Biktarvy® 50 mg/200 mg/25 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR20

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Bictegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI), der an das aktive Zentrum der Integrase bindet. Damit wird der Strangtransfer der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Integration, ein für den HIV-Replikationszyklus wesentlicher Schritt, blockiert. Bictegravir zeigt Wirkung gegen

HIV-1 und HIV-2.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2’-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als Tenofovirdisoproxil ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Wirkung von Bictegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC⁵⁰) für Bictegravir lagen im Bereich von < 0,05 bis 6,6 nM. Die Protein-adjustierte EC⁹⁵ von Bictegravir lag bei 361 nM (0,162 µg/ml) für das Wildtyp-HIV-1-Virus. In Zellkulturen zeigte Bictegravir antivirale Wirkung gegen die HIV-1-Gruppe (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC⁵⁰-Werte lagen im Bereich von < 0,05 bis 1,71 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC⁵⁰ = 1,1 nM).

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die EC^50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 μM. In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC⁵⁰-Werte lagen im Bereich von 0,007 bis 0,075 μM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC⁵⁰-Werte lagen im Bereich von 0,007 bis 1,5 μM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Subtyp B wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC⁵⁰-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-

Gruppen (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC⁵⁰-Werte lagen im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM) sowie Aktivität gegen HIV-2 (EC⁵⁰-Werte lagen im Bereich von 0,91 bis

2,63 nM).

Resistenz

In vitro

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurden in Zellkulturen selektiert. In einer Selektion traten die Aminosäure-Substitutionen M50I und R263K auf und die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde für M50I, R263K und M50I + R263K jeweils um das 1,3-, 2,2- bzw. 2,9-Fache reduziert. In einer zweiten Selektion traten die Aminosäure-

Substitutionen T66I und S153F auf und die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde für T66I, S153F und T66I + S153F um jeweils das 0,4-, 1,9- und 0,5-Fache verschoben.

In Zellkulturen wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin selektiert und wiesen M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT auf.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wiesen in Zellkulturselektionen eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT auf; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1-RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. In-vitro-Selektionsstudien zu Arzneimittelresistenzen mit Tenofoviralafenamid haben nach erweiterter Kultur keine hochgradige Resistenzentwicklung gezeigt.

In vivo

Bei nicht-vorbehandelten Patienten (Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490) konnten bis Woche 144 der doppelblinden Phase oder bis Woche 96 der offenen Verlängerungsphase bei keinem Patienten unter Biktarvy mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens oder bei vorzeitigem Absetzen der Studienmedikation therapiebedingte,

HIV-1-assoziierte, genotypische oder phänotypische Resistenzen gegen Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der endgültigen Population für die Resistenzanalyse nachgewiesen werden

(n = 11 mit Daten). Zum Zeitpunkt des Studieneintritts wies ein nicht-vorbehandelter Patient die vorbestehenden INSTI-Resistenz-assoziierten Mutationen Q148H + G140S sowie eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml im Zeitraum von Woche 4 bis zur Woche 144 auf. Darüber hinaus wiesen

1. Patienten die vorbestehende INSTI-Resistenz-assoziierte Mutation T97A auf; alle wiesen eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml in Woche 144 bzw. beim letzten Termin auf.

Bei virologisch supprimierten Patienten (Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878) konnte bei keinem Patienten unter Biktarvy mit HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml zum Zeitpunkt des bestätigten virologischen Versagens in Woche 48 oder bei vorzeitigem Absetzen der Studienmedikation therapiebedingte, HIV-1-assoziierte, genotypische oder phänotypische Resistenzen gegen Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid in der endgültigen Population für die Resistenzanalyse nachgewiesen werden (n = 2).

Kreuzresistenz

Die Bictegravir-Empfindlichkeit wurde gegenüber 64 INSTI-resistenten klinischen Isolaten getestet (20 mit Einfachsubstitutionen und 44 mit 2 oder mehr Substitutionen). Bei allen Isolaten mit Einfachmutation und Doppelmutation ohne Q148H/K/R und bei 10 der 24 Isolate mit Q148H/K/R sowie zusätzlichen INSTI-Resistenz-assoziierten Substitutionen war die Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir ≤ 2,5-fach reduziert. Eine > 2,5-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Bictegravir wurde bei 14 von den 24 Isolaten nachgewiesen, die G140A/C/S- und Q148H/R/K-Substitutionen in der Integrase enthielten. 9 von diesen 14 Isolaten wiesen zusätzliche Mutationen an L74M, T97A oder E138A/K auf. In einer separaten Studie zeigten zielgerichtete Mutanten mit G118R und T97A+G118R eine 3,4- bzw. 2,8-fach reduzierte Empfindlichkeit gegen Bictegravir. Die Relevanz dieser In-vitro-Daten zu Kreuzresistenzen muss sich in der klinischen Praxis zeigen.

Bictegravir zeigte eine gleichwertige antivirale Wirkung gegen 5 nichtnukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitor(NNRTI)-resistente, 3 NRTI-resistente und 4 Proteaseinhibitor(PI)-resistente HIV-1 mutante Klone im Vergleich zu dem Wildtyp-Stamm.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin. Multinukleosid-resistentes HIV-1 mit einer T69S-Doppelinsertionsmutation oder einem Q151M-Mutationskomplex einschließlich K65R zeigte eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.

Klinische Daten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei HIV-1-infizierten, nicht-vorbehandelten Erwachsenen basieren auf zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, GS-US-380-1489 (n = 629) und GS-US-380-1490 (n = 645) über einen Zeitraum von 48 und

144 Wochen. Darüber hinaus sind zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Erwachsenen verfügbar, die nach Woche 144 für weitere 96 Wochen in einer optionalen Verlängerungsphase dieser Studien unverblindet Biktarvy erhielten (n = 1025).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Biktarvy bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen basieren auf einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie

GS-US-380-1844 (n = 563) und einer randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Studie GS-US-380-1878 (n = 577) über einen Zeitraum von 48 Wochen.

HIV-1-infizierte, nicht-vorbehandelte Patienten

In der Studie GS-US-380-1489 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) oder Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) einmal täglich zu erhalten. In der Studie GS-US-380-1490 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder B/F/TAF (n = 320) oder Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (50 + 200/25 mg) (n = 325) einmal täglich zu erhalten.

Das mittlere Alter in den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 betrug 35 Jahre (Spanne 18–77), 89 % waren männlich, 58 % waren weiß, 33 % waren Schwarz und 3 % waren asiatischer Abstammung. Vierundzwanzig Prozent (24 %) der Patienten waren

hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die Prävalenz der verschiedenen Subtypen war über alle drei Behandlungsgruppen vergleichbar, wobei Subtyp B in beiden Gruppen vorherrschend war; 11 % waren non-B-Subtypen. Der mittlere HIV-1-RNA-Ausgangswert im Plasma betrug 4,4 log¹⁰ Kopien/ml (Spanne 1,3–6,6). Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 460 Zellen/mm³ (Spanne 0–1.636) und 11 % hatten eine CD4-Zellzahl von unter 200 Zellen/mm³. Achtzehn Prozent der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von über 100.000 Kopien/ml. In beiden Studien erfolgte die Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (weniger oder gleich

100.000 Kopien/ml, mehr als 100.000 Kopien/ml bis weniger oder gleich 400.000 Kopien/ml oder mehr als 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (weniger als 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl bzw. mehr oder gleich 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 bis Woche 48 und 144 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 in Woche 48^a und 144^b

ABC = Abacavir DTG = Dolutegravir 3TC = Lamivudin F/TAF = Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

1. Das Woche-48-Fenster reichte von Tag 295 bis Tag 378 (einschließlich).

2. Das Woche-144-Fenster reichte von Tag 967 bis Tag 1.050 (einschließlich).

3. Gepoolt aus den Studien GS-US-380-1489 (n = 314) und GS-US-380-1490 (n = 320).

4. Studie GS-US-380-1489.

5. Studie GS-US-380-1490.

6. Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden (n=0) oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden (B/F/TAF n = 12 und 15; ABC/DTG/3TC n = 2 und 7; DTG+F/TAF n = 3 und 6 in den Wochen 48 bzw. 144) und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

7. Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

8. Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,

z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

B/F/TAF war hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml sowohl in Woche 48 als auch in Woche 144 im Vergleich zu Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin bzw. zu

Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangs-Viruslast, CD4-Zellzahl zu Studienbeginn und Region ähnlich.

In den Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 lag der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl in Woche 144 gegenüber Studienbeginn bei jeweils 288, 317 bzw. 289 Zellen/mm³ in den gepoolten B/F/TAF-, den Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin- bzw. den

Dolutegravir + Emtricitabin/Tenofoviralafenamid-Gruppen.

In der optionalen offenen 96-wöchigen Verlängerungsphase der Studien GS-US-380-1489 und GS-US-380-1490 wurden hohe Raten virologischer Suppression erreicht und aufrechterhalten.

HIV-1-infizierte, virologisch supprimierte Patienten

In Studie GS-US-380-1844 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin- oder einem Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin-Regime auf B/F/TAF in einer randomisierten, doppelblinden Studie an virologisch supprimierten (HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 563). Die Patienten mussten auf ihrem Ausgangsregime für mindestens 3 Monate vor Studieneintritt stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um zu Studienbeginn entweder auf B/F/TAF (n = 282) umgestellt zu werden oder auf ihrem antiretroviralen Ausgangsregime (n = 281) zu verbleiben. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre

(Spanne 20-71), 89 % waren männlich, 73 % waren weiß und 22 % waren Schwarz. Siebzehn Prozent (17 %) der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die Prävalenz der verschiedenen HIV-1-Subtypen war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, wobei Subtyp B in beiden Gruppen vorherrschend war; 5 % waren non-B-Subtypen. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 723 Zellen/mm³ (Spanne 124–2.444).

In Studie GS-US-380-1878 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von entweder Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200/300 mg) plus Atazanavir oder Darunavir (geboostert mit entweder Cobicistat oder Ritonavir) auf B/F/TAF in einer randomisierten offenen Studie an virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 577). Die Patienten mussten auf ihrem Ausgangsregime für mindestens 6 Monate stabil supprimiert sein und durften keine vorherige Behandlung mit einem INSTI erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder auf B/F/TAF (n = 290) umgestellt zu werden oder auf ihrem antiretroviralen Ausgangsregime (n = 287) zu verbleiben. Das mittlere Alter der Patienten betrug 46 Jahre (Spanne 20–79), 83 % waren männlich, 66 % waren weiß und 26 % waren Schwarz. Neunzehn Prozent (19 %) der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 663 Zellen/mm³ (Spanne 62–2.582). Die Prävalenz der verschiedenen Subtypen war über die Behandlungsgruppen vergleichbar, wobei Subtyp B in beiden Gruppen vorherrschend war; 11 % waren non-B-Subtypen. Die Stratifizierung der Patienten erfolgte nach ihrem vorherigen Behandlungsregime. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 15 % der Patienten Abacavir/Lamivudin plus Atazanavir oder Darunavir (geboostert mit entweder Cobicistat oder Ritonavir) und 85 % erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir oder Darunavir (geboostert mit entweder Cobicistat oder Ritonavir).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 bis Woche 48 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-380-1844 und GS-US-380-1878 in Woche 48^a

ABC = Abacavir ATV = Atazanavir DRV = Darunavir DTG = Dolutegravir 3TC = Lamivudin

1. Das Woche-48-Fenster reichte von Tag 295 bis Tag 378 (einschließlich).

2. Umfasst Patienten, die im Woche-48-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

3. Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,

z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

B/F/TAF war dem Kontrollregime in beiden Studien nicht unterlegen. Die Ergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen waren über die Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Region ähnlich.

In Studie GS-US-380-1844 lag die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl in Woche 48 gegenüber Studienbeginn bei -31 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf B/F/TAF umgestellt wurden, und bei

4 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin blieben. In Studie GS-US-380-1878 lag die mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl in Woche 48 gegenüber

Studienbeginn bei 25 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf B/F/TAF umgestellt wurden, und bei 0 Zellen/mm³ bei Patienten, die auf ihrem Ausgangsregime blieben.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Die Anzahl der Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion, die mit B/F/TAF behandelt wurden, ist begrenzt. In Studie GS-US-380-1490 waren 8 Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn auf B/F/TAF randomisiert. In Woche 48 hatten 7 Patienten eine HBV-Suppression (HBV-DNA

< 29 I.E./ml) und eine HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml. Für einen Patienten lagen zu Woche 48 keine Daten zur HBV-DNA vor. In Woche 144 hatten 5 Patienten eine HBV-Suppression und eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Für drei Patienten lagen zu Woche 144 keine Daten zur HBV-DNA vor (1 lost to follow-up ab Woche 48, 1 lost to follow-up nach Woche 72 und 1 lost to follow-up nach

Woche 120).

In Studie GS-US-380-1878 konnten 100 % (8/8) der Patienten mit HIV-/HBV-Koinfektion zu Studienbeginn im B/F/TAF-Arm eine HBV-DNA von < 29 I.E./ml (fehlend = nicht in die Analyse eingeschlossen) und eine HIV-RNA von < 50 Kopien/ml bis Woche 48 aufrechterhalten.

Schwangerschaft

In Studie GS-US-380-5310 wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem B/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit virologisch supprimierten schwangeren erwachsenen Frauen mit HIV-1 ab dem zweiten oder dritten Trimenon bis nach der Geburt untersucht (n = 33). Bei allen 32 erwachsenen Teilnehmerinnen, welche die Studie abschlossen, wurde die Virussuppression während der Schwangerschaft, bei der Entbindung und bis zur 18. Woche post partum aufrechterhalten. Die mediane (Q1, Q3) CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 558 (409, 720) Zellen/μl, und die mediane (Q1, Q3) Veränderung der CD4+-Zellzahl von

Studienbeginn bis zur 12. Woche post partum betrug 159 (27, 296) Zellen/μl. Alle 29 neugeborenen Studienteilnehmer hatten bei der Geburt und/oder im Alter von 4 bis 8 Wochen negative/nicht nachweisbare HIV-1 PCR-Ergebnisse.

Kinder und Jugendliche

In der Studie GS-US-380-1474 wurden die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von B/F/TAF bei virologisch supprimierten Kindern und Jugendlichen mit HIV im Alter von 12 bis

< 18 Jahren (≥ 35 kg) (n = 50), im Alter von 6 bis < 12 Jahren (≥ 25 kg) (n = 50) und im Alter von ≥ 2

Jahren (≥ 14 bis < 25 kg) (n = 22) untersucht.

Kohorte 1: Virologisch supprimierte Jugendliche (n = 50; 12 bis < 18 Jahre; ≥ 35 kg)

Bei Patienten in Kohorte 1 betrug das mittlere Alter 14 Jahre (Spanne: 12 bis 17), und das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 51,7 kg (Spanne: 35 bis 123). 64 % waren weiblich, 27 % waren asiatischer Abstammung und 65 % waren Schwarz. Zu Studienbeginn lag die mediane

CD4+-Zellzahl bei 750 Zellen/mm³ (Spanne: 337 bis 1207) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+-Zellen bei 33 % (Spanne: 19 % bis 45 %).

Nach Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 48 98 % (49/50) der Patienten in Kohorte 1 weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -22 Zellen/mm³. Zwei von

50 Studienteilnehmern erfüllten die Kriterien für die Aufnahme in die Resistenzanalysepopulation bis Woche 48. Bis Woche 48 wurde keine Resistenzentwicklung gegenüber B/F/TAF festgestellt.

Kohorte 2: Virologisch supprimierte Kinder (n = 50; 6 bis < 12 Jahre; ≥ 25 kg)

Bei Patienten in Kohorte 2 betrug das mittlere Alter 10 Jahre (Spanne: 6 bis 11), und das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 31,9 kg (Spanne: 25 bis 69). 54 % waren weiblich, 22 % waren asiatischer Abstammung und 72 % waren Schwarz. Bei Studienbeginn lag die mediane CD4+-Zellzahl bei 898 Zellen/mm³ (Spanne 390 bis 1991) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+-Zellen bei 37 % (Spanne: 19 % bis 53 %).

Nach der Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 48 98 % (49/50) der Patienten in Kohorte 2 weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 48 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -40 Zellen/mm³. Kein Patient war bis Woche 48 für eine Resistenzanalyse auswählbar.

Kohorte 3: Virologisch supprimierte Kinder (n = 22; ≥ 2 Jahre; ≥ 14 bis < 25 kg)

Bei Patienten in Kohorte 3 betrug das mittlere Alter 5 Jahre (Spanne: 3 bis 9), und das mittlere Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 18,8 kg (Spanne: 14 bis 24). 50 % waren weiblich, 23 % waren asiatischer Abstammung und 73 % waren Schwarz. Bei Studienbeginn lag die mediane CD4+-Zellzahl bei 962 Zellen/mm³ (Spanne 365 bis 1986) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+-Zellen bei 32 % (Spanne: 24 % bis 46 %).

Nach der Umstellung auf B/F/TAF blieben in Woche 24 91 % (20/22) der Patienten in Kohorte 3 weiterhin supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der CD4+-Zellzahl in Woche 24 gegenüber dem Wert zu Studienbeginn lag bei -126 Zellen/mm³, und die mittlere Änderung des prozentualen CD+4-Anteils vom Wert zu Studienbeginn bis Woche 24 betrug 0,2 % (Spanne:

-7,7 % bis 7,5 %). Kein Patient war bis Woche 24 für eine Resistenzanalyse auswählbar.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Biktarvy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Bictegravir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel 2,0-4,0 Stunden nach der Anwendung von B/F/TAF gemessen werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Gabe von B/F/TAF mit einer mäßig fettreichen Mahlzeit (~600 kcal, 27 % Fett) oder einer sehr fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) zu einem Anstieg der Bictegravir AUC (24 %). Diese geringfügige Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam betrachtet und B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %) pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Bictegravir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen wie folgt: C^max = 6,15 µg/ml (22,9 %), AUC^tau = 102 µg•h/ml (26,9 %) und

C^trough = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und umfangreich resorbiert. Die Spitzen-Plasmaspiegel werden 1,5-2,0 Stunden nach der Einnahme von B/F/TAF gemessen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin 200 mg Hartkapseln betrug 93 %. Die systemische Exposition von Emtricitabin war unbeeinflusst, wenn Emtricitabin zusammen mit Nahrung eingenommen wurde, B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %) pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Emtricitabin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen wie folgt: C^max = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUC^tau = 12,3 µg•h/ml (29,2 %) und

C^trough = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Spitzen-Plasmaspiegel werden 0,5-2,0 Stunden nach der Anwendung von B/F/TAF gemessen. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Gabe von Tenofoviralafenamid mit einer mäßig fettreichen Mahlzeit (~600 kcal, 27 % Fett) bzw. einer sehr fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) zu einem Anstieg der AUC^last um 48 % bzw. 63 %. Diese geringfügigen Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet und B/F/TAF kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Nach Einnahme von B/F/TAF mit oder ohne Nahrung waren die mittleren (CV %) pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung von Tenofoviralafenamid bei

HIV-1-infizierten Erwachsenen wie folgt: C^max = 0,121 µg/ml (15,4 %) und AUC^tau = 0,142 µg•h/ml (17,3 %).

Verteilung

Die Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine lag bei > 99 % in vitro (freie Fraktion

~0,25 %). Das Verhältnis der Bictegravir-Konzentrationen in humanem Blut und Plasma lag bei 0,64

in vitro.

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen-Plasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Emtricitabin-Konzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0.

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von 0,01–25 µg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammelt wurden, rund 80 %.

Biotransformation

Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen. In vitro-Phänotyp-Studien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [¹⁴C]-Bictegravir enthielten die Fäzes ~60 % der Dosis als unveränderte Ausgangssubstanz, Desfluoro-Hydroxy-BIC-Cystein-Konjugat und andere geringfügig oxidative Metaboliten. Fünfunddreißig Prozent der Dosis wurden im Urin nachgewiesen und bestanden primär aus dem Glucuronid von Bictegravir und anderen geringfügig oxidativen Metaboliten und ihren Phase-II-Konjugaten. Die renale Ausscheidung von unveränderter Ausgangssubstanz war minimal.

Nach Anwendung von [¹⁴C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin

(~86 %) und den Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreier mutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3’-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2’-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metabolite zu identifizieren.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu einer > 4-fach höheren Konzentration von Tenofovirdiphosphat in PBMC sowie zu einer > 90 % geringeren Plasmakonzentration von Tenofovir als eine orale Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.

Elimination

Bictegravir wird primär über die Leber ausgeschieden. Die renale Exkretion von unverändertem Bictegravir ist ein Nebenabbauweg (~1 % der Dosis). Die Plasmahalbwertszeit von Bictegravir liegt bei 17,3 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit von Emtricitabin liegt bei etwa

10 Stunden.

Tenofoviralafenamid wird nach Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertszeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; weniger als 1 % der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Bictegravir-Mehrfachdosen ist im Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg dosisproportional. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin-Mehrfachdosen ist im Dosisbereich von

25 mg bis 200 mg dosisproportional. Die Tenofoviralafenamid-Expositionen sind im Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg dosisproportional.

Sonstige besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen hinsichtlich der Pharmakokinetik von Bictegravir festgestellt. Die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften. Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet.

Nierenfunktionsstörung:

Schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 15 und < 30 ml/Minute)

In Phase-1-Studien wurden zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Bictegravir, Tenofoviralafenamid oder Tenofovir festgestellt. In einer separaten Phase-1-Studie nur mit Emtricitabin war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 μg•h/ml). Bei Probanden mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min ist die Sicherheit von Biktarvy nicht erwiesen.

Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/Minute)

Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixdosiskombinationstablette erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei mit Biktarvy behandelten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eine niedrigere C^trough von Bictegravir beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dieser Unterschied wurde jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. In dieser Studie wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten

(≥ 65 Jahre) nicht vollständig untersucht. Populationsanalysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Studien an Erwachsenen haben keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Exposition ergeben.

Kinder und Jugendliche

Die mittlere C^max gegenüber Bictegravir und die Expositionen von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid (AUC und/oder C^max), die in der Studie GS-US-380-1474 bei 50 Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren (≥ 25 kg), die die 50 mg/200 mg/25 mg Dosis von B/F/TAF erhielten, und bei 22 Kindern im Alter von ≥ 2 Jahren (≥ 14 bis < 25 kg), die die 30 mg/120 mg/15 mg Dosis von B/F/TAF erhielten, erreicht wurden, waren im Allgemeinen höher als die Expositionen bei Erwachsenen. Die Expositionen gegenüber Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Expositionen gegenüber Bictegravir, Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen

BIC = Bictegravir; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovir

n. z. = nicht zutreffend; % CV = prozentualer Variationskoeffizient Die Daten werden als mittlerer % CV dargestellt.

1. Intensive PK-Daten aus der Studie GS-US-380-1474

2. Intensive PK-Daten aus den Studien GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 für die BIC-, FTC- und TAF-PK-Expositionen und Populations-PK-Daten aus den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 für die TFV-PK-Expositionen.

3. n = 11

4. n = 24

5. n = 22

6. n = 23

7. n = 75

8. n = 74

9. n = 841

Schwangerschaft

Die Plasmaexpositionen von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt, während die Expositionen nach der Geburt im Allgemeinen höher waren als bei nicht schwangeren Erwachsenen (Tabelle 6). Die Expositionen waren im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft im Allgemeinen ähnlich. Dies galt auch für die Expositionen in der 6. und 12. Woche nach der Geburt. Auf der Grundlage der Expositions-Wirkungs-Beziehungen für Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid werden die Veränderungen der Exposition während der Schwangerschaft nicht als klinisch relevant angesehen; allerdings werden bei schwangeren Patientinnen spezifische Dosisanpassungen für gleichzeitig

verabreichte orale Arzneimittel oder Ergänzungsmittel, die polyvalente Kationen enthalten, empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 6: PK-Parameter von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid im Steady-state bei HIV-infizierten, virologisch supprimierten schwangeren Frauen im dritten Trimenon und 12 Wochen nach der Geburt im Vergleich zu historischen Daten bei nicht schwangeren Erwachsenen mit HIV-1

CV = Variationskoeffizient; k. A. = keine Angabe

1. Berechnet durch Bereinigung der individuellen AUCtau-Schätzungen um die % ungebundene Fraktion.

2. Aus der Populations-PK-Analyse der Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; n = 1 193.

3. Aus der intensiven PK-Analyse der Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; n = 77.

4. Aus der Populations-PK-Analyse der Studien 1489 und 1490; n = 486.

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460) Croscarmellose-Natrium (E468) Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug Poly(vinylalkohol) (E203) Titandioxid (E171) Macrogol (E1521) Talkum (E553b) Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Nicht verwenden, wenn die Versiegelung über der Flaschenöffnung defekt ist oder fehlt.

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nicht verwenden, wenn die Folie über der Blisterpackung defekt ist oder Löcher hat.

Die folgenden Packungskonfigurationen sind erhältlich:

Flasche

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg und Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Tabletten sind in weißen Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung, verpackt, die je 30 Filmtabletten enthalten.

Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

• Umkarton mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthält

• Umkarton mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

  Blisterpackung

  Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg Blisterpackungen bestehend aus Polyvinylchlorid-/Polyethylen-

  /Polychlortrifluorethylen (PVC/PE/PCTFE)-Folie, verschweißt mit Aluminiumdeckfolie, die ein Molekularsieb-Trockenmittel in jeder Blistervertiefung enthält.

• Umkarton mit 30 Filmtabletten (4 x Blisterstreifen mit 7 Filmtabletten und 1 x Blisterstreifen mit 2 Filmtabletten).

• Umkarton mit 90 (3 Blisterpackungen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.