ROMVIMZA 14 mg Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - ROMVIMZA 14 mg
ROMVIMZA wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischen tenosynovialen Riesenzelltumoren (Tenosynovial Giant Cell Tumours, TGCT), die mit einer klinisch relevanten Verschlechterung der körperlichen Funktionsfähigkeit assoziiert sind und bei denen chirurgische Optionen ausgeschöpft sind oder zu einer inakzeptablen Morbidität oder Behinderung führen würden.
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, bei denen ROMVIMZA angezeigt ist.
Dosierung
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Dosis von ROMVIMZA beträgt 30 mg zweimal wöchentlich im Abstand von mindestens 72 Stunden, wobei die Therapie so lange fortgesetzt werden kann, wie der Patient davon einen Nutzen hat und keine inakzeptable Toxizität auftritt.
Wenn der Patient die Einnahme von ROMVIMZA vergessen hat und seit dem vorgesehenen Einnahmezeitpunkt weniger als 48 Stunden verstrichen sind, ist der Patient anzuweisen, die vergessene Dosis so bald wie möglich einzunehmen und die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn der Patient die Einnahme von ROMVIMZA vergessen hat und seit dem vorgesehenen Einnahmezeitpunkt bereits mehr als 48 Stunden verstrichen sind, ist der Patient anzuweisen, die vergessene Dosis auszulassen und die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen.
Dosisreduktion
Je nach individueller Therapiesicherheit und Verträglichkeit können Therapieunterbrechungen oder Dosisreduktionen erforderlich sein. Wenn Patienten die 30-mg-Dosis von ROMVIMZA nicht vertragen, sollte die Behandlung mit ROMVIMZA vorübergehend unterbrochen werden. Wenn sich der klinische Zustand des Patienten verbessert, sollte eine reduzierte ROMVIMZA-Dosis gemäß den Angaben in Tabelle 1 angewendet werden.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion
| Dosisreduktion | Zweimal wöchentlich einzunehmende Dosis |
| Erste | 20 mg |
| Zweite | 14 mg |
Bei Patienten, die eine Dosis von 14 mg Vimseltinib nicht vertragen, ist die Behandlung mit ROMVIMZA abzusetzen.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor. Daher sollte ROMVIMZA bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Dosisreduktionen auf 14 mg zweimal wöchentlich wurden bei Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung nicht vorgenommen und deren Wirksamkeit ist nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Daher sollte ROMVIMZA bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei Patienten ab 65 Jahren sind keine Dosisanpassungen notwendig (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).
Körpergewicht
Dosisreduktionen auf 14 mg zweimal wöchentlich wurden bei Patienten mit einem Körpergewicht von
≥ 115 kg nicht vorgenommen und deren Wirksamkeit ist nicht erwiesen.
Kinder und Jugendliche
ROMVIMZA darf bei Kindern von der Geburt bis vor der Pubertät wegen Sicherheitsbedenken aufgrund präklinischer Daten zur Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3) nicht angewendet werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ROMVIMZA bei Kindern nach der Pubertät bis unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine klinischen Daten vor.
Art der Anwendung
ROMVIMZA ist zum Einnehmen, unabhängig von den Mahlzeiten, vorgesehen.
Verordnende Ärzte sollten die Patienten darauf hinweisen, dass die Hartkapseln im Ganzen zu schlucken sind und nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden dürfen. Patienten dürfen die Hartkapseln nicht einnehmen, wenn diese Risse aufweisen, zerbrochen oder anderweitig nicht intakt sind, da die möglichen Auswirkungen solcher Veränderungen nicht untersucht wurden.
Langzeitsicherheit
Die Langzeitsicherheit von ROMVIMZA ist nicht erwiesen. ROMVIMZA besitzt einen neuartigen Wirkmechanismus, der über eine Hemmung des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) erfolgt. Die langfristigen Auswirkungen der daraus resultierenden Makrophagendepletion, insbesondere in Organen wie der Leber, der Haut, des zentralen Nervensystems und des Knochenmarks, sind derzeit mit Unsicherheiten behaftet.
Arterielle Hypertonie
In klinischen Studien ging die Behandlung mit ROMVIMZA häufig mit einem Blutdruckanstieg einher.
Kreatininanstieg
In klinischen Studien ging die Behandlung mit ROMVIMZA häufig mit einem Kreatininanstieg einher. Die Ursache ist derzeit nicht bekannt.
Embryofetale Toxizität
Basierend auf Daten aus tierexperimentellen Studien kann Vimseltinib bei Gabe an Schwangere den Fetus möglicherweise schädigen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Frauen sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Vimseltinib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Schwangere sollten über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vimseltinib und für 30 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Auswirkungen von Vimseltinib auf hormonelle Kontrazeptiva wurden nicht untersucht. Bei Verwendung systemischer Kontrazeptiva sollte zusätzlich eine Barriereverhütungsmethode angewendet werden.
Pruritus
Bei Patienten, die Vimseltinib erhielten, wurde Pruritus beobachtet. In der gepoolten Sicherheitspopulation wurde Pruritus bei 27 % der Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Pruritus wurde auch nach Einzeldosen von Vimseltinib bei gesunden Probanden beobachtet. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Erhöhung der Serumenzyme
Vimseltinib wurde mit erhöhten Serumenzymen in Verbindung gebracht, darunter Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Kreatinphosphokinase (CPK). Obwohl diese Erhöhungen in klinischen Studien bislang zu keinen Fällen von Leberschäden oder Rhabdomyolyse führten, kann dies nicht ausgeschlossen werden, da die Erfahrungen mit diesem seltenen klinischen Krankheitsbild sehr begrenzt sind. Daher sollte eine Behandlung mit ROMVIMZA bei Patienten mit vorbestehenden erhöhten Serumtransaminasen, erhöhtem Gesamtbilirubin oder erhöhtem direktem Bilirubin oder akuter Leber- oder Gallenwegserkrankung vermieden werden.
Die Leberfunktion der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit ROMVIMZA, einmal monatlich während der ersten zwei Monate und einmal alle drei Monate während des ersten Behandlungsjahres und danach nach klinischer Indikation überwacht werden.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Lactose
ROMVIMZA enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Gelborange S (E 110)
ROMVIMZA 14 mg und 20 mg Hartkapseln enthalten Gelborange S (E 110). Dieses kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Tartrazin (E 102)
ROMVIMZA 20 mg Hartkapseln enthalten Tartrazin (E 102). Dieses kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vimseltinib
P-Glycoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Vimseltinib zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem P-gp-Inhibitor) einmal täglich zeigte, dass die maximale Vimseltinib-Exposition (Cmax) mit der bei alleiniger Gabe vergleichbar war. Die Vimseltinib-Gesamtexposition (AUC0-t und AUC0-inf) war in Gegenwart von Itraconazol etwa 17 % bis 22 % höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protonenpumpenhemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Vimseltinib und Rabeprazol (einem Protonenpumpenhemmer)
20 mg einmal täglich unter Nüchternbedingungen reduzierte die Cmax und die AUC0-t und AUC0-inf von Vimseltinib um etwa 21 % bis 26 %, was klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Wirkungen von Vimseltinib auf andere Arzneimittel
Substrate von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
Vimseltinib ist in vitro ein Inhibitor von BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Vimseltinib und BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin) kann zu einem Konzentrationsanstieg der BCRP-Substrate und einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko durch diese Substrate führen. Klinische Studien wurden mit BCRP-Substraten nicht durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Substraten sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind erforderliche Dosisänderungen der Fachinformation des jeweiligen BCRP-Substrats zu entnehmen.
Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2)
Vimseltinib ist in vitro ein Inhibitor von OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Vimseltinib und OCT2-Substraten (z. B. Metformin) kann zu einem Konzentrationsanstieg der OCT2-Substrate und einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko durch diese Substrate führen. Klinische Studien wurden mit OCT2-Substraten nicht durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von OCT2-Substraten sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind erforderliche Dosisänderungen der Fachinformation des jeweiligen OCT2-Substrats zu entnehmen.
P-gp-Substrate
Vimseltinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Vimseltinib und
P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran) kann zu einem Konzentrationsanstieg der P-gp-Substrate und einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko durch diese Substrate führen. Klinische Studien wurden mit P-gp-Substraten nicht durchgeführt.
Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Substraten sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind erforderliche Dosisänderungen der Fachinformation des jeweiligen P-gp-Substrats zu entnehmen.
Auswirkungen von Vimseltinib auf andere Substanzen
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib die Wirksamkeit systemisch wirksamer hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Daher sollten Frauen, die systemisch wirksame hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vimseltinib und für 30 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Der Schwangerschaftsstatus gebärfähiger Frauen muss vor Beginn und während der Behandlung mit Vimseltinib kontrolliert werden. Die Auswirkungen von Vimseltinib auf hormonelle Kontrazeptiva wurden nicht untersucht. Bei Verwendung hormoneller Kontrazeptiva sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vimseltinib bei Schwangeren vor. Basierend auf Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Vimseltinib bei Gabe an Schwangere den Fetus schädigen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (strukturelle Anomalien und kardiale Fehlbildungen bei den Feten, siehe Abschnitt 5.3). Vimseltinib ist bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vimseltinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung mit Vimseltinib nicht stillen.
Fertilität
Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann ROMVIMZA die männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).
ROMVIMZA hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von ROMVIMZA kann es zu Ermüdung oder verschwommenem Sehen kommen (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Angaben zur Sicherheit von ROMVIMZA basieren auf den gepoolten Daten von 184 Patienten mit TGCT, die im Rahmen von 2 klinischen Studien ROMVIMZA in einer Dosis von 30 mg zweimal wöchentlich erhielten. In die MOTION-Studie, eine doppelblinde, multizentrische, randomisierte (2:1), placebokontrollierte Studie der Phase 3, wurden 122 erwachsene Patienten eingeschlossen, die im doppelblinden Behandlungsabschnitt entweder Vimseltinib (n = 83) oder Placebo (n = 39) erhielten; 35 Patienten wurden im unverblindeten Studienabschnitt von Placebo auf Vimseltinib umgestellt. In die Studie DCC-3014-01-001 der Phase 1/2 wurden insgesamt 66 Patienten mit TGCT eingeschlossen, die Vimseltinib in einer Dosis von 30 mg zweimal wöchentlich erhielten.
Die mediane Behandlungsdauer betrug in der gepoolten Sicherheitspopulation 13 Monate. Das Alter der mit Vimseltinib behandelten Patienten lag im Median bei 44 Jahren (Bereich: 20 bis 78 Jahre) und diese Population bestand zu 60 % aus Frauen und zu 72 % aus Weißen.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (92 %), Periorbitalödem (63 %), erhöhtes Cholesterin (53 %), Ausschlag (51 %), erhöhtes Kreatinin (43 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (36 %), Ermüdung (30 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (27 %), Pruritus (27 %), peripheres Ödem (22 %) und Hypertonie (21 %).
Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Hypertonie (9 %), Ausschlag (3 %), Pruritus (3 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (3 %), Periorbitalödem (2 %), Ermüdung (2 %), erhöhtes Cholesterin (1 %), Neuropathie (0,5 %), Gesichtsödem (0,5 %), generalisiertes Ödem (0,5 %) und erhöhtes AST (0,5 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen waren peripheres Ödem (0,5 %) und erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) (0,5 %).
Bei 7 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, waren Ausschlag (3 %), Periorbitalödem (2 %), Neuropathie (1 %) und Pruritus (1 %).
Bei 59 % der Patienten waren aufgrund von Nebenwirkungen Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen erforderlich. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen führten, waren Ausschlag (21 %), Periorbitalödem (18 %), erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) (17 %), Pruritus (10 %), Gesichtsödem (7 %), generalisiertes Ödem (7 %), Ermüdung (6 %) und peripheres Ödem (5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet, wobei die Häufigkeitsangaben wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge nach ihrem Schweregrad dargestellt.
Tabelle 2: Beobachtete Nebenwirkungen in den Studien MOTION und DCC-3014-01-001
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Neuropathie1 |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | Periorbitalödem2, Tränensekretion verstärkt |
| Häufig | Trockenes Auge, Sehenverschwommen | |
| Gefäßerkrankungen | Sehr häufig | Hypertonie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Sehr häufig | Ausschlag3, Pruritus, trockene Haut |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Sehr häufig | Peripheres Ödem, Ermüdung, Gesichtsödem, generalisiertesÖdem |
| Untersuchungen4 | Sehr häufig | Kreatinphosphokinase im Blut erhöht5, Aspartataminotransferase erhöht, Cholesterin im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Neutrophilenzahl erniedrigt, Alaninaminotransferase erhöht,alkalische Phosphatase erhöht |
1 Neuropathie umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie, periphere sensorische Neuropathie.
2 Periorbitalödem umfasst Augenödem, Augenlidödem, Schwellung des Augenlids, Periorbitalödem, Schwellung um die Augenhöhle.
3 Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruriginöser Ausschlag, Dermatitis akneiform, Erythem.
4 Begriffe basieren auf Laborparametern.
5 Die Häufigkeitsangabe für Kreatinphosphokinase im Blut erhöht basiert ausschließlich auf Labordaten aus Studie DCC-3014-01-001.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kreatinphosphokinase (CPK)
Entsprechend dem Wirkmechanismus wurde in der MOTION-Studie bei mit Vimseltinib behandelten Patienten über erhöhte CPK-Werte berichtet. Die Häufigkeit einer erhöhten CPK lässt sich aus der
MOTION-Studie nicht bestimmen, da CPK zu Studienbeginn (Baseline) nicht bestimmt wurde. In der Phase-1/2-Studie mit 66 Patienten, die Vimseltinib 30 mg zweimal wöchentlich erhielten, wurden bei allen Patienten erhöhte CPK-Werte beobachtet.
Andere besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und Patienten < 65 Jahren wurden insgesamt keine Unterschiede im Hinblick auf die Therapiesicherheit beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - ROMVIMZA 14 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX29
Wirkmechanismus
Vimseltinib ist ein selektiver kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, der am Rezeptor CSF1R (Colony Stimulating Factor 1 Receptor) angreift. Die CSF1/CSF1R-Signaltransduktionsachse spielt bei der Entstehung von TGCT eine entscheidende Rolle. In vitro durchgeführte enzym- und zellbasierte Assays haben gezeigt, dass Vimseltinib eine Hemmung der CSF1R-Autophosphorylierung und der durch CSF1-Ligandenbindung induzierten Signaltransduktion sowie der zellulären Funktion und Proliferation CSF1R-exprimierender Zellen bewirkt. Vimseltinib hemmte zudem CSF1R-exprimierende Zellen und blockierte nachgeschaltete Signaltransduktionsvorgänge in präklinischen
In-vivo-Modellen.
Vimseltinib entfaltet seine Antitumorwirkung über eine Depletion der CSF1R-abhängigen Makrophagen und Entzündungszellen.
Eine durch die CSF1R-Hemmung verursachte Abnahme der Zahl der hepatischen Kupffer-Zellen führt zu einer verminderten Clearance von Serumenzymen wie AST, ALT und CPK. Dies führt zu einem Anstieg der Serumspiegel dieser Enzyme.
Pharmakodynamische Wirkungen
Expositions-Wirkungs-Beziehung
Es wurden positive Expositions-Wirkungs-Beziehungen zwischen der Vimseltinib-Exposition und allen Schweregraden von Ödemen, Pruritus, Ausschlag sowie Anstiegen von AST, ALT, CPK und Kreatinin beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
In der MOTION-Studie, einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten (2:1), placebokontrollierten Studie der Phase 3, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Vimseltinib bei Patienten mit symptomatischen TGCT mit mindestens mäßig starken Schmerzen oder mindestens mäßig stark ausgeprägter Steifheit untersucht, bei denen eine chirurgische Resektion möglicherweise zu einer Verschlechterung der funktionellen Einschränkungen oder einer schweren Morbidität geführt hätte. Patienten, welche die Eignungskriterien für die Studienteilnahme erfüllten, wiesen eine gesicherte TGCT-Diagnose mit messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1) mit mindestens einer Läsion mit einer Mindestgröße von 2 cm auf. Die Patienten erhielten 24 Wochen lang randomisiert entweder Placebo oder Vimseltinib 30 mg zweimal wöchentlich. In Woche 25 kamen diejenigen Patienten, die den doppelblinden, randomisierten Teil der Studie abgeschlossen hatten, für die Übernahme in eine laufende, unverblindete Verlängerungsstudie in Frage, in der alle Patienten Vimseltinib erhielten.
Insgesamt wurden 123 Patienten randomisiert: während dem doppelblinden Behandlungsabschnitt der Studie wurden 40 Patienten auf Placebo und 83 auf Vimseltinib randomisiert. Das mediane Alter betrug 44 Jahre (Bereich: 20 bis 78 Jahre, wobei 7 % der Patienten ≥ 65 Jahre waren); 59 % waren Frauen; 65 % waren Weiße.
Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) in Woche 25, ermittelt durch eine verblindete unabhängige radiologische Überprüfung (Independent Radiological Review, IRR) gemäß RECIST v1.1. Weitere in Woche 25 erhobene Wirksamkeitszielgrößen umfassen die ORR gemäß Tumorvolumen-Score (TVS, definiert als geschätztes Volumen des maximal erweiterten Gelenkspalts oder der entsprechend betroffenen Sehnenscheide, gemessen in 10 % Schritten), aktiver Bewegungsumfang des betroffenen Gelenks sowie von den Patienten berichtete Behandlungsergebnisse (Patient Reported Outcomes). Alle Wirksamkeitsendpunkte der MOTION-Studie erreichten statistische Signifikanz.
Gesamtansprechrate (ORR)
Bei den auf Vimseltinib randomisierten Patienten zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserung der ORR gemäß RECIST v1.1- und TVS-Kriterien, ermittelt durch IRR. Die in der MOTION-Studie für die ORR erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Weitere wichtigste sekundäre Endpunkte
Aktiver Bewegungsumfang
Die Bestimmung des aktiven Bewegungsumfangs (Range of Motion, ROM) erfolgte mittels eines Goniometers, um die mittlere Veränderung gegenüber Baseline relativ zu einem Referenzstandard in Woche 25 zu ermitteln. Die Messungen des aktiven ROM zeigten in Woche 25 eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung und sind in Tabelle 3 dargestellt.
Von den Patienten berichtete Behandlungsergebnisse
Zusätzliche Wirksamkeitsparameter, die in Woche 25 bewertet wurden, umfassten die körperliche Funktionsfähigkeit (bestimmt mittels Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function [PROMIS-PF]), schlimmste Steifheit (anhand der numerischen Bewertungsskala Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS] erhoben), Lebensqualität (mittels der visuellen Analogskala EuroQol Visual Analogue Scale [EQ-VAS] bestimmt) sowie Ansprechen bezüglich der schlimmsten Schmerzen (Worst Pain Responder) (anhand des Fragebogens Brief Pain Inventory [BPI] erhoben). Die Ergebnisse der Patient Reported Outcomes zeigten in Woche 25 bei allen Wirksamkeitsparametern klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen und sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bewertet in Woche 25
| Wirksamkeitsparameter | Vimseltinib N = 83 | Placebo N = 40 |
| Primärer Endpunkt | ||
| Gesamtansprechrate gemäß RECIST v1.1 | ||
| Mittlere (SD) Summe der längsten Durchmesser bei Baseline, mm | 69,1 (42,6) | 64,5 (30,8) |
| ORR (95%-KI) | 40 %(29 %; 51 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| Vollständiges Ansprechen | 5 % | 0 % |
| Partielles Ansprechen | 35 % | 0 % |
| p-Wert | < 0,0001 | |
| Ansprechdauer, Medianwert (Bereich), Monate1,2 | n.e. (2,5+; 30,9+) | n.z. |
| Wichtige sekundäre Endpunkte | ||
| Gesamtansprechrate gemäß Tumorvolumen-Score3 | ||
| Mittlerer (SD) Tumorvolumen-Score bei Baseline | 10,4 (14,2) | 12,8 (17,7) |
| ORR (95%-KI) | 67 %(56 %; 77 %) | 0 %(0 %; 9 %) |
| p-Wert | < 0,0001 | |
| Ansprechdauer, Medianwert (Bereich), Monate1,2 | n.e. (2,5+; 33,1+) | n.z. |
| Aktiver ROM4 | ||
| Mittlerer (SD) aktiver ROM bei Baseline, Prozentpunkte5 | 63,0 (29,4) | 62,9 (32,2) |
| Nach der Methode der kleinsten Quadrate bestimmte (Least Squares, LS) mittlere Veränderung des aktiven ROM gegenüberBaseline (95%-KI)5 | 18,4 (5,6; 31,2) | 3,8 (-10,5; 18,0) |
| Differenz der LS-Mittelwerte (95%-KI) | 14,6 (4,0; 25,3) | |
| p-Wert | 0,0077 | |
| PROMIS-PF | ||
| Mittlere (SD) PROMIS-PF-Punktezahl bei Baseline5 | 39,0 (6,1) | 38,5 (6,0) |
| LS mittlere Veränderung der PROMIS-PF-Punktezahl gegenüber Baseline (95%-KI)5 | 4,6 (2,7; 6,5) | 1,3 (-0,5; 3,0) |
| Differenz der LS-Mittelwerte (95%-KI) | 3,3 (1,4; 5,2) | |
| p-Wert | 0,0007 | |
| Worst Stiffness NRS | ||
| Mittlere (SD) Worst Stiffness NRS-Punktezahl bei Baseline5 | 5,1 (2,0) | 5,2 (1,8) |
| LS mittlere Veränderung der Worst Stiffness NRS-Punktezahl gegenüber Baseline (95%-KI)5 | -2,1 (-2,5; -1,6) | -0,3 (-0,8; 0,3) |
| Differenz der LS-Mittelwerte (95%-KI) | -1,8 (-2,5; -1,1) | |
| p-Wert | < 0,0001 | |
| EQ-VAS | ||
| Mittlere (SD) EQ-VAS-Punktezahl bei Baseline5 | 61,4 (19,5) | 60,2 (20,6) |
| LS mittlere Veränderung der EQ-VAS-Punktezahl gegenüber Baseline (95%-KI)5 | 13,5(8,9; 18,2) | 6,1(0,5; 11,8) |
| Differenz der LS-Mittelwerte (95%-KI) | 7,4 (1,4; 13,4) | |
| p-Wert | 0,0155 | |
| BPI-30-Ansprechen6 | ||
| Wirksamkeitsparameter | Vimseltinib N = 83 | Placebo N = 40 |
| Ansprechrate (95%-KI) | 48,2 %(37,1 %; 59,4 %) | 22,5 %(10,8 %; 38,5 %) |
| Differenz der Responderraten (95%-KI)7 | 26,2 % (9,5 %; 42,8 %) | |
| p-Wert | 0,0056 | |
n.e. = nicht erreicht; n.z. = nicht zutreffend; BPI = Brief Pain Inventory; KI = Konfidenzintervall; LS = Least Squares; N = Stichprobenumfang; PROMIS-PF = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function; ROM = Range of Motion (Bewegungsumfang); SD = Standardabweichung.
1 Die mediane Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) wurde nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
„+“ gibt an, dass der betreffende Patient bei der letzten Erhebung zum Daten-Stichtag nach wie vor auf die Behandlung ansprach. Die DOR-Ergebnisse basieren auf einem Beobachtungszeitraum von weiteren
18 Monaten ab dem Zeitpunkt der ORR-Auswertung.
2 Stichtag der Daten 22. Februar 2025.
3 Der TVS war definiert als geschätztes Volumen des maximal erweiterten Gelenkspalts oder der entsprechend betroffenen Sehnenscheide, gemessen in 10 %-Schritten.
4 Die Bestimmung des aktiven ROM erfolgte mittels eines Goniometers und auf einen Referenzstandard normiert.
5 Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline wurde für jeden entsprechenden Endpunkt anhand des gemischten Modells mit Messwiederholungen (Mixed Model of Repeated Measures, MMRM) geschätzt. Die dargestellten Baseline-Mittelwerte berücksichtigen alle Teilnehmer und nicht nur diejenigen mit Daten bei Studienbeginn und in Woche 25.
6 BPI-Ansprechen hinsichtlich der schlimmsten Schmerzen ist definiert als eine mindestens 30%ige Verbesserung der mittleren BPI Worst Pain NRS-Punktezahl ohne einen 30%igen oder größeren Anstieg der Anwendung von narkotischen Analgetika in Woche 25.
7 95%-KI der Differenz der Ansprechraten, ermittelt nach der stratifizierten Mantel-Haenszel-Methode.
In einer in Woche 97 im unverblindeten Teil der Studie vorgenommenen deskriptiven Analyse wiesen 19 der 83 auf Vimseltinib randomisierten Patienten (23 %) als bestes Gesamtansprechen ein vollständiges Ansprechen gemäß RECIST v1.1 auf, ermittelt durch verblindete IRR, wobei die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen im Median bei 11,5 Monaten lag.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ROMVIMZA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Behandlung von tenosynovialen Riesenzelltumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Vimseltinib erreicht maximale Plasmakonzentrationen im Median 1 Stunde nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Vimseltinib unter Nüchternbedingungen. Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Vimseltinib, die anhand eines Populations-PK-Modells (popPK) geschätzt und als geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient [%]; VK%) angegeben wurden, wurden nach einer Einzeldosis von 30 mg oral oder im Steady State nach wiederholter Gabe von 30 mg zweimal wöchentlich bei TGCT-Patienten bestimmt. Die Cmax von Vimseltinib beträgt 283 ng/ml (36 %) nach einer Einzeldosis von 30 mg bzw. 747 ng/ml (39 %) im Steady State. Die AUC0-inf beträgt
46,9 µg*h/ml (45 %) nach einer Einzeldosis und die AUC0–24h beträgt 13,4 µg*h/ml (45 %) im Steady State. Die Plasmakonzentrationen im Steady State waren bei Patienten und gesunden Probanden ähnlich und wurden nach etwa 5 Wochen mit einem Akkumulationsverhältnis von 2,6 erreicht.
Nach Einnahme einer fettreichen Mahlzeit wurden im Vergleich zu Nüchternbedingungen keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Vimseltinib beobachtet.
Verteilung
Der geometrische Mittelwert (%VK) des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz/F) von Vimseltinib beträgt 90 l (16 %). Vimseltinib wird in vitro zu 96,5 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Vimseltinib hat keinen zirkulierenden Hauptmetaboliten. Die Verstoffwechselung erfolgt primär durch Oxidation, N-Demethylierung und N-Dealkylierung; zu den sekundären Metabolisierungswegen gehören N-Demethylierung, Dehydrierung und Oxidation.
Es ist nicht zu erwarten, dass CYP-Enzyme bei der Metabolisierung von Vimseltinib eine wesentliche Rolle spielen.
Elimination
Der geometrische Mittelwert (geometrischer %VK) der scheinbaren Clearance (CL/F) von Vimseltinib beträgt 0,5 l/h (23 %) mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Tagen nach Einmalgabe.
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis wurden etwa 43 % der Dosis in den Fäzes (9,1 % unverändert) und 38 % im Urin (5,1 % unverändert) wiedergefunden.
Dosisproportionalität
Die Pharmakokinetik von Vimseltinib ist dosisproportional. Besondere Patientengruppen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik basierend auf Alter (20 bis 91 Jahre), Geschlecht, Ethnie (Asiaten, Schwarze oder Afroamerikaner, Weiße) und Körpergewicht (43 bis 150 kg) beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Basierend auf einer popPK-Analyse wurden bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR
≥ 60 ml/min) im Vergleich mit Patienten mit normaler Nierenfunktion keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Vimseltinib beobachtet. Aufgrund begrenzter Daten wurde in der popPK bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine um 8 % bzw. 27 % höhere Cmax,ss und Cavg,ss geschätzt, aber dieser Anstieg der Exposition wird als klinisch nicht relevant angesehen. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die AUCinf um 24 % niedriger und die Cmax um 41,5 % niedriger als bei den passenden gesunden Probanden. Diese Verringerung der Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen. Basierend auf PopPK- und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PKPD)-Modellierungen wird geschätzt, dass eine Dosisreduktion auf 14 mg zweimal wöchentlich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung zu einem verminderten Ansprechen führen kann. Es liegen keine klinischen Daten vor. Der Einfluss einer mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) auf die Pharmakokinetik von Vimseltinib ist nicht bekannt.
Körpergewicht
Basierend auf PopPK- und PKPD-Modellierungen wird geschätzt, dass eine Dosisreduktion auf 14 mg zweimal wöchentlich bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 115 kg zu einem verminderten Ansprechen führen kann. Es liegen keine klinischen Daten vor.
In-vitro-Befunde in Bezug auf den Stoffwechsel
In vitro an humanen Hepatozyten erhobene Daten zeigten, dass Vimseltinib eine konzentrationsabhängige Reduktion der CYP1A2 mRNA-Expression um > 50 % bewirkte, was auf eine Downregulation schließen lässt. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist derzeit nicht bekannt.
Pharmazeutische Angaben - ROMVIMZA 14 mg
Kapselinhalt Lactose-Monohydrat
Crospovidon (E 1202) Magnesiumstearat (E 470b)
Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171)
Brillantblau (E 133) – 30 mg Hartkapsel Erythrosin (E 127) – 30 mg Hartkapsel
Gelborange S (E 110) – 14 mg und 20 mg Hartkapsel Tartrazin (E 102) – 20 mg Hartkapsel
Druckfarbe Schellack (E 904)
Propylenglycol (E 1520)
Kaliumhydroxid (E 525)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
oPA/Aluminiumfolie/PVC-Film-Blisterpackung mit Durchdrück-Aluminiumdeckfolie, eingeschweißt in einer kindergesicherten Klappkarte aus Pappe mit 8 Hartkapseln.
Ein Umkarton enthält eine Klappkarte.