 Monate im Doce- taxel-Arm und 3,4 Monate im Atezolizumab- Arm.
Die demographische Verteilung sowie die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn der Primäranalyse-Population waren zwi- schen den Behandlungsarmen gut ausge- wogen. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren (Bereich: 33 bis 85); 61 % der behandelten Patienten waren männlich. Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Herkunft (70 %). Ungefähr drei Viertel der Patienten hatten ein Karzinom mit nicht-plattenepithe- lialer Histologie (74 %), bei 10 % war das Vorliegen einer EGFR-Mutation bekannt,
bei 0,2 % war eine ALK-Translokation be- kannt, 10 % hatten zu Behandlungsbeginn ZNS-Metastasen und die meisten Patien- ten waren aktuelle oder ehemalige Rau- cher (82 %). Die Patienten hatten zu Be- handlungsbeginn einen ECOG-Perfor- mance-Status von 0 (37 %) oder 1 (63 %). 75 % der Patienten hatten nur ein vorange- hendes platinbasiertes Chemotherapie- Regime erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit des Überlebens von 21 Monaten sind in Tabelle 15 zusam- mengefasst. Kaplan-Meier-Kurven für das Ge- samtüberleben in der Intention-to-Treat(ITT)- Population sind in Abbildung 13 dargestellt. Abbildung 14 enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der ITT-Population und in den PD-L1-Sub- gruppen, die einen Nutzen von Atezolizu- mab in Bezug auf das Gesamtüberleben in allen Subgruppen, einschließlich derjenigen mit PD-L1-Expression < 1 % auf TC und IC, zeigt.
Eine Verbesserung im Gesamtüberleben unter Atezolizumab im Vergleich zu Doce- taxel wurde sowohl bei Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC (Hazard Ratio [HR] von 0,73; 95-%-KI: 0,60; 0,89; me-
dianes OS 15,6 vs. 11,2 Monate für Atezo- lizumab bzw. Docetaxel) als auch bei Pa- tienten mit Plattenepithel-NSCLC (HR von 0,73; 95-%-KI: 0,54; 0,98; medianes
OS 8,9 vs. 7,7 Monate für Atezolizumab bzw. Docetaxel) beobachtet. Die beobach- tete Verbesserung im OS wurde durchgän- gig bei allen Patienten-Subgruppen nach- gewiesen, einschließlich derjenigen mit Gehirnmetastasen zu Behandlungsbeginn (HR von 0,54; 95-%-KI: 0,31; 0,94; media-
nes OS 20,1 vs. 11,9 Monate für Atezoli- zumab bzw. Docetaxel) und bei Patienten, die nie geraucht haben (HR von 0,71; 95-%-KI: 0,47; 1,08; medianes OS 16,3 vs.
12,6 Monate für Atezolizumab bzw. Doce- taxel). Demgegenüber zeigten Patienten mit einer EGFR-Mutation kein verbessertes Gesamtüberleben unter Atezolizumab ge- genüber Docetaxel (HR von 1,24; 95-%-KI: 0,71; 2,18; medianes OS 10,5 vs. 16,2 Mo- nate für Atezolizumab bzw. Docetaxel).
Eine verlängerte Zeit bis zur Verschlechterung der vom Patienten berichteten Schmerzen im Brustraum wurde unter Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel (HR von 0,71; 95-%-KI: 0,49; 1,05; Median in keinem Arm erreicht) beobachtet, gemessen an- hand des EORTC QLQ-LC13. Die Zeit bis zur Verschlechterung anderer Lungen- krebssymptome (z. B. Husten, Dyspnoe, Schmerzen in Armen/Schultern), gemes- sen anhand des EORTC QLQ-LC13, war zwischen Atezolizumab und Docetaxel ähnlich. Aufgrund des unverblindeten Studiendesigns sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.
Tabelle 15: Zusammenfassung der Wirksamkeit in der Primäranalyse-Population (all comers)* (OAK)
| Wirksamkeitsendpunkt Atezolizumab Docetaxel (n = 425) (n = 425) | |
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt | |
| Gesamtüberleben (OS) | |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 271 (64 %) 298 (70 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 13,8 9,6 |
| 95-%-KI | (11,8; 15,7) (8,6; 11,2) |
| Stratifizierte‡ Hazard Ratio (95-%-KI) | 0,73 (0,62; 0,87) |
| p-Wert** | 0,0003 |
| 12 Monats-Gesamtüberleben (%)***18 Monats-Gesamtüberleben (%)*** | 218 (55 %) 151 (41 %)157 (40 %) 98 (27 %) |
| Sekundäre Endpunkte | |
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1) | |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 380 (89 %) 375 (88 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 2,8 4,0 |
| 95-%-KI | (2,6; 3,0) (3,3; 4,2) |
| Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI) | 0,95 (0,82; 1,10) |
| Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST v1.1) | |
| Mit einem Ansprechen (%)95-%-KI | 58 (14 %) 57 (13 %)(10,5; 17,3) (10,3; 17,0) |
| Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST v1.1) | n = 58 n = 57 |
| Median in Monaten95-%-KI | 16,3 6,2(10,0; NE) (4,9; 7,6) |
KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüber- leben); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Die Primäranalyse-Population besteht aus den ersten 850 randomisierten Patienten
‡ Stratifiziert nach PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, der Anzahl bisheriger Chemo- therapie-Regime und der Histologie
** Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test
*** Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzung
Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben in der Primäranalyse-Popu- lation (all comers) (OAK)
Abbildung 14: Forest-Diagramm zum Gesamtüberleben bei PD-L1-Expression in der Primäranalyse-Population (OAK)
POPLAR (GO28753): Randomisierte Stu- die der Phase II bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits mit Chemotherapie behandelt wurden
Eine multizentrische, internationale, rando- misierte, unverblindete, kontrollierte Stu- die der Phase II, POPLAR, wurde bei Pa- tienten mit lokal fortgeschrittenem oder me- tastasiertem NSCLC durchgeführt, die während oder nach einem platinhaltigen Chemotherapie-Regime, unabhängig von einer PD-L1-Expression, eine Krankheits- progression erlitten. Der primäre Wirksam- keitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Insgesamt wurden 287 Patienten im Ver- hältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten ent- weder Atezolizumab (1 200 mg als intra- venöse Infusion alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens) oder Doce- taxel (75 mg/m2 als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus bis zur Krank- heitsprogression). Die Randomisierung er- folgte stratifiziert nach PD-L1-Expression- Status auf Immunzellen, der Anzahl der bisherigen Chemotherapie-Regime und der Histologie. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 beobachteten Todesfällen und einer medianen Nachbeobachtungs- zeit des Überlebens von 22 Monaten er- gab ein medianes OS von 12,6 Monaten bei Patienten, die mit Atezolizumab be- handelt wurden vs. 9,7 Monaten bei Pa- tienten, die mit Docetaxel behandelt wur- den (HR von 0,69; 95-%-KI: 0,52; 0,92).
Die ORR betrug 15,3 % vs. 14,7 % und die mediane DOR lag bei 18,6 Monaten vs. 7,2 Monaten für Atezolizumab bzw. Doce- taxel.
Kleinzelliges Lungenkarzinom
IMpower133 (GO30081): Randomisierte Studie der Phase I/III bei Patienten mit chemotherapienaivem SCLC im fortge- schrittenen Stadium in Kombination mit Carboplatin und Etoposid
Eine randomisierte, multizentrische, dop- pelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase I/III, IMpower133, wurde zur Unter- suchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Car- boplatin und Etoposid bei Patienten mit chemotherapienaivem ES-SCLC durchge- führt.
Patienten mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen oder einer Autoimmuner- krankung in der Anamnese oder die mit einem attenuierten Lebendimpfstoff inner- halb von 4 Wochen vor der Randomisie- rung geimpft wurden oder die systemische Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung erhalten hatten,
einem der in Tabelle 16 beschriebenen Be- handlungsschemata zugeteilt. Die Randomi- sierung wurde nach Geschlecht, ECOG-Per- formance-Satus und Vorhandensein von Hirnmetastasen stratifiziert.
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studien- population zum Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausge- glichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre) und 10 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (65 %), kaukasi- scher Herkunft (80 %) und 9 % der Patien- ten hatten Hirnmetastasen. Die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (97 %). Der ECOG-Performance- Status betrug zu Behandlungsbeginn 0 (35 %) oder 1 (65 %).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungs- zeit von 13,9 Monaten. Eine statistisch si- gnifikante Verbesserung des OS wurde bei Atezolizumab in Kombination mit Carbopla- tin und Etoposid im Vergleich zum Kontroll- arm beobachtet (HR von 0,70; 95-%-KI: 0,54; 0,91; medianes OS von 12,3 Mona- ten vs. 10,3 Monate). In der finalen explora- tiven OS-Analyse mit längerer Nachbeob- achtung (median: 22,9 Monate) war das mediane OS in beiden Armen unverändert im Vergleich zur primären OS-Interimanalyse. Die Ergebnisse bezüglich PFS, ORR und DOR aus der Primäranalyse wie auch die explorativen Ergebnisse der finalen OS-Ana- lyse sind in Tabelle 17 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS und das PFS sind in den Abbildungen 15 und 16 dargestellt. Die Daten zu Patienten mit Hirnmetastasen sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzu- lassen.
Triple-negatives Mammakarzinom
IMpassion130 (WO29522): Randomi- sierte Studie der Phase III bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder meta- stasiertem TNBC ohne vorherige Be- handlung der metastasierten Erkran- kung
Eine doppelblinde, zweiarmige, multizentri- sche, internationale, randomisierte, place- bokontrollierte Studie der Phase III, IMpas- sion130, wurde durchgeführt, um die Wirk- samkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei Patien- ten mit nicht resezierbarem lokal fortge- schrittenem oder metastasiertem TNBC, die keine vorherige Chemotherapie zur Be- handlung ihrer metastasierten Erkrankung
erhalten hatten, zu beurteilen. Die Patien- ten mussten für eine Taxan-Monotherapie geeignet sein (d. h. keine schnelle klinische Progression, keine lebensbedrohlichen vis- zeralen Metastasen, keine Notwendigkeit für eine schnelle Symptom- und/oder Krankheitskontrolle). Sie waren ausge- schlossen, wenn sie innerhalb der letzten 12 Monate mit einer vorherigen Chemo- therapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt worden waren, eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschich- te hatten, innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Randomisierung mit einem attenu- ierten Lebendimpfstoff geimpft worden waren, innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Randomisierung systemische Immun- stimulanzien oder innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Randomisierung syste- mische Immunsuppressiva erhalten hatten, oder unbehandelte, symptomatische oder kortikoidabhängige Hirnmetastasen hatten. Tumor-Bewertungen wurden während der ersten 12 Monate nach Zyklus 1, an Tag 1 alle 8 Wochen durchgeführt (± 1 Woche) und danach alle 12 Wochen (± 1 Woche).
Insgesamt wurden 902 Patienten in die Studie eingeschlossen und stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen, vor- heriger Taxanbehandlung und nach PD-L1-Expressionsstatus auf tumorinfiltrie- renden Immunzellen (IC) (PD-L1 gefärbte tumorinfiltrierende Immunzellen [IC] < 1 % der Tumorfläche vs. ≥ 1 % der Tumorflä- che), bewertet mit dem VENTANA PD-L1- (SP142)-Test.
Die Patienten wurden entweder einer Be- handlung mit Atezolizumab 840 mg oder Placebo, als intravenöse Infusionen an den Tagen 1 und 15 eines jeden 28-tägigen Be- handlungszyklus, kombiniert mit nab-Pacli- taxel (100 mg/m²) als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus, randomisiert zugeteilt. Die Patienten wurden bis zur radiologi- schen Krankheitsprogression nach RECIST v1.1 oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten behandelt. Die Behandlung mit Atezolizumab konnte weitergeführt werden, wenn nab-Paclitaxel wegen Auftreten inak- zeptabler Toxizitäten abgebrochen wurde. Die mediane Anzahl an Behandlungszyklen in jedem Behandlungsarm war für Atezoli- zumab 7 und für nab-Paclitaxel 6.
Die demographischen Charakteristika der Studienpopulation und deren Krankheits- charakteristika zu Behandlungsbeginn wa- ren zwischen den Behandlungsarmen aus- geglichen. Die meisten Patienten waren Frauen (99,6 %), 67,5 % waren kaukasi-
wurden von der Studie ausgeschlossen. Eine Beurteilung des Tumors wurde wäh- rend der ersten 48 Wochen alle 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 durchgeführt und da- nach alle 9 Wochen. Bei Patienten, die die festgelegten Kriterien erfüllten und einwil- ligten, nach Krankheitsprogression weiter- behandelt zu werden, wurden bis zum Be- handlungsabbruch alle 6 Wochen Beurtei- lungen des Tumors vorgenommen.
Insgesamt wurden 403 Patienten einge- schlossen, im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und
Tabelle 16: Intravenöses Behandlungsschema (IMpower133)
| Behandlungs- schema | Induktion(vier 21-Tage-Zyklen) | Erhaltung (21-Tage-Zyklen) |
| AB | Atezolizumab (1 200 mg)a + Carboplatin (AUC 5)b + Etoposid (100 mg/m2)b,cPlacebo + Carboplatin (AUC 5)b + Etoposid (100 mg/m2)b,c | Atezolizumab (1 200 mg) aPlacebo |
a Atezolizumab wurde bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäß Bewertung des Prüfarztes angewen- det
b Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder fortschreitender Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität, je nachdem was zuerst eintrat, angewendet
c Etoposid wurde an Tag 1, 2 und 3 jedes Zyklus angewendet
Tabelle 17: Zusammenfassung der Wirksamkeit (IMpower133)
| Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte | Arm A Arm B(Atezolizumab (Placebo+ Carboplatin + Carboplatin+ Etoposid) + Etoposid) |
| Co-primäre Endpunkte | |
| OS-Analyse* | n = 201 n = 202 |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 142 (70,6 %) 160 (79,2 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 12,3 10,3 |
| 95-%-KI | (10,8; 15,8) (9,3; 11,3) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,76 (0,60; 0,95) |
| p-Wert | 0,0154*** |
| 12-Monats-OS (%) | 51,9 39,0 |
| Vom Prüfarzt bewertetes PFS (RECIST v1.1)** | n = 201 n = 202 |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 171 (85,1 %) 189 (93,6 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 5,2 4,3 |
| 95-%-KI | (4,4; 5,6) (4,2; 4,5) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,77 (0,62; 0,96) |
| p-Wert | 0,0170 |
| 6-Monats-PFS (%) | 30,9 22,4 |
| 12-Monats-PFS (%) | 12,6 5,4 |
| Andere Endpunkte | |
| Vom Prüfarzt bewertete ORR (RECIST 1.1)** ^ | n = 201 n = 202 |
| Anzahl der Patienten mit Ansprechen (%) | 121 (60,2 %) 130 (64,4 %) |
| 95-%-KI | (53,1; 67,0) (57,3; 71,0) |
| Anzahl mit vollständigem Ansprechen (%) | 5 (2,5 %) 2 (1,0 %) |
| Anzahl mit teilweisem Ansprechen (%) | 116 (57,7 %) 128 (63,4 %) |
| Vom Prüfarzt bewertete DOR (RECIST 1.1)** ^Median in Monaten 95-%-KI | n = 121 n = 1304,2 3,9(4,1; 4,5) (3,1; 4,2) |
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1., KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); OS = overall survival (Gesamtüberleben).
‡ Stratifiziert nach Geschlecht und ECOG-Performance-Status
* Explorative OS-Analyse zum klinischen Stichtag 24. Januar 2019
** PFS-, ORR- und DOR-Analysen zum klinischen Stichtag 24. April 2018
*** nur zu deskriptiven Zwecken
^ Bestätigte ORR und DOR sind explorative Endpunkte
Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (IMpower133)
sowohl in der ITT-Population als auch bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, ein. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte schlos- sen die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR) nach RECIST v1.1 ein.
Die Ergebnisse zum PFS, zur ORR und zur DOR aus der Studie IMpassion130 für Pa- tienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % zum Zeitpunkt der finalen Analyse zum PFS und nach einer medianen Nachbeobachtung von 13 Monaten sind in Tabelle 18 und ent- sprechender Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Abbildung 17 zusammengefasst. Patien- ten mit PD-L1-Expression < 1 % zeigten keine Verbesserung im PFS, wenn Atezoli- zumab in Kombination mit nab-Paclitaxel angewendet wurde (HR von 0,94; 95-%-KI: 0,78; 1,13).
Die finale OS-Analyse wurde bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % nach einer medianen Nachbeobachtung von 19,12 Monaten durchgeführt. Ergebnisse zum OS sind in Tabelle 18 und entspre- chender Kaplan-Meier-Kurve in Abbil- dung 18 dargestellt. Patienten mit PD-L1- Expression < 1 % zeigten keine Verbesse- rung im OS, wenn Atezolizumab in Kombi- nation mit nab-Paclitaxel angewendet wur- de (HR von 1,02; 95-%-KI: 0,84; 1,24).
Exploratorische Subgruppenanalysen wur- den bei Patienten mit PD-L1-Expression
≥ 1 % durchgeführt, wobei eine vorherige (neo-)adjuvante Behandlung, BRCA-(breast cancer)-1/2-Mutationen und asymptomati- sche Hirnmetastasen zu Behandlungsbe- ginn untersucht wurden.
Bei Patienten, die eine vorherige (neo-)ad- juvante Behandlung erhalten hatten (n = 242), betrug die Hazard Ratio für pri- märes (finales) PFS 0,79 und für finales OS 0,77, wohingegen bei Patienten, die keine vorherige (neo-)adjuvante Behand- lung erhalten hatten (n = 127), die Hazard Ratio für primäres (finales) PFS 0,44 und für finales OS 0,54 betrug.
In der Studie IMpassion130 trugen von 614 getesteten Patienten 89 (15 %) eine patho- gene BRCA1/2-Mutation. In der PD-L1-po- sitiven und BRCA1/2-mutierten Subgruppe erhielten 19 Patienten Atezolizumab kom- biniert mit nab-Paclitaxel und 26 Patienten Placebo kombiniert mit nab-Paclitaxel. Ba- sierend auf einer exploratorischen Analyse und unter Anerkennung der geringen An- zahl an Patienten scheint das Vorhanden- sein von BRCA1/2-Mutationen keinen Ein- fluss auf den klinischen Nutzen von Atezoli- zumab kombiniert mit nab-Paclitaxel in Bezug auf das PFS zu haben.
Bei Patienten mit asymptomatischen Hirn- metastasen zu Behandlungsbeginn konnte
schen und 17,8 % asiatischen Ursprungs. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Be- reich: 20 – 86). Der ECOG-Performance- Status zu Behandlungsbeginn betrug
0 (58,4 %) oder 1 (41,3 %). Zu Behand- lungsbeginn hatten insgesamt 41 % der eingeschlossenen Patienten eine PD-L1- Expression ≥ 1 %, 27 % hatten Lebermeta- stasen und 7 % asymptomatische Hirnme- tastasen. Etwa die Hälfte der Patienten er- hielten Taxane (51 %) oder Anthrazykline
(54 %) als (neo-)adjuvante Behandlung. Patientendemographien und die Tumorer- krankung von Patienten mit PD-L1-Expres- sion ≥ 1 % bei Behandlungsbeginn waren insgesamt für die breitere Studienpopula- tion repräsentativ.
Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte schlossen Prüfarzt-bewertetes progressi- onsfreies Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 und Gesamtüberleben (OS), jeweils
die Wirksamkeit nicht nachgewiesen wer- den. Die Anzahl an Patienten war jedoch begrenzt. Das mediane PFS betrug 2,2 Monate im Behandlungsarm Atezolizu- mab in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 15) verglichen mit 5,6 Monate im Be- handlungsarm Placebo in Kombination mit nab-Paclitaxel (n = 11) (HR von 1,40; 95-%-KI: 0,57; 3,44).
Die Dauer bis zu einer Verschlechterung des patientenberichteten allgemeinen Ge-
Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (IMpower133)
Tabelle 18 Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression
≥ 1 % (IMpassion130)
| Wirksamkeitsendpunkte | Atezolizumab + Placebo + nab-Paclitaxel nab-Paclitaxel |
| Primäre Wirksamkeitsendpunkte | n = 185 n = 184 |
| Prüfarzt-bewertetes PFS (RECIST v1.1) – | |
| Primäranalyse3 | |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 138 (74,6 %) 157 (85,3 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 7,5 5,0 |
| 95-%-KI | (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,62 (0,49; 0,78) |
| p-Wert1 | < 0,0001 |
| 12-Monats-PFS (%) | 29,1 16,4 |
| Prüfarzt-bewertetes PFS (RECIST v1.1) – | |
| aktualisierte explorative Analyse4 | |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 149 (80,5 %) 163 (88,6 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 7,5 5,3 |
| 95-%-KI | (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,63 (0,50 – 0,80) |
| p-Wert1 | < 0,0001 |
| 12-Monats-PFS (%) | 30,3 17,3 |
| OS1, 2, 5 | |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 120 (64,9 %) 139 (75,5 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | 25,4 17,9 |
| 95-%-KI | (19,6; 30,7) (13,6; 20,3) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,67 (0,53; 0,86) |
| Sekundäre und explorative Endpunkte | |
| Prüfarzt-bewertete ORR (RECIST v1.1)3 | n = 185 n = 183 |
| Anzahl mit Ansprechen (%) | 109 (58,9 %) 78 (42,6 %) |
| 95-%-KI | (51,5; 66,1) (35,4; 50,1) |
| Anz. mit vollständigem Ansprechen (%) | 19 (10,3 %) 2 (1,1 %) |
| Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) | 90 (48,6 %) 76 (41,5 %) |
| Anz. mit stabiler Erkrankung | 38 (20,5 %) 49 (26,8 %) |
| Prüfarzt-bewertete DOR3Median in Monaten 95-%-KI | n = 109 n = 788,5 5,5(7,3; 9,7) (3,7; 7,1) |
1 basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
2 Der Vergleich des OS zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit PD-L1-Expression
≥ 1 % wurde gemäß der prä-spezifizierten Testhierarchie nicht formal getestet.
3 Gemäß finaler Analyse zum PFS, zur ORR, zur DOR und erster Interimsanalyse zum OS zum klinischen Stichtag 17. April 2018
4 Gemäß explorativer Analyse zum PFS zum klinischen Stichtag 02. Januar 2019
5 Gemäß finaler Analyse zum OS zum klinischen Stichtag 14. April 2020
‡ Stratifiziert nach Vorhandensein von Lebermetastasen und vorheriger Behandlung mit Taxa- nen.
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evalua- tion Criteria in Solid Tumours v1.1.; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben), NE = not estimable (nicht schätzbar)
sundheitszustandes/der gesundheitsbezo- genen Lebensqualität (health-related quali- ty of life, HRQoL), was einem Abfall
≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangs- wert entspricht, gemessen anhand des EORTC QLQ-C30, war in beiden Behand- lungsarmen ähnlich. Das deutet darauf hin, dass die HRQoL über eine vergleichbare Dauer während der Behandlung bei allen Patienten aufrecht erhalten wurde.
Hepatozelluläres Karzinom
IMbrave150 (YO40245): Randomisierte Studie der Phase III in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit nicht resezierbarem HCC, die keine vorheri- ge systemische Behandlung erhalten haben
Eine randomisierte, multizentrische, inter- nationale, unverblindete Studie der Pha- se III, IMbrave150, wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezoli- zumab in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder nicht rese- zierbarem HCC, die keine vorherige syste- mische Behandlung erhalten hatten, zu be- werten. Insgesamt wurden 501 Patienten randomisiert (2:1), die entweder Atezolizu- mab (1 200 mg) und 15 mg/kg KG Bevaci- zumab alle 3 Wochen als intravenöse Infu- sion, oder 400 mg Sorafenib oral zweimal pro Tag erhielten. Die Randomisierung wurde nach geographischen Regionen, makrovaskulärer Invasion und/oder extra- hepatischer Ausbreitung, Alpha-Fetoprote- in (AFP) zu Behandlungsbeginn und ECOG- Performance-Status stratifiziert. In beiden Armen wurden die Patienten bis zum Ver- lust des klinischen Nutzens oder dem Auf- treten einer inakzeptablen Toxizität behan- delt. Die Patienten konnten die Behandlung mit entweder Atezolizumab oder Bevacizu- mab abbrechen (z. B. aufgrund von Neben- wirkungen) und die Behandlung als Mono- therapie solange fortführen bis unter der Monotherapie ein Verlust des klinischen Nutzens oder eine inakzeptable Toxizität auftrat.
In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, deren Erkrankung nicht durch einen operativen Eingriff und/oder lokoregionale Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist, die einen Child-Pugh-Score A, ECOG 0/1 auf- wiesen und die keine vorherige systemi- sche Behandlung erhalten hatten. Blutun- gen (einschließlich tödlicher Ereignisse) sind bekannte Nebenwirkungen von Beva- cizumab und Blutungen im oberen Gastro- intestinaltrakt sind eine häufige und lebens- bedrohliche Komplikation bei Patienten mit HCC. Daher mussten die Patienten inner- halb von 6 Monaten vor Behandlungsbe- ginn auf das Vorhandensein von Varizen untersucht werden und wurden ausge- schlossen, wenn sie innerhalb von 6 Mona- ten vor Behandlungsbeginn Varizenblutun- gen, unbehandelte oder unvollständig be- handelte Varizen mit Blutungen oder mit einem hohen Blutungsrisiko hatten. Bei Patienten mit aktiver Hepatitis B war ein HBV-DNA-Spiegel < 500 IE/ml innerhalb von 28 Tagen vor Einleitung der Studien- behandlung und eine Standard-Anti-HBV-
Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (IMpassion130)
Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1- Expression ≥ 1 % (IMpassion130)
wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse aus der Primäranalyse sind in Tabelle 19 zu- sammengefasst.
Es wurde eine aktualisierte, deskriptive Wirk- samkeitsanalyse mit einer medianen Nach- beobachtungszeit des Überlebens von 15,6 Monaten durchgeführt. Das mediane OS betrug 19,2 Monate (95-%-KI: 17,0; 23,7) im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm gegenüber 13,4 Monaten (95-%-KI: 11,4; 16,9) im Sorafenib-Arm mit einer HR von 0,66 (95-%-KI: 0,52; 0,85). Das mediane
IRF-bewertete PFS gemäß RECIST v1.1 be- trug 6,9 Monate (95-%-KI: 5,8; 8,6) im Ate- zolizumab + Bevacizumab-Arm gegenüber 4,3 Monaten (95-%-KI: 4,0; 5,6) im Sorafe- nib-Arm mit einer HR von 0,65 (95-%-KI: 0,53; 0,81).
Die IRF-bewertete ORR gemäß RECIST v1.1 betrug 29,8 % (95-%-KI: 24,8; 35,0)
im Atezolizumab + Bevacizumab-Arm und 11,3 % (95-%-KI: 6,9; 17,3) im Sorafenib-
Arm. Die mediane IRF-bewertete Dauer des Ansprechens (DOR) gemäß RECIST v1.1 bei den bestätigten Respondern be- trug 18,1 Monate (95-%-KI: 14,6: nicht schätzbar) im Atezolizumab + Bevacizu- mab-Arm im Vergleich zu 14,9 Monaten (95-%-KI: 4,9; 17,0) im Sorafenib-Arm.
Kaplan-Meier-Kurven für OS (aktualisierte Analyse) und PFS (Primäranalyse) sind in den Abbildungen 19 bzw. 20 dargestellt.
Wirksamkeit bei älteren Patienten
Bezüglich Sicherheit wurden insgesamt keine Unterschiede zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten fest- gestellt, die Atezolizumab als Monotherapie erhielten. In der Studie IMpower150 stand das Alter von ≥ 65 mit einer verringerten Wirkung von Atezolizumab bei Patienten, die Atezolizumab in Kombination mit Carbopla-
Behandlung über mindestens 14 Tage vor
Studieneintritt und über die gesamte Studi- endauer erforderlich.
Patienten wurden auch ausgeschlossen, wenn sie mäßige oder schwere Aszites, eine hepatische Enzephalopathie in der Anamnese, ein bekanntes fibrolamelläres HCC, ein sarkomatoides HCC, ein kombi- niertes Cholangiokarzinom und HCC, eine aktive HBV/HCV-Koinfektion oder Autoim- munerkrankungen in der Anamnese hatten, eine Impfung mit einem attenuierten Le- bendimpfstoff oder systemische Immunsti- mulanzien innerhalb von 4 Wochen bzw. systemische Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung er- halten hatten oder unbehandelte oder kor- tikosteroidabhängige Hirnmetastasen hat- ten. In den ersten 54 Wochen wurden alle 6 Wochen Tumoruntersuchungen nach Zy- klus 1, Tag 1 durchgeführt, danach alle 9 Wochen.
Die demographischen Merkmale und die Merkmale der Grunderkrankung der Studi- enpopulation zu Behandlungsbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausge- glichen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre) und 83 % waren männlich. Die Mehrheit der Patienten wa- ren asiatischer (57 %) und kaukasischer Herkunft (35 %). 40 % kamen aus Asien (ohne Japan), während 60 % aus dem Rest
der Welt stammten. Ungefähr 75 % der
Patienten hatten eine makrovaskuläre In- vasion und/oder eine extrahepatische Aus- breitung und 37 % hatten einen Baseline- AFP-Wert ≥ 400 ng/ml. Der ECOG-Perfor- mance-Status betrug zu Behandlungsbe- ginn 0 (62 %) oder 1 (38 %). Die primären Risikofaktoren für die Entwicklung eines HCC waren bei 48 % der Patienten eine In- fektion mit dem Hepatitis-B-Virus, bei 22 % der Patienten eine Infektion mit dem Hepa- titis-C-Virus und bei 31 % der Patienten eine nicht-virale Erkrankung. Das HCC wurde bei 82 % der Patienten als Barcelo- na-Clinic-Liver-Cancer-(BCLC)-Stadium C, bei 16 % der Patienten als -Stadium B und bei 3 % der Patienten als -Stadium A ein- gestuft.
Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und IRF-bewertetes PFS gemäß RECIST v1.1. Zum Zeitpunkt der primären Analyse hatten die Patienten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 8,6 Monaten. Die Daten zeigten eine statistisch signifi- kante Verbesserung des OS und des PFS, gemäß IRF-RECIST v1.1 bei Atezolizu- mab + Bevacizumab im Vergleich zu Sora- fenib. Eine statistisch signifikante Verbes- serung wurde auch bei der bestätigten ob- jektiven Ansprechrate (ORR) gemäß IRF- RECIST v1.1 und HCC-modifiziertem RE- CIST (mRECIST) beobachtet. Die
tin und Paclitaxel erhielten, in Verbindung.
Die Daten für Patienten im Alter von ≥ 75 Jah- ren aus den Studien IMpower150, IMpower133 und IMpower110 sind zu be- grenzt, um Rückschlüsse auf diese Popula- tion zuzulassen.
Kinder und Jugendliche
Eine frühe, multizentrische, unverblindete Studie wurde mit pädiatrischen (< 18 Jah- re, n = 69) und jungen erwachsenen Pa- tienten (18 – 30 Jahre, n = 18) mit rezidivie- renden oder progressiven soliden Tumoren sowie mit Hodgkin- und Non-Hodgkin- Lymphomen durchgeführt, um die Sicher- heit und Pharmakokinetik von Atezolizu- mab zu untersuchen. Die Patienten wurden mit 15 mg/kg KG Atezolizumab intravenös alle drei Wochen behandelt (siehe Ab- schnitt 5.2).
Die Exposition von Atezolizumab erhöhte sich dosisproportional innerhalb des Dosisbe- reichs von 1 mg/kg KG bis 20 mg/kg KG, ein- schließlich der Fixdosis von 1 200 mg alle 3 Wochen. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschreibt die Pharmakokine- tik von Atezolizumab im Dosisbereich 1 mg/ kg KG bis 20 mg/kg KG als lineares Zwei-Kompartiment-Verfügbarkeitsmodell mit Elimination erster Ordnung. Die pharmakoki-
Tabelle 19: Zusammenfassung der Wirksamkeit (IMbrave150 Primäranalyse)
| Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte | Atezolizumab + Sorafenib Bevacizumab |
| OS | n = 336 n = 165 |
| Anzahl der Todesfälle (%) | 96 (28,6 %) 65 (39,4 %) |
| Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) | NE 13,2 |
| 95-%-KI | (NE, NE) (10,4; NE) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,58 (0,42; 0,79) |
| p-Wert1 | 0,0006 |
| 6-Monats-OS (%) | 84,8 % 72,3 % |
| IRF-bewertetes PFS gemäß RECIST 1.1 | n = 336 n = 165 |
| Anzahl der Ereignisse (%) | 197 (58,6 %) 109 (66,1 %) |
| Mediane Dauer des PFS (Monate) | 6,8 4,3 |
| 95-%-KI | (5,8; 8,3) (4,0; 5,6) |
| Stratifizierte Hazard Ratio‡ (95-%-KI) | 0,59 (0,47; 0,76) |
| p-Wert1 | < 0,0001 |
| 6-Monats-PFS | 54,5 % 37,2 % |
| IRF-bewertete ORR gemäß RECIST 1.1 | n = 326 n = 159 |
| Anzahl Patienten mit bestätigtem Ansprechen (%) | 89 (27,3 %) 19 (11,9 %) |
| 95-%-KI | (22,5; 32,5) (7,4; 18,0) |
| p-Wert2 | < 0,0001 |
| Anz. mit vollständigem Ansprechen (%) | 18 (5,5 %) 0 |
| Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) | 71 (21,8 %) 19 (11,9 %) |
| Anz. mit stabiler Erkrankung (%) | 151 (46,3 %) 69 (43,4 %) |
| IRF-bewertete DOR gemäß RECIST 1.1 | n = 89 n = 19 |
| Median in Monaten | NE 6,3 |
| 95-%-KI | (NE; NE) (4,7; NE) |
| Bereich (Monate) | (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) |
| IRF-bewertete ORR, HCC mRECIST | n = 325 n = 158 |
| Anzahl Patienten mit bestätigtem Ansprechen (%) | 108 (33,2 %) 21 (13,3 %) |
| 95-%-KI | (28,1; 38,6) (8,4; 19,6) |
| p-Wert2 | < 0,0001 |
| Anz. mit vollständigem Ansprechen (%) | 33 (10,2 %) 3 (1,9 %) |
| Anz. mit teilweisem Ansprechen (%) | 75 (23,1 %) 18 (11,4 %) |
| Anz. mit stabiler Erkrankung (%) | 127 (39,1 %) 66 (41,8 %) |
| IRF-bewertete DOR, HCC mRECIST | n = 108 n = 21 |
| Median in Monaten | NE 6,3 |
| 95-%-KI | (NE; NE) (4,9; NE) |
| Bereich (Monate) | (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) |
‡ Stratifiziert nach geographischer Region (Asien ohne Japan vs. Rest der Welt), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung (Vorhandensein vs. Abwesenheit) und Baseline-AFP (< 400 vs.
≥ 400 ng/ml)
-
Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test
-
Nominale p-Werte basierend auf einem zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Test
+ kennzeichnet einen zensierten Wert
PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1; HCC mRECIST = Modifizierte RECIST-Bewertung für hepatozelluläres Karzinom; KI = Konfidenzintervall; ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); OS = overall survival (Gesamtüberleben); NE = not estimable (nicht schätzbar)
Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurve des OS in der ITT-Population (IMbrave150 aktuali- sierte Analyse)
netischen Eigenschaften von Atezolizumab intravenös 840 mg verabreicht alle 2 Wochen, 1 200 mg verabreicht alle 3 Wochen und
1 680 mg verabreicht alle 4 Wochen sind identisch. Es wird erwartet mit diesen drei Dosierungen vergleichbare Gesamtexpositio- nen zu erreichen. Eine populationspharma- kokinetische Analyse legt nahe, dass der Steady State nach multiplen Dosen nach 6 bis 9 Wochen erreicht wird. Die systemische Akkumulation der Fläche unter der Kurve, die maximale sowie die minimale Konzentration betrugen das 1,91-, 1,46- bzw. das 2,75-Fa- che.
Resorption
Atezolizumab wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Anwendung durchge- führt.
Verteilung
Eine populationspharmakokinetische Ana- lyse zeigte, dass bei einem typischen Patien- ten das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 3,28 l und das Volumen im Steady State 6,91 l beträgt.
Biotransformation
Der Metabolismus von Atezolizumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert.
Elimination
Eine populationspharmakokinetische Ana- lyse zeigte, dass die Clearance von Atezoli- zumab 0,200 l/Tag und die typische termi- nale Eliminationshalbwertszeit 27 Tage be- trägt.
Besondere Patientengruppen
Basierend auf der Populationspharmakoki- netik und auf Expositionsanalysen zum An- sprechen haben Alter (21 – 89 Jahre), Region, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktions- störung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression oder ECOG-Perfor- mance-Status keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab. Körper- gewicht, Geschlecht, positiver ADA-Status, Albuminspiegel und Tumorlast haben eine statistisch signifikante, aber keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakoki- netik von Atezolizumab. Es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien mit Atezolizumab bei älteren Patienten durch- geführt. Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Atezolizumab wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Basierend auf den Daten von Patienten im Alter von 21 bis 89 Jahren (n = 472) und einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als signifi- kante, die Pharmakokinetik beeinflussende Kovariable identifiziert. Es wurde kein kli- nisch bedeutsamer Unterschied bei der Pharmakokinetik von Atezolizumab bei Pa- tienten im Alter von < 65 Jahren (n = 274), zwischen 65 bis 75 Jahren (n = 152) und im Alter von > 75 Jahren (n = 46) beobach- tet (siehe Abschnitt 4.2).
Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurve des IRF-PFS gemäß RECIST v1.1 in der ITT-Popula- tion (IMbrave150 Primäranalyse)
mentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalweges eine immunvermittelte Abstoßung des sich entwickelnden Fetus, die zu dessen Tod führt, hervorrufen kann. Die Anwendung von Atezolizumab könnte demnach den mensch- lichen Fetus schädigen, dies kann eine em- bryonale Letalität mit einschließen.