Melanom

Dabrafenib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib zur Be- handlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Adjuvante Melanom-Behandlung

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von erwach- senen Patienten mit fortgeschrittenem

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Dabrafenib, so- wohl in der Monotherapie als auch in Kom- bination mit Trametinib, beträgt 150 mg (zwei 75-mg-Kapseln) zweimal täglich (ent- sprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg). Die empfohlene Trametinib-Dosis in Kombination mit Dabrafenib beträgt 2 mg einmal täglich.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung sollte so lange weiterge- führt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder inakzeptable Toxi- zitäten auftreten (siehe Tabelle 2). In der adjuvanten Melanom-Therapie sollten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Mo- naten behandelt werden, außer bei Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität.

Vergessene Dosen

Falls eine Dabrafenib-Dosis vergessen wur- de, sollte diese Dosis nicht mehr einge- nommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme weniger als 6 Stunden beträgt.

Falls eine Trametinib-Dosis vergessen wur- de, sollte bei Gabe von Dabrafenib in Kom- bination mit Trametinib die Trametinib-Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnah- me mehr als 12 Stunden beträgt.

Tabelle 1 Empfohlene Dosisreduktionen

Dosisanpassungen

Für Dabrafenib-Kapseln sind 2 Stärken, 50 mg und 75 mg, verfügbar, um Dosisan- passungen zu ermöglichen.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen kön- nen eine vorübergehende Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Behandlungs- abbruch erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2).

Bei den Nebenwirkungen „kutanes Platten- epithelkarzinom (cuSCC)“ oder „Auftreten neuer primärer Melanome“ werden keine Dosisreduktionen oder Unterbrechungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien unter Kontrol- le gehalten werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetzt und da- nach in um eine Stufe reduzierter Dosis er- neut aufgenommen werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Empfohlene Dosisreduktionen bzw. Empfeh- lungen für Dosisanpassungen sind in den Tabellen 1 bzw. 2 enthalten.

Wenn bei einem Patienten die Nebenwir- kungen wirksam behandelt worden sind, kann im Einzelfall eine Dosis-Re-Eskalation nach dem gleichen Schema wie die De- Eskalation bei der Dosisreduktion erwogen

nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Die Behandlung mit Dabrafenib sollte von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Vor der Einnahme von Dabrafenib muss bei Patienten die BRAF-V600-Mutation durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.

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Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabra- fenib ist bei Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF- Wildtyp nicht erwiesen. Dabrafenib sollte daher bei Patienten mit einem Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet wer- den (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• Dosierungsangaben für die Trametinib-Monotherapie siehe Fachinformation von Trametinib, Dosierung und Art der Anwendung

  Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der unerwünschten Ereignisse (Adverse Event, AE) (ausgenommen Pyrexie)

  Grad (CTC-AE)*	Empfohlene Dosisanpassung für Dabrafenibbei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib
  Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)	Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten, wie klinisch angezeigt.
  Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3	Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.
  Grad 4	Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter Dosis.

• Einteilung des Schweregrades klinischer unerwünschter Ereignisse nach den „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0“

werden. Die Dabrafenib-Dosis sollte 150 mg zweimal täglich nicht überschreiten.

Pyrexie

Wenn die Körpertemperatur des Patienten

≥ 38 °C beträgt, sollte die Therapie unter- brochen werden (Dabrafenib bei Monothe- rapie und sowohl Dabrafenib als auch Tra- metinib bei Gabe in Kombination). Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paraceta- mol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Anti- pyretika nicht ausreichend sind. Die Patien- ten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht und falls er- forderlich entsprechend lokaler Praxis be- handelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Dabrafenib oder sowohl mit Dabrafenib als auch mit Trametinib, bei Gabe in Kombination sollte wieder aufge- nommen werden, wenn der Patient für mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe reduziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderen schwerwiegenden Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nieren- versagen begleitet war.

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Dabrafenib in Kombina- tion mit Trametinib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittel erforderlich sind, werden weiter unten für Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation (in erster Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenen- verschluss (RVO), Ablösung des Netzhaut- pigmentepithels (RPED) und interstitieller Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in ers- ter Linie in Zusammenhang mit Trametinib stehend) beschrieben.

Ausnahmen bezüglich Dosisanpassun- gen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosis eines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)

Uveitis

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, sollte die Dabrafe- nib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und da- nach in um eine Stufe reduzierter Dosis er- neut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Do- sisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation

Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation auf- weisen, sollte vor einer Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwä- gung erfolgen. Bei Gabe in Kombination

mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF)/ linksventrikuläre Dysfunktion

Wenn Dabrafenib in Kombination mit Tra- metinib gegeben wird, die absolute Ab- nahme der LVEF > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert beträgt und Auswurffraktion unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich (LLN) der jeweiligen Einrich- tung liegt, soll die Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netz- hautpigmentepithels (RPED [retinal pig- ment epithelial detachment])

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Kombinationstherapie mit Dabra- fenib und Trametinib über neue Sehstörun- gen wie vermindertes zentrales Sehvermö- gen, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, soll die Fachinformation von Trametinib (siehe Ab- schnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib bei bestätigten RVO- oder RPED-Fällen erfor- derlich.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneu- monitis

Falls Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oder fortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer Untersuchun- gen bedürfen, mit Dabrafenib in Kombina- tion mit Trametinib behandelt werden, soll die Fachinformation von Trametinib (Ab- schnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib bei ILK oder Pneumonitis erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nie- renfunktionsstörungen ist keine Dosisan- passung erforderlich. Es liegen keine klini- schen Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor und die po- tenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpas- sung kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2). Dabrafenib sollte als Mono- therapie oder in Kombination mit Trameti- nib bei Patienten mit schweren Nierenfunk- tionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten Leberfunktions- störungen ist keine Dosisanpassung erfor- derlich. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leber- funktionsstörungen vor und die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Verstoffwechselung in der Leber und die biliäre Sekretion stellen die Haupt- eliminationswege von Dabrafenib und sei- nen Metaboliten dar, daher kann es bei

Patienten mit mäßigen bis schweren Leber- funktionsstörungen zu einer erhöhten Ex- position kommen. Dabrafenib, als Mono- therapie oder in Kombination mit Trameti- nib, sollte bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vor- sicht angewendet werden.

Besondere Patientengruppen Nicht-kaukasische Patienten

Es wurden nur begrenzt Daten zur Sicher- heit und Wirksamkeit von Dabrafenib bei nicht-kaukasischen Patienten erhoben. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Patienten asiatischer und kaukasischer Abstam- mung. Bei asiatischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Dabrafenib not- wendig.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Anpassung der Initialdosis erforder- lich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Da- brafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. Studien an juvenilen Tieren haben unerwünschte Wirkungen von Dabrafenib gezeigt, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wur- den (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Tafinlar ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkaut oder ge- öffnet werden und wegen der chemischen Instabilität von Dabrafenib auch nicht mit Nahrung oder Flüssigkeiten gemischt werden.

Es wird empfohlen, die Dabrafenib-Dosen jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt einzu- nehmen, mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden zwischen den Dosen. Bei kom- binierter Einnahme von Dabrafenib und Trametinib sollte die einmal tägliche Trame- tinib-Dosis jeden Tag zur gleichen Zeit und zwar entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen Dabrafenib-Dosis ein- genommen werden.

Dabrafenib sollte mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Falls ein Patient nach Einnahme von Dabra- fenib erbrechen muss, soll der Patient die Dosis nicht nochmals einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Für Hinweise zur Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib siehe die Fachinformation von Trametinib.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wenn Dabrafenib in Kombination mit Tra- metinib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachin- formation von Trametinib zu Rate gezogen

werden. Zusätzliche Informationen zu Warn- hinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zu- sammenhang mit der Trametinib-Behand- lung siehe Fachinformation von Trametinib.

Bestimmung des BRAF-V600-Status

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabra- fenib ist bei Patienten mit Melanom vom BRAF-Wildtyp oder NSCLC vom BRAF- Wildtyp nicht erwiesen, Dabrafenib sollte daher bei Patienten mit einem Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem NSCLC vom BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Melanom, deren Erkran- kung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombi- nation von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten, deren Erkrankung unter einer vorhergehenden Therapie mit einem BRAF- Inhibitor fortschritt. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe Ab- schnitt 5.1). Deshalb sollten in dieser mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelten Po- pulation andere Behandlungsoptionen vor der Behandlung mit der Kombination in Be- tracht gezogen werden. Die Behandlungs- sequenz nach Progression unter einem BRAF-Inhibitor ist nicht etabliert.

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib können neue kutane und nicht-kutane maligne Er- krankungen auftreten.

Kutane maligne Erkrankungen

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) Bei Patienten, die mit Dabrafenib als Mono- therapie oder in Kombination mit Trameti- nib behandelt wurden, wurden Fälle von cuSCC einschließlich Keratoakanthom be- richtet (siehe Abschnitt 4.8). In den klini- schen Phase-III-Studien MEK115306 und MEK116513 bei Patienten mit nicht-resezier- barem oder metastasiertem Melanom trat ein cuSCC bei 10 % (22/211) der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie, bezie- hungsweise bei 18 % (63/349) der Patienten, die Vemurafenib als Monotherapie erhielten, auf. In der integrierten Sicherheitspopulation der Patienten mit Melanom und fortgeschrit- tenem NSCLC trat ein cuSCC bei 2 % (19/1076) der Patienten auf, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten. Die mediane Zeit bis zur Erstdiagnose eines cuSCC betrug in der Studie MEK115306 223 Tage (Streubreite 56 bis 510 Tage) im

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Kombinationsarm und 60 Tage (Streubreite 9 bis 653 Tage) im Dabrafenib-Monotherapie- Arm. In der Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) zur adjuvanten Melanom- Therapie entwickelten 1 % (6/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, und 1 % (5/432) der Patienten, die Placebo erhielten, ein cuSCC. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines cuSCC betrug im Kombina- tionsarm der Studie zur adjuvanten Be- handlung ungefähr 18 Wochen beziehungs- weise 33 Wochen im Placebo-Arm.

Es wird empfohlen, dermatologische Unter- suchungen vor Beginn der Therapie mit

Dabrafenib, monatlich während der Behand- lung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung der cuSCC durchzuführen. Eine Nachbeobachtung sollte für 6 Monate nach Absetzen von Dabrafenib oder bis zur Initiierung einer weiteren antineoplastischen Therapie weitergeführt werden.

Aufgetretene cuSCCs sollten mittels der- matologischer Exzision behandelt und die Dabrafenib-Behandlung beziehungsweise Dabrafenib und Trametinib bei Gabe in Kombination ohne eine Dosisreduktion wei- tergeführt werden. Die Patienten sollen an- gewiesen werden, ihren Arzt über das Auf- treten jeglicher Hautveränderungen zu in- formieren.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien wurde über neu auf- getretene Fälle primärer Melanome bei Pa- tienten unter der Behandlung mit Dabrafenib berichtet. Diese Fälle wurden in klinischen Studien beim nicht-resezierbaren oder me- tastasierten Melanom innerhalb der ersten 5 Monate der Monotherapie mit Dabrafenib identifiziert. Neu aufgetretene Fälle primärer Melanome können mittels Exzision behandelt werden und erfordern keine Modifikation der Behandlung. Eine Überwachung auf Hautläsionen sollte, wie weiter oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

In-vitro-Untersuchungen haben eine para- doxe Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP-Kinase)-Signalübertra- gung in Zellen vom BRAF-Wildtyp mit RAS- Mutationen, die BRAF-Inhibitoren ausge- setzt waren, gezeigt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko nicht-kutaner maligner Er- krankungen durch die Dabrafenib-Exposi- tion bei Vorhandensein von RAS-Mutatio- nen führen (siehe Abschnitt 4.8). Über mit RAS assoziierte maligne Erkrankungen wurde in klinischen Studien berichtet, so- wohl bei einem anderen BRAF-Inhibitor (chronische myelomonozytische Leukämie und nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereichs) als auch bei Dabrafenib sowohl in der Monotherapie (Pankreaskarzinom, Adenokarzinom der Gallenwege) als auch in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom).

Vor Beginn der Behandlung sollte bei den Patienten eine Untersuchung des Kopf- und Halsbereichs durchgeführt werden mit visueller Begutachtung der Mundschleim- haut und Palpation der Lymphknoten als minimale Maßnahme, sowie eine CT-Auf- nahme des Thorax/des Abdomens. Wäh- rend der Behandlung sollten die Patienten wie klinisch geboten überwacht werden, einschließlich Untersuchungen des Kopf- und Halsbereichs alle 3 Monate und CT- Aufnahmen des Thorax/des Abdomens alle 6 Monate. Rektale Untersuchungen und Untersuchungen des Beckens werden vor Beginn und am Ende der Behandlung emp- fohlen, oder wie klinisch indiziert. Das gro- ße Blutbild sowie Blutchemie sollten wie klinisch indiziert bestimmt werden.

Vor der Gabe von Dabrafenib an Patienten mit bestehenden Karzinomen oder Karzi- nomen in der Vorgeschichte, die mit RAS-

Mutationen assoziiert sind, sollte der Nutzen gegen die Risiken abgewogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib er- forderlich.

Nach Beendigung der Behandlung mit Da- brafenib sollte die Überwachung auf nicht- kutane sekundäre/rezidivierende maligne Erkrankungen für bis zu weitere 6 Monate weitergeführt werden, oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie. Mit abnormalen Befunden sollte entspre- chend der klinischen Praxis umgegangen werden.

Blutungen

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größerer hämorrhagischer Ereignisse und tödlich verlaufender Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib (sie- he Abschnitt 4.4).

Sehstörungen

In klinischen Studien wurde über ophthal- mologische Reaktionen einschließlich Uvei- tis, Iridozyklitis und Iritis bei Patienten unter der Monotherapie mit Dabrafenib und der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib berichtet. Die Patienten sollen während der Behandlung routinemäßig auf visuelle Anzeichen und Symptome (wie verändertes Sehvermögen, Photophobie und Augenschmerzen) hin überwacht werden.

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen Lokaltherapien unter Kon- trolle gehalten werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Ab- klingen der Augenentzündung ausgesetzt und danach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Einnahme in Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich.

RPED und RVO können unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib auftreten. Siehe Fachinformation von Trametinib (siehe Ab- schnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle einer RVO- oder RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.

Pyrexie

In klinischen Studien mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Tra- metinib wurde über Fieber berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 1 % der Patienten in den klinischen Studien wurden unter der Dabra- fenib-Monotherapie schwerwiegende nicht- infektiöse fiebrige Ereignisse identifiziert, die als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ur- sprungs bei Patienten mit normalen Aus- gangswerten für die Nierenfunktion, definiert waren (siehe Abschnitt 4.8). Diese schwer- wiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Er- eignisse traten unter der Dabrafenib-Mono- therapie üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Therapie-

unterbrechung und/oder Dosisreduktion und unterstützende Maßnahmen an.

Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. Im Kombinationstherapie-Arm der Studie MEK115306 bei Patienten mit nicht-rese- zierbarem oder metastasiertem Melanom wurde über Pyrexie bei 57 % (119/209) der Patienten, davon bei 7 % vom Grad 3, be- richtet im Vergleich zu 33 % (69/211) der Patienten im Dabrafenib-Monotherapie- Arm, davon bei 2 % vom Grad 3. In der Phase-II-Studie BRF113928 bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC waren Häu- figkeit und Schwere der Pyrexie unter Da- brafenib in Kombination mit Trametinib leicht erhöht (48 %; 3 % vom Grad 3) im Ver- gleich zur Dabrafenib-Monotherapie (39 %; 2 % vom Grad 3). In der Phase-III-Studie BRF115532 zur adjuvanten Therapie des Melanoms waren Häufigkeit und Schwere der Pyrexie im Studienarm mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib höher (67 %; 6 % der Grade 3/4) als im Placebo-Arm (15 %; <1 % vom Grad 3).

Bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten und Fieber entwickelten, war das erstmalige Auftreten von Fieber in ungefähr der Hälfte der Fälle innerhalb des ersten Behand- lungsmonats zu beobachten, ungefähr ein Drittel der Patienten hatte 3 oder mehr Er- eignisse.

Die Therapie (Dabrafenib bei Monotherapie und sowohl Dabrafenib als auch Trametinib bei Gabe in Kombination) sollte unterbro- chen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt (siehe Ab- schnitt 5.1). Im Falle eines Wiederauftre- tens kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen wer- den. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingelei- tet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausrei- chend sind. Die Patienten sollten auf An- zeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieber abge- klungen ist, kann die Therapie erneut be- gonnen werden. Wenn das Fieber mit an- deren ernsthaften Anzeichen oder Symp- tomen verbunden ist, sollte die Therapie in reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden, sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dys- funktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wei- tere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib er- forderlich.

Nierenversagen

Ein Nierenversagen wurde bei < 1 % der mit Dabrafenib allein behandelten Patienten und bei ≤ 1 % der mit Dabrafenib in Kom- bination mit Trametinib behandelten Patien- ten identifiziert. Die beobachteten Fälle

waren im Allgemeinen mit Pyrexie und De- hydration assoziiert und sprachen gut auf eine Unterbrechung der Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen an. Über eine granulomatöse Nephritis wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Serum- Kreatinin-Werte der Patienten sollten wäh- rend der Therapie routinemäßig überwacht werden. Falls der Kreatinin-Wert ansteigt, sollte die Therapie mit Dabrafenib wie kli- nisch geboten unterbrochen werden. Dabra- fenib wurde nicht bei Patienten mit Nieren- insuffizienz (definiert als Kreatinin-Wert größer dem 1,5-Fachen des Normalwerts) unter- sucht, daher ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische unerwünschte Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, bei Patienten, die Dabrafenib in Kombina- tion mit Trametinib erhalten, nach Beginn der Behandlung mit Trametinib die Leber- funktion alle vier Wochen für 6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführt werden. Weitere Informationen siehe Fach- information von Trametinib.

Bluthochdruck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Dabrafenib in Kombination mit Trameti- nib wurde bei Patienten mit oder ohne vor- bestehenden Bluthochdruck berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumo- nitis

Über Pneumonitis oder ILK wurde in klini- schen Studien mit Dabrafenib in Kombina- tion mit Trametinib berichtet. Weitere Infor- mationen siehe Abschnitt 4.4 der Fachin- formation von Trametinib. Wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird, kann die Dabrafenib-Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.

Hautausschlag

Hautausschlag ist bei etwa 24 % der Pa- tienten in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle war vom Grad 1 oder 2 und er- forderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion. Weitere Informationen sie- he Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Trametinib.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Tra- metinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Trametinib.

Pankreatitis

Über Pankreatitis wurde bei < 1 % der mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kom- bination mit Trametinib behandelten Patien- ten in klinischen Studien beim nicht-rese- zierbaren oder metastasierten Melanom und bei etwa 4 % der mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelten Patienten in der klinischen Studie beim NSCLC berichtet. Eines dieser Ereignisse

trat am ersten Tag der Behandlung eines metastasierten Melanom-Patienten mit Da- brafenib und erneut nach einer Re-Exposi- tion mit reduzierter Dosis auf. In der Studie zur adjuvanten Therapie des Melanoms wurde bei <1 % (1/435) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, über Pankreatitis berichtet, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umge- hend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib nach einer Pankreatitis-Epi- sode sollten die Patienten engmaschig über- wacht werden.

Tiefe Venenthrombose/Lungenembolie

Nach Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib kann eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungen- embolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder Schwellungen der Arme oder Beine, entwi- ckeln, müssen sie unverzüglich medizi- nische Hilfe einholen. Trametinib und Da- brafenib müssen bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung einer Dabrafenib/Tra- metinib-Kombinationstherapie wurde ver- einzelt von schweren kutanen Nebenwirkun- gen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson- Syndrom, und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and sys- temic symptoms, DRESS) berichtet, wel- che lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und eng- maschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib beendet wer- den.

Gastrointestinale Störungen

Es wurde bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnahmen, über Kolitis und gastrointestinale Perfora- tion, auch mit tödlichem Ausgang, berich- tet (siehe Abschnitt 4.8). Weitere Informa- tionen siehe Fachinformation von Trameti- nib (siehe Abschnitt 4.4).

Sarkoidose

Es wurde bei Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, über Fälle von Sarkoidose berich- tet. Betroffen waren vor allem Haut, Lun- gen, Augen und Lymphknoten. In den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib fortgesetzt. Wird die Diagnose Sarkoidose gestellt, soll- te eine entsprechende Behandlung in Er- wägung gezogen werden. Es ist wichtig, die Sarkoidose nicht mit einem Fortschrei- ten der Grunderkrankung zu verwechseln.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei Pa- tienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, hämo- phagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Dabrafenib und Trame- tinib abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabra- fenib

Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Wenn möglich sollten starke Induktoren dieser Enzyme vermieden wer- den, da diese Mittel die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können (siehe Ab- schnitt 4.5).

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arz- neimittel

Dabrafenib ist ein Induktor von Arzneimittel- abbauenden Enzymen und kann zu einem Wirkungsverlust von vielen häufig ange- wandten Arzneimitteln (siehe Beispiele im Abschnitt 4.5) führen. Eine kritische Be- trachtung des Gebrauchs von Arzneimitteln (Drug Utilisation Review, DUR) vor Beginn der Behandlung mit Dabrafenib ist daher unerlässlich. Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die sensi- tive Substrate von bestimmten metabolisie- renden Enzymen oder Transportproteinen sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte im Allge- meinen vermieden werden, wenn eine Über- wachung auf Wirksamkeit und eine Dosis- anpassung nicht möglich sind.

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Warfarin führt zu einer verringerten Warfarin- Exposition. Daher ist Vorsicht geboten und zusätzliche INR (International Normalised Ratio)-Kontrollen sind in Betracht zu ziehen, wenn Dabrafenib gleichzeitig mit Warfarin gegeben wird bzw. nach Absetzen von Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Digoxin kann zu einer verringerten Digoxin- Exposition führen. Daher ist Vorsicht gebo- ten und zusätzliche Kontrollen sind in Be- tracht zu ziehen, wenn Digoxin (ein Trans- portprotein-Substrat) gleichzeitig mit Da- brafenib gegeben wird bzw. nach Absetzen von Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabra- fenib

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Dabrafenib ist ein Substrat der metabolisie- renden Enzyme CYP2C8 und CYP3A4, während die aktiven Metaboliten Hydroxy- Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib CYP3A4-Substrate sind. Arzneimittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4 sind, können wahr- scheinlich die Dabrafenib-Konzentration ent- sprechend erhöhen bzw. erniedrigen. Wenn möglich sollten alternative Arzneimittel während der Behandlung mit Dabrafenib in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten, wenn starke Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Gemfibrozil, Nefazodon, Clari- thromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithro- mycin, Itraconazol, Voriconazol, Posacon- azol, Atazanavir) zusammen mit Dabrafenib gegeben werden. Die gemeinsame Gabe von Dabrafenib zusammen mit starken In-

duktoren von CYP2C8 und CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phe- nobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) sollte vermieden werden.

Die Gabe von 400 mg Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) einmal täglich mit 75 mg Dabrafenib zweimal täglich führte zu einem 71%igen Anstieg der Dabrafenib-AUC und einem 33%igen Anstieg der Cmax von Da- brafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von 75 mg Dabrafenib zweimal täg- lich. Die gemeinsame Gabe führte zu An- stiegen der AUC von Hydroxy- und Des- methyl-Dabrafenib (Anstiege von 82 % be- ziehungsweise 68 %). Für Carboxydabrafe- nib wurde eine Verringerung der AUC um 16 % festgestellt.

Die Gabe von 600 mg Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) zweimal täglich mit 75 mg Dabrafenib zweimal täglich führte zu einem 47%igen Anstieg der Dabrafenib- AUC, aber nicht zu einer Veränderung der Cmax von Dabrafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von 75 mg Dabrafenib zweimal täglich. Gemfibrozil hatte keine kli- nisch relevante Wirkung auf die systemi- sche Exposition der Dabrafenib-Metaboli- ten (≤ 13 %).

Die Anwendung von 600 mg Rifampicin (einem Induktor von CYP3A4/CYP2C8) ein- mal täglich mit 150 mg Dabrafenib zweimal täglich führte bei wiederholter Gabe zu einer Abnahme der Cmax (27 %) und der AUC (34 %) von Dabrafenib. Für Hydroxy- Dabrafenib wurde keine relevante Änderung der AUC festgestellt. Für Carboxy-Dabrafe- nib gab es einen Anstieg der AUC von 73 % und für Desmethyl-Dabrafenib eine Verrin- gerung der AUC von 30 %.

Die gemeinsame Anwendung wiederholter Dosen von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich und 40 mg des pH-erhöhenden Wirkstoffs Rabeprazol einmal täglich führte zu einem 3%igen Anstieg der AUC und einer 12%igen Verringerung der Cmax von Dabrafenib. Diese Veränderungen der AUC und Cmax von Dabrafenib werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts (GIT) ver- ändern (z. B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida), die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib verringern.

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arz- neimittel

Dabrafenib ist ein starker Enzyminduktor und erhöht die Synthese vieler Arzneimittel- metabolisierender Enzyme, wie CYP3A4, die CYP2Cs und CYP2B6, sowie Trans- portproteine. Dies führt zu erniedrigten Plasmakonzentrationen vieler über diese Enzyme verstoffwechselter Arzneimittel und kann den Transport einiger Arzneimittel be- einflussen. Die Reduktion der Plasmakon- zentrationen kann zum Verlust oder zu einer verringerten klinischen Wirkung dieser Arz- neimittel führen. Es gibt auch ein Risiko einer verstärkten Bildung aktiver Metaboliten dieser Arzneimittel. Enzyme, die induziert werden können, umfassen CYP3A in Leber und Darm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 und UGTs (Glucuronid-konjugie- rende Enzyme). Das Transportprotein P-gp kann ebenfalls induziert werden, wie auch

andere Transportproteine wie z. B. MRP-2. Eine Induktion von OATP1B1/1B3 und BCRP ist anhand von Beobachtungen in einer klini- schen Studie mit Rosuvastatin unwahrschein- lich.

In vitro erzeugte Dabrafenib dosisabhängige Anstiege von CYP2B6 und CYP3A4. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie waren Cmax und AUC von oral gegebenem Mida- zolam (einem CYP3A4-Substrat), zusammen mit Dabrafenib nach wiederholter Gabe um 47 % beziehungsweise um 65 % verringert.

Die Gabe von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich mit Warfarin führte zu einer Verrin- gerung der AUC von S- und R-Warfarin von 37 % beziehungsweise 33 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin. Die Cmax von S- und R-Warfarin stieg um 18 % be- ziehungsweise 19 % an.

Wechselwirkungen sind mit vielen Arznei- mitteln zu erwarten, die über Verstoffwech- selung oder mittels aktiven Transports eli- miniert werden. Falls deren therapeutische Wirkung von großer Bedeutung für den Patienten ist und Dosisanpassungen nicht einfach auf Basis der Überwachung der Wirksamkeit oder von Plasmakonzentra- tionen durchgeführt werden können, sind diese Arzneimittel zu vermeiden oder nur mit Vorsicht anzuwenden. Es wird vermutet, dass das Risiko für eine Leberschädigung nach Gabe von Paracetamol möglicherweise bei Patienten höher ist, die gleichzeitig mit Enzyminduktoren behandelt werden.

Die Zahl der von möglichen Wechselwir- kungen betroffenen Arzneimittel wird als sehr hoch eingeschätzt, obwohl die Größenord- nung der Wechselwirkungen variieren kann. Gruppen von möglicherweise betroffenen Arzneimitteln beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

• Analgetika (z. B. Fentanyl, Methadon)

• Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycy- clin)

• Antineoplastische Arzneimittel (z. B. Ca- bazitaxel)

• Antikoagulanzien (z. B. Acenocoumarol, Warfarin, siehe Abschnitt 4.4)

• Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phe- nytoin, Primidon, Valproinsäure)

• Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

• Kalziumkanalblocker (z. B. Diltiazem, Fe- lodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

• Herzglykoside (z. B. Digoxin, siehe Ab- schnitt 4.4)

• Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Methylprednisolon)

• Antivirale Mittel gegen HIV (z. B. Ampre- navir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz, Fosamprenavir, Indinavir, Lopi- navir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)

• Hormonelle Kontrazeptiva (siehe Ab- schnitt 4.6)

• Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)

• Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)

• Statine, die über CYP3A4 verstoffwech- selt werden (z. B. Atorvastatin, Simvastatin)

Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentra-

tionen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme,

der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate (z. B. P-gp oder MRP-2) können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arznei- mittel angepasst werden.

In vitro ist Dabrafenib ein CYP3A4-Inhibitor basierend auf mechanistischen Überlegun- gen. Daher kann eine vorübergehende CYP3A4-Inhibition während der ersten Tage der Behandlung beobachtet werden.

Wirkung von Dabrafenib auf Stoff-Trans- portsysteme

Dabrafenib ist in vitro ein Inhibitor der hu- manen Transport-Polypeptide für organi- sche Anionen (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 und BCRP. Nach gemeinsamer Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin (einem OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-

Substrat) mit wiederholten Dosen Dabra- fenib 150 mg zweimal täglich bei 16 Pa- tienten war Cmax von Rosuvastatin auf das 2,6-Fache erhöht, während die AUC nur minimal verändert war (Anstieg um 7 %). Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Cmax von Rosuvastatin klinisch relevant ist.

Kombination mit Trametinib

Die gemeinsame wiederholte Gabe von 2 mg Trametinib einmal täglich mit 150 mg Dabrafenib zweimal täglich führte zu keinen klinisch bedeutsamen Änderungen der Cmax und AUC von Trametinib oder Dabrafenib mit Anstiegen der Cmax von Dabrafenib um 16 % beziehungsweise der AUC von Dabra- fenib um 23 %. Auf Basis einer populations- pharmakokinetischen Analyse ist eine ge- ringfügige Abnahme der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer Verrin- gerung der AUC um 12 %, bei Gabe von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib, einem CYP3A4-Induktor, zu erwarten.

Bei Anwendung von Dabrafenib in Kombi- nation mit Trametinib siehe die Fachinfor- mationen von Dabrafenib und Trametinib zu Arzneimittelwechselwirkungen, Abschnit- te 4.4 und 4.5.

Einfluss von Nahrung auf Dabrafenib

Wegen des Nahrungseinflusses auf die Resorption von Dabrafenib sollten Patienten Dabrafenib sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib min- destens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einneh- men (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend und bis 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib und bis 16 Wo- chen nach der letzten Dosis von Trametinib bei Gabe in Kombination mit Dabrafenib eine zuverlässige Verhütungsmethode an- wenden. Dabrafenib kann die Wirksamkeit

von oralen oder systemischen hormonellen Kontrazeptiva verringern, daher sollte eine andere effektive Verhütungsmethode ange- wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwen- dung von Dabrafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Re- produktionstoxizität und ungünstige Wir- kungen auf die embryofötale Entwicklung einschließlich teratogener Wirkungen ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Dabrafenib darf während der Schwangerschaft nicht ange- wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mög- liche Risiko für den Fötus. Sollte die Patien- tin unter der Behandlung mit Dabrafenib schwanger werden, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus infor- miert werden. Zur Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib siehe Fachin- formation von Trametinib, Abschnitt 4.6.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dabrafenib in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch sezerniert werden, kann ein Risiko für den Säugling nicht ausge- schlossen werden. Es muss eine Entschei- dung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen am Men- schen mit Dabrafenib, weder für die Mono- therapie noch für die Kombination mit Tra- metinib, vor. Dabrafenib kann die männ- liche und weibliche Fertilität beeinträchtigen, da unerwünschte Wirkungen auf die männ- lichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane im Tierversuch beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Männliche Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie oder in Kom- bination mit Trametinib einnehmen, sollten über das mögliche Risiko einer verminderten Spermiogenese, die irreversibel sein kann, informiert werden. Zur Gabe in Kombina- tion mit Trametinib siehe Fachinformation von Trametinib (siehe Abschnitt 4.6).

Dabrafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwir- kungsprofil von Dabrafenib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermö- gen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen wer- den, dass das mögliche Auftreten von Ab- geschlagenheit und Augenproblemen diese Aktivitäten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die Sicherheit von Dabrafenib als Mono- therapie basiert auf der integrierten Sicher-

heitspopulation aus fünf klinischen Studien, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 und BRF112680, in die 578 Pa-

tienten mit nicht-rezesierbarem oder meta- stasiertem Melanom mit einer BRAF-V600- Mutation, die mit Dabrafenib 150 mg zwei- mal täglich behandelt wurden, einge- schlossen waren. Die am häufigsten unter Dabrafenib berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Pyrexie, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit, Papillom, Haarausfall, Hautaus- schlag und Erbrechen.

Die Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde anhand der integrier- ten Sicherheitspopulation von 1076 Patien- ten mit nicht-resezierbarem oder metasta- siertem Melanom mit einer BRAF-V600- Mutation, Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion (adjuvante Therapie) und fortge- schrittenem NSCLC, die mit 150 mg Da- brafenib zweimal täglich und mit 2 mg Tra- metinib einmal täglich behandelt wurden, beurteilt. Bei 559 dieser Patienten wurde die Kombination in zwei randomisierten klini- schen Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)

gegen Melanom mit einer BRAF-V600-Mu- tation eingesetzt, 435 Patienten wurden zur adjuvanten Behandlung von Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion in der rando- misierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) mit der Kombination behandelt, und 82 Patienten wurden in der mehr-ko- hortigen, nicht-randomisierten Phase-II-Stu- die BRF113928 mit der Kombination gegen NSCLC mit einer BRAF-V600-Mutation be- handelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Dabra- fenib in Kombination mit Trametinib (Inzidenz

≥ 20 %) waren: Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Er- brechen, Arthralgie und Hautausschlag.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Die aus klinischen Studien und der Über- wachung nach der Markteinführung im Zu- sammenhang mit Dabrafenib berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend für die Dabrafenib-Monotherapie (Tabelle 3) und Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (Tabelle 4) tabellarisch aufgeführt. Neben- wirkungen sind weiter unten nach Med- DRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäß der folgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar). Inner- halb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Siehe Tabelle 3 auf Seite 7 und Tabelle 4

auf Seite 8 und 9

Tabelle 3 Nebenwirkungen unter Dabrafenib-Monotherapie

ten, konnten die Behandlung ohne Dosis- modifikation fortsetzen.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien beim Melanom mit Dabrafenib sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). In der Phase-II-Studie beim NSCLC (BRF113928) wurden keine neuen primäre Melanome be- richtet.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signal- übertragungsweges in Zellen vom BRAF- Wildtyp, die BRAF-Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, ein- schließlich solchen mit RAS-Mutationen führen (siehe Abschnitt 4.4). Über nicht- kutane maligne Erkrankungen wurde bei 1 % (6/586) der Patienten in der integrierten Sicherheitspopulation unter der Dabrafenib- Monotherapie und bei < 1 % (8/1076) der Patienten in der integrierten Sicherheitspo- pulation unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Fälle von RAS-ge- triebenen Malignitäten sind unter Dabrafe- nib sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib berichtet wor- den. Die Patienten sollten wie klinisch ge- boten überwacht werden.

Blutungen

Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich größere hämorrhagische Ereignisse und fatale Blutungen, sind bei Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib aufgetreten. Siehe die Fach- information von Trametinib.

Verringerung der LVEF/linksventrikuläre Dysfunktion

Bei 6 % (65/1076) der Patienten der inte- grierten Sicherheitspopulation unter Dabra- fenib in Kombination mit Trametinib wurde über eine Verringerung der LVEF berichtet. Die meisten Fälle waren asymptomatisch und reversibel. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen. Dabrafenib in Kombination mit Trametinib sollte Patienten mit Umständen, die zu einer Beeinträchti- gung der linksventrikulären Funktion führen können, mit Vorsicht gegeben werden. Siehe die Fachinformation von Trametinib.

Pyrexie

In klinischen Studien mit Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Tra- metinib wurde über Fieber berichtet. Die Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-

gen

Kutanes Plattenepithelkarzinom

V023

Kutane Plattenepithelkarzinome (einschließ- lich jener, die als Keratoakanthom- oder ge- mischte Keratoakanthom-Subtypen klassi- fiziert wurden) traten unter Dabrafenib-Mo- notherapie in der Studie MEK115306 bei 10 % der Patienten auf, wobei ungefähr 70 % der Ereignisse innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auftraten mit einer

medianen Zeitdauer von 8 Wochen bis zum

Auftreten. Bei Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib entwickelten 2 % der Patienten der integrierten Sicher- heitspopulation ein cuSCC und diese Er- eignisse traten später auf als unter Dabrafe- nib-Monotherapie mit einer medianen Zeitdauer von 18 bis 31 Wochen bis zum Auftreten. Alle Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Tra- metinib erhielten und ein cuSCC entwickel-

jedoch unter der Kombinationstherapie er- höht (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten und Fieber entwickelten, war das erstmalige Auftreten von Fieber in ungefähr der Hälfte der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats zu beobachten, unge- fähr ein Drittel der Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse. Bei 1 % der Patienten unter Dabrafenib-Monotherapie in der in- tegrierten Sicherheitspopulation wurden schwerwiegende, nicht-infektiöse fiebrige

Tabelle 4 Nebenwirkungen unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib

Fortsetzung auf Seite 9

Ereignisse identifiziert, die als Fieber, be- gleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Nie- reninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die Nierenfunktion, definiert waren. Diese schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebri- gen Ereignisse traten unter der Dabrafenib- Monotherapie üblicherweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Therapieunterbrechung und/oder Dosisre- duktion und unterstützende Maßnahmen an (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische unerwünschte Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Siehe Fachinformation von Trametinib.

Bluthochdruck

Über Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde bei Patienten mit oder ohne vorbe- stehenden Bluthochdruck berichtet. Die Blutdruckwerte sollten vor Beginn der Be- handlung und während der Behandlung gemessen werden, gegebenenfalls unter entsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie.

Arthralgien

In der integrierten Sicherheitspopulation wurde unter Dabrafenib-Monotherapie (25 %) und Dabrafenib in Kombination mit Trame- tinib (25 %) sehr häufig über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gele- gentlich (< 1 %) wurde vom Grad 3 berich- tet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Hypophosphatämie

Über Hypophosphatämien wurde häufig in der integrierten Sicherheitspopulation unter Dabrafenib als Monotherapie (7 %) und Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (4 %) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle unter der Dabrafenib-Monotherapie (4 %) und 1 % der Fälle unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib waren vom Schweregrad 3.

Pankreatitis

Über Pankreatitis wurde unter Dabrafenib als Monotherapie und in Kombination mit Trametinib berichtet. Ungeklärte Bauch- schmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wie- deraufnahme der Dabrafenib-Behandlung nach einer Episode von Pankreatitis sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenversagen

Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbun- dener prärenaler Azotämie oder granuloma- töser Nephritis waren selten, jedoch wurde Dabrafenib nicht bei Patienten mit Nieren- insuffizienz (definiert als Kreatinin > 1,5 × des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpo- pulation ist Vorsicht geboten (siehe Ab- schnitt 4.4).

Fortsetzung Tabelle 4

a Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC): Plattenepithelkarzinom (SCC), SCC der Haut,

SCC in situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom

b Papillom, Papillom der Haut

c Malignes Melanom, metastasiertes malignes Melanom und sich oberflächlich ausbreitendes Melanom des Stadiums III

d einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit

e Blutungen an verschiedenen Stellen, einschließlich intrakraniellen Blutungen und tödlich ver- laufenden Blutungen

f Oberbauch- und Unterleibsschmerzen

g Erythem, generalisiertes Erythem

h Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Steifheit

Vergleich zu jüngeren Patienten (41 % ver- sus 22 %). Insgesamt wurden keine Unter- schiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Studienteilnehmern beobachtet.

In der integrierten Sicherheitspopulation von Patienten unter Behandlung mit Dabra- fenib in Kombination mit Trametinib (n = 1076) waren 265 Patienten (25 %) mindestens

65 Jahre und 62 Patienten (6 %) mindes- tens 75 Jahre alt. Der Anteil an Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, war in allen klinischen Studien bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar mit Patienten ab 65 Jahren. Patienten im Alter ab 65 Jah- re hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, schwerwiegende Nebenwirkungen zu be- kommen sowie Nebenwirkungen zu er- leiden, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels, einer Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung führen können, als Patienten unter 65 Jahren.

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kom- bination Dabrafenib und Trametinib wurden in einer mehrkohortigen, offenen Phase-II- Studie bei Patienten mit Melanom mit BRAF-V600-Mutation und Hirnmetastasen untersucht. Das bei diesen Patienten beob- achtete Sicherheitsprofil scheint mit dem integrierten Sicherheitsprofil der Kombina- tion übereinzustimmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierli- che Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Über- dosierung mit Dabrafenib. Bei Überdosie- rung sollte der Patient eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten, falls erforderlich unter entsprechender Überwa- chung.