Carvedilol-Teva® 25 mg Tabletten

Essentielle Hypertonie

Chronisch stabile Angina pectoris

Unterstützende Behandlung mittelschwerer bis schwerer stabiler chronischer Herzinsuffizienz

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Carvedilol kann zur Behandlung einer Hypertonie alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiaziddiuretika, angewendet werden. Es wird eine einmal tägliche Dosierung empfohlen, wobei die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene maximale Tagesdosis 50 mg beträgt.

Erwachsene

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 12,5 mg einmal täglich.

Im Anschluss daran wird die Behandlung mit einer Dosierung von 25 mg/Tag fortgesetzt. Bei Bedarf kann die Dosis alle zwei Wochen oder seltener stufenweise weiter erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Initialdosis bei Hypertonie beträgt 12,5 mg einmal täglich, was unter Umständen auch für eine Langzeitbehandlung ausreichend ist.

Spricht der Patient auf diese Dosis jedoch nur unzureichend an, kann die Dosis alle zwei Wochen oder seltener stufenweise weiter erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Ein Dosierungsschema mit zweimal täglicher Einnahme wird empfohlen.

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 12,5 mg zweimal täglich. Im Anschluss daran wird die Behandlung mit einer Dosierung von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt. Bei Bedarf kann die Dosis alle zwei Wochen oder seltener stufenweise auf die empfohlene maximale Tagesdosis von 100 mg, aufgeteilt auf zwei Gaben (zweimal täglich), weiter erhöht werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 12,5 mg zweimal täglich. Im Anschluss daran wird die Behandlung mit einer Dosierung von 25 mg zweimal täglich fortgesetzt, was der empfohlenen Tageshöchstdosis entspricht.

Herzinsuffizienz

Carvedilol wird bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz zusätzlich zur herkömmlichen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren angewendet. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Veränderung der NYHA-Klasse, keine stationäre Aufnahme infolge Herzinsuffizienz); die Basistherapie muss über mindestens 4 Wochen vor der Behandlung stabil sein. Darüber hinaus sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, eine Herzfrequenz von > 50 bpm und einen systolischen Blutdruck von > 85 mm Hg aufweisen (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

Die Initialdosis beträgt 3,125 mg zweimal täglich über zwei Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann sie nach und nach in Abständen von mindestens zwei Wochen auf bis zu 6,25 mg zweimal täglich, dann auf bis zu 12,5 mg zweimal täglich und schließlich auf bis zu 25 mg zweimal täglich erhöht werden. Die Dosierung sollte auf die höchste verträgliche Menge gesteigert werden.

Die empfohlene Höchstdosis liegt für Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg bei 25 mg zweimal täglich und für Patienten mit einem Körpergewicht von über 85 kg bei 50 mg zweimal täglich, vorausgesetzt, es liegt keine schwere Herzinsuffizienz vor. Eine Dosissteigerung auf 50 mg zweimal täglich ist vorsichtig unter engmaschiger medizinischer Überwachung des Patienten durchzuführen.

Zu Beginn der Behandlung oder als Folge einer Dosissteigerung kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Symptome einer Herzinsuffizienz kommen. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder unter hoch dosierter Behandlung mit Diuretika. In einem solchen Fall ist in der Regel kein Behandlungsabbruch erforderlich, die Dosis sollte jedoch nicht weiter erhöht werden. Der Patient sollte für zwei Stunden nach Beginn der Behandlung oder einer Dosissteigerung ärztlich/kardiologisch überwacht werden. Vor jeder Dosiserhöhung ist eine Untersuchung auf mögliche Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation durchzuführen (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus). Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretikadosis behandelt, und die Carvediloldosis sollte erst nach einer Stabilisierung des Patienten erhöht werden. Im Falle einer Bradykardie oder einer Verzögerung der AV-Überleitung ist zunächst der Digoxinspiegel zu überwachen. Gelegentlich kann es erforderlich sein, die Carvediloldosis zu senken oder die Behandlung insgesamt vorübergehend abzusetzen. Selbst in diesen Fällen kann eine Titration der Carvediloldosis oftmals mit Erfolg fortgesetzt werden.

Nierenfunktion, Thrombozyten und Blutzucker (im Falle von NIDDM und/oder IDDM) sind während einer Dosistitration regelmäßig zu überwachen. Nach der Dosistitration kann die Häufigkeit der Kontrollen jedoch wieder reduziert werden.

Wurde Carvedilol mehr als zwei Wochen lang abgesetzt, ist die Therapie mit 3,125 mg zweimal täglich erneut einzuleiten und die Dosis entsprechend den oben aufgeführten Empfehlungen nach und nach zu erhöhen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Gemäß den pharmakokinetischen Parametern gibt es jedoch keine Belege dafür, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifestierter Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Carvedilol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Carvedilol wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Ältere Menschen reagieren möglicherweise sensibler auf die Wirkungen von Carvedilol und sind noch sorgfältiger zu überwachen.

Wie auch bei anderen Betablockern und insbesondere bei Patienten mit einer Erkrankung der Koronargefäße hat ein Absetzen von Carvedilol stufenweise zu erfolgen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Art der Anwendung Zur oralen Anwendung.

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen und müssen nicht zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Dennoch wird Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, Carvedilol zum Essen einzunehmen, um die Resorption zu verzögern und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zu verringern.

• Instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz

• Klinisch manifeste Leberfunktionsstörung

• Asthma bronchiale oder sonstige Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung)

• Akute Lungenembolie

• Prinzmetal-Angina

• Cor pulmonale

• Unbehandeltes Phäochromozytom

• AV-Block II. und III. Grades (außer bei Vorhandensein eines permanenten Schrittmachers)

• Schwere Bradykardie (<50 bpm)

• Sick-Sinus-Syndrom (inklusive sinuatrialer Block)

• Kardiogener Schock

• Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Metabolische Azidose

• Gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika (siehe 4.5 )

• Gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)

• Stillzeit

Besondere Warnhinweise für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist Carvedilol grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren anzuwenden. Die Einleitung der Therapie sollte unter stationärer Überwachung erfolgen. Die Therapie darf nur eingeleitet werden, sofern der Patient unter einer herkömmlichen Basistherapie über mindestens 4 Wochen stabil ist. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA ≥ III), Salz- und Volumenmangel (z. B. hoch dosierte Diuretika-Therapie), ältere Patienten (≥ 70 Jahre) oder Patienten mit niedrigem Basisblutdruck sind etwa 2 Stunden lang nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung zu überwachen, da eine Hypotonie auftreten kann. Eine durch übermäßige Vasodilatation bedingte Hypotonie wird initial durch eine Reduzierung der Diuretikadosis behandelt. Bestehen die Symptome fort, kann die Dosis des ACE-Hemmers verringert werden.

Zu Beginn der Therapie oder während einer Auftitrierung von Carvedilol kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention kommen. In diesen Fällen ist die Dosis des Diuretikums zu erhöhen, und die Carvediloldosis darf erst dann weiter erhöht werden, wenn klinische Stabilität besteht. Gelegentlich kann es jedoch auch erforderlich sein, die Carvediloldosis zu reduzieren oder das Arzneimittel ganz abzusetzen.

Aufgrund des negativen Effektes auf die AV-Überleitung sollte Carvedilol mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block I. Grades angewendet werden. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit Digitalis behandelt werden, ist Carvedilol mit Vorsicht einzusetzen, da sowohl Digitalis als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz

Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter der Behandlung mit Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die diese Risikofaktoren aufweisen, ist die Nierenfunktion während einer Titration der Carvediloldosis zu überwachen. Kommt es zu einer deutlichen Verschlechterung der Nierenfunktion, ist die Carvediloldosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardifarkt

Vor Einleitung der Behandlung mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein und sollte zumindest in den letzten 48 Stunden vor Behandlungsbeginn einen ACE-Hemmer erhalten haben, wobei die Dosis dieses ACE-Hemmers zumindest in den letzten 24 Stunden unverändert sein sollte. Carvedilol darf bei Patienten mit instabiler Angina pectoris nur mit Vorsicht angewendet werden, da für die Anwendung bei dieser Symptomatik nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen.

Chronisch-obstruktive Lungenkrankheit

Bei Patienten mit einer Neigung zu Bronchospasmen kann es aufgrund einer möglichen Erhöhung des respiratorischen Widerstands zu Atemnot kommen.

Patienten mit Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente dürfen deshalb nicht mit Carvedilol behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Diabetes

Carvedilol kann die frühen Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren oder abschwächen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann es gelegentlich in Verbindung mit der Anwendung von Carvedilol zu einer beeinträchtigten Blutzuckereinstellung kommen. Daher sind Diabetiker, die Carvedilol erhalten, durch regelmäßige Blutzuckermessungen – insbesondere während einer Dosistitration – engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf ist darüber hinaus die Dosierung des Antidiabetikums anzupassen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Auch nach einer längeren Fastenperiode ist der Blutzuckerspiegel engmaschig zu überwachen.

Betablocker können die Insulinresistenz erhöhen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Allerdings haben zahlreiche Studien nachgewiesen, dass sich gefäßerweiternde Betablocker wie Carvedilol günstiger auf die Glukose- und Lipidprofile auswirken.

Hyperthyreose

Carvedilol kann die Merkmale (Symptome) einer Hyperthyreose maskieren.

Bradykardie

Carvedilol kann zu Bradykardie führen. Kommt es zu einem Abfall der Pulsfrequenz auf unter 55 Schläge pro Minute, ist die Carvediloldosis zu verringern.

Gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern

Bei der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Kalziumkanalblockern wie Verapamil und Diltiazem oder mit anderen Antiarrhythmika, insbesondere Amiodaron, sind der Blutdruck und das EKG des Patienten sorgfältig zu überwachen.

Cimetidin darf gleichzeitig nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Wirkungen von Carvedilol verstärkt werden können (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Kontaktlinsen

Bei Kontaktlinsenträgern ist auf eine möglicherweise verringerte Produktion von Tränenflüssigkeit hinzuweisen.

Überempfindlichkeit

Bei der Gabe von Carvedilol an Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gekommen ist sowie an Patienten, die sich einer Desensibilisierungsbehandlung unterziehen, ist mit Vorsicht vorzugehen, da Betablocker sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Intensität der anaphylaktischen Reaktionen verstärken können.

Risiko einer anaphylaktischen Reaktion

Während der Einnahme von β-Rezeptorenblockern können Patienten, die in ihrer Vorgeschichte schwere anaphylaktische Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen aufweisen, empfindlicher auf wiederholte Exposition reagieren, seien diese versehentlich, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Epinephrin an, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden.

Schwere Hautreaktionen

Sehr seltene Fälle von schweren Hautreaktionen, wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden während der Behandlung mit Carvedilol berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Carvedilol sollte bei Patienten mit schweren Hautreaktionen, die möglicherweise Carvedilol zugeschrieben werden können, dauerhaft abgesetzt werden.

Psoriasis

Bei der Verschreibung von Betablockern an Patienten mit Psoriasis ist Vorsicht geboten, da Hautreaktionen verstärkt werden können. Patienten mit Psoriasis in der Anamnese, verbunden mit einer Betablocker-Therapie, sollten Carvedilol nur nach Abklärung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einnehmen.

Periphere Gefäßerkrankungen und Raynaud-Syndrom

Carvedilol ist bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker die Krankheitssymptome verstärken können. Dasselbe gilt auch für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Exazerbation bzw. Verstärkung der Symptome kommen kann.

Hypertonie

Carvedilol kann bei essentieller Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere zusammen mit Thiazid-Diuretika, angewendet werden. Wenn eine (Vor-)Behandlung mit Diuretika besteht, wird empfohlen, diese – falls möglich – vor Beginn der Carvedilol-Therapie kurzfristig abzusetzen, um einen möglicherweise übermäßigen Blutdruckabfall zu vermeiden.

Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung darf Carvedilol nicht bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, Orthostase, akut-entzündlicher Herzkrankheit, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Auswurftraktes, peripherer Arterienerkrankung im Endstadium sowie einer Begleitbehandlung mit α¹-Rezeptorantagonisten oder α²-Rezeptoragonisten angewendet werden.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Phäochromozytom muss vor der Anwendung von Betablockern eine Initialbehandlung mit Alphablockern eingeleitet werden. Auch wenn Carvedilol zu einer Alpha- und Betablockade führt, liegen bei dieser Erkrankung keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit nichtselektiv betablockierender Wirkung können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina Schmerzen im Brustraum auslösen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen für die Anwendung von Carvedilol bei diesen Patienten vor, obwohl solche Symptome möglicherweise durch die alphablockierende Wirkung von Carvedilol verhindert werden. Carvedilol ist bei Patienten mit diagnostizierter Prinzmetal-Angina kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der Verabreichung von Carvedilol an Patienten mit Verdacht auf Prinzmetal-Angina ist Vorsicht geboten.

Anästhesie und größere chirurgische Eingriffe

Betablocker verringern das Risiko von Arrhythmien bei einer Anästhesie, allerdings kann gleichzeitig das Risiko einer Hypotonie erhöht sein. Bei Patienten, die sich einem allgemeinchirurgischen Eingriff unterziehen, ist daher aufgrund der synergistischen negativ inotropen Effekte von Carvedilol und Anästhetika Vorsicht geboten. Neuere Untersuchungen lassen jedoch auf einen Nutzen durch Betablocker bei der Prävention einer perioperativen kardiologischen Morbidität und der Verringerung der Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen schließen.

Entzugssyndrom

Wie bei anderen Betablockern darf auch Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Die Carvediloltherapie muss kontinuierlich über zwei Wochen ausgeschlichen werden, z. B. durch Verringerung der Tagesdosis auf die Hälfte alle drei Tage. Bei Bedarf kann gleichzeitig eine Substitutionsbehandlung eingeleitet werden, um eine Exazerbation der Angina pectoris zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Carvedilol wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorgfältiger überwacht werden.

Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden.

Niereninsuffizienz

Die autoregulatorische renale Blutversorgung bleibt erhalten und die glomeruläre Filtration bleibt bei chronischer Behandlung mit Carvedilol unverändert. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sind keine Änderungen der Carvedilol-Dosierungsempfehlungen gerechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Doping

Die Anwendung von Carvedilol-Teva^® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Carvedilol-Teva^® als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Sonstiger Bestandteil

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol-Teva^® nicht einnehmen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Carvedilol gilt als Substrat und auch als Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.

Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6- und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein

kann. Einige Beispiele, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet wurden, sind wie folgt angeführt; die Liste erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Digoxin: Bei hypertonen Patienten wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Carvedilol und Digoxin ein Anstieg der Steady-state-Spiegel von Digoxin um bis zu 20 % und von Digitoxin um etwa 13 % beobachtet. Sowohl Digoxin als auch Carvedilol verlangsamen die

AV-Überleitung. Bei der Einleitung, dem Absetzen oder der Anpassung der Carvedilolbehandlung wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinplasmaspiegel empfohlen.

Rifampicin: In einer Studie an 12 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Rifampicin die Plasmakonzentration von Carvedilol um ca. 70 %, höchstwahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, was zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol führt.

Ciclosporin und Tacrolimus: In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die oral Ciclosporin erhielten, wurde nach Beginn einer Therapie mit Carvedilol eine Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei etwa 30 % der Patienten musste die Ciclosporindosis reduziert werden, um die Ciclosporinkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten, während bei den übrigen keine Anpassung erforderlich war. Im Durchschnitt wurde die Ciclosporindosis bei diesen Patienten um rund 20 % reduziert. Aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Ciclosporinkonzentrationen nach Beginn der Therapie mit Carvedilol engmaschig zu überwachen und die Ciclosporindosis nach Bedarf anzupassen.

Im Falle einer intravenösen Gabe von Ciclosporin wird keine Wechselwirkung mit Carvedilol erwartet. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik durch diese Interaktionsmechanismen ebenfalls durch Carvedilol beeinflusst werden.

Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron, vermutlich durch Inhibition von CYP2C9, die Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol veränderte sich nicht. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten β-Blockade, verursacht durch den Anstieg der S-Carvedilol-Plasmakonzentration.

Fluoxetin: Die gleichzeitige Gabe von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, führte in einer randomisierten cross-over Studie an 10 Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer stereoselektiven Hemmung des Metabolismus von Carvedilol und einer 77%igen Erhöhung der mittleren AUC des R(+)-Enantiomers. Bei den Nebenwirkungen, dem Blutdruck oder der Herzfrequenz wurde jedoch kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Cimetidin: Unter Cimetidin war die AUC um etwa 30 % erhöht, die Cmax blieb jedoch unverändert. Grundsätzlich ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Inhibitoren (z. B. Cimetidin) der mischfunktionellen Oxidasen behandelt werden, da in diesen Fällen die Serumspiegel von Carvedilol ansteigen können. Aufgrund der relativ geringen Auswirkung von Cimetidin auf die Blutspiegel von Carvedilol ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer klinisch relevanten Wechselwirkung jedoch minimal.

Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Reaktionen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum akute hypotensive Wirkungen hat, die möglicherweise die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung verstärken. Da Carvedilol nur schwer in Wasser, aber in Ethanol gut löslich ist, könnte das Vorhandensein von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmaß der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung seiner Löslichkeit beeinflussen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch CYP2E1 metabolisiert wird, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.

Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einer 1,2-fachen Erhöhung der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Obwohl die klinische Relevanz dieser

Beobachtung unklar ist, ist es ratsam, dass die Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft zumindest solange vermeiden sollten, bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung hergestellt ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Katecholamin-abbauende Substanzen: Die Begleitbehandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidasehemmern kann die Herzfrequenz zusätzlich herabsetzen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie zu überwachen.

Dihydropyridine: Die Gabe von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter engmaschiger Überwachung erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.

Nitrate: Verstärkte hypotone Wirkungen.

Sonstige Antihypertonika: Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihypertonika (z. B. α¹-Rezeptorantagonisten) und von Wirkstoffen mit blutdrucksenkenden Nebenwirkungen wie Barbituraten, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva, Vasodilatatoren und Alkohol verstärken.

Clonidin: Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Substanzen mit betablockierenden Eigenschaften kann zu einer Verstärkung der blutdruck- und herzfrequenzsenkenden Wirkung führen. Bei Beendigung einer Kombinationstherapie ist zuerst der Betablocker abzusetzen. Die Clonidinbehandlung kann dann einige Tage später durch schrittweise Verringerung der Dosierung beendet werden.

Kalziumkanalblocker und andere Antiarrhythmika: (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Carvedilol und Diltiazem, Verapamil und/oder Amiodaron kam es in vereinzelten Fällen zu Reizleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik). Wie bei anderen Betablockern müssen bei gleichzeitiger Gabe von Kalziumkanalblockern vom Verapamil- und Diltiazem-Typ EKG und Blutdruck wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder einer Herzinsuffizienz (synergetischer Effekt) engmaschig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika muss ebenfalls eine engmaschige Überwachung erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde kurz nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet. Bei gleichzeitiger intravenöser Therapie mit Antiarrhythmika der Klasse Ia und Ic besteht die Gefahr einer Herzinsuffizienz.

Antidiabetika einschließlich Insulin: Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika kann verstärkt sein. Die Anzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie) können maskiert oder abgeschwächt sein. Bei Patienten, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden, ist eine regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerwerte erforderlich.

Anästhetika: Bei der Anästhesie ist auf die potenziellen negativ inotropen und blutdrucksenkenden Wechselwirkungen von Carvedilol und Anästhetika zu achten. Daher wird eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

NSAR, Östrogene und Kortikosteroide: Die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol ist infolge einer Wasser- und Natriumretention reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Betablockern kann zu einem Blutdruckanstieg und einer schlechteren Blutdruckkontrolle führen.

Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung: Es besteht das Risiko einer Hypertonie und übermäßigen Bradykardie.

Nicht-selektive Betablocker vermindern die bronchodilatatorische Wirkung von Beta-agonistischen Bronchodilatatoren. In solchen Fällen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

Ergotamin: Vasokonstriktion verstärkt.

Neuromuskuläre Blocker: Verstärkter neuromuskulärer Block.

Schwangerschaft

Für Carvedilol liegt keine hinreichende klinische Erfahrung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Carvedilol in der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen, sofern nicht der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene/neugeborene Kind überwiegt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Betablocker reduzieren die Plazentaperfusion, was zum intrauterinen Tod sowie zu Fehl- und Frühgeburten führen kann. Darüber hinaus kann es bei dem Fetus und dem Neugeborenen zu unerwünschten Reaktionen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie) kommen. Das postnatale Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen kann bei dem Neugeborenen postnatal erhöht sein.

Die Behandlung ist 72-48 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin abzubrechen. Ist dies nicht möglich, ist das Neugeborene in den ersten 48-72 Lebensstunden zu überwachen.

Stillzeit

Carvedilol ist lipophil. Ergebnissen aus Untersuchungen mit Ratten zufolge gehen Carvedilol und seine Metaboliten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol in die Muttermilch übergeht. Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert. Es muss daher im Fall einer Behandlung mit Carvedilol abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Carvedilol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Durch individuell unterschiedliche Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Verkehrstüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Dosissteigerungen, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehverschlechterung, Bradykardie und Verstärkung einer Herzinsuffizienz nicht dosisabhängig.

2. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

   Bei den meisten mit Carvedilol assoziierten Nebenwirkungen ist das Risiko eines Auftretens für alle Indikationen gleich. Ausnahmen sind unter Punkt (c) gelistet.

   Folgende Häufigkeitsangaben werden zugrunde gelegt:

   Sehr häufig (≥1/10)

   Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100) Selten (≥1/10 000, <1/1 000) Sehr selten (<1/10 000)

   Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

   Organsystem	Nebenwirkung	Häufigkeit
   Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Bronchitis	Häufig
   	Pneumonie	Häufig
   	Infektionen der oberen Luftwege	Häufig
   	Harnwegsinfekte	Häufig
   Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie	Häufig
   	Thrombozytopenie	Selten
   	Leukopenie	Sehr selten
   Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen)	Sehr selten
   Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gewichtszunahme	Häufig
   	Hypercholesterinämie	Häufig
   	Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit Diabetes mellitus	Häufig
   Psychiatrische Erkrankungen	Depression, depressive Stimmungen	Häufig
   	Schlafstörungen	Gelegentlich
   	Albträume	Gelegentlich
   	Halluzinationen	Gelegentlich
   	Verwirrtheit	Gelegentlich
   	Psychose	Sehr selten
   Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel	Sehr häufig
   	Kopfschmerzen	Sehr häufig
   	Präsynkope, Synkope	Häufig
   	Parästhesien	Gelegentlich
   Augenerkrankungen	Sehverschlechterung	Häufig
   	verminderter Tränenfluss (trockenes Auge)	Häufig
   	Augenreizungen	Häufig
   Herzerkrankungen	Herzinsuffizienz	Sehr häufig
   	Bradykardie	Häufig
   	Hypervolämie (Flüssigkeitsretention)	Häufig
   	AV-Block	Gelegentlich
   	Angina pectoris	Gelegentlich
   Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Sehr häufig
   	Orthostatische Hypotonie	Häufig
   	Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer intermittierenden Claudicatio und von Raynauds Phänomenen)	Häufig
   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Häufig
   	Lungenödem	Häufig
   	Asthma bei prädisponierten Patienten	Häufig
   	Verstopfte Nase	Selten
   Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Häufig
   	Durchfall	Häufig
   	Erbrechen	Häufig
   	Dyspepsie	Häufig
   	Bauchschmerzen	Häufig

   	Obstipation	Gelegentlich
   	Mundtrockenheit	Selten
   Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung von Alaninaminotransferase (ALAT), Aspartataminotransferase (ASAT) und Gammaglutamyltransferase (GGT)	Sehr selten
   Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und knötchenflechtenartige Hautläsionen)	Gelegentlich
   	Schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)	Sehr selten
   	Alopezie	Nicht bekannt
   Skelettmuskulatur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Schmerz in einer Extremität	Häufig
   Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenversagen und abnormale Nierenfunktion bei Patienten mit generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder eingeschränkter Nierenfunktion	Häufig
   	Miktionsstörungen	Häufig
   	Harninkontinenz bei Frauen	Sehr selten
   Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Erektile Dysfunktion	Gelegentlich
   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (Erschöpfung)	Sehr häufig
   	Schmerzen	Häufig
   	Ödem	Häufig

3. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwindel, Synkopen, Kopfschmerzen und Asthenie sind für gewöhnlich leicht ausgeprägt und treten mit größerer Wahrscheinlichkeit zu Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann es während der Erhöhung der Carvediloldosis zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Herzinsuffizienz ist eine Nebenwirkung, die sowohl unter Placebo als auch unter Carvedilol häufig auftritt (14,5 % bzw. 15,4 %, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).

Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie, ischämischer Herzkrankheit, generalisierten Gefäßerkrankungen und/oder bestehender Niereninsuffizienz wurde unter Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der Klasseneigenschaften der Beta-Adrenorezeptorenblocker kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren bzw. ein schon bestehender Diabetes verschlechtern und die Blutzuckergegenregulation kann gehemmt werden.

Eine durch Carvedilol verursachte Harninkontinenz bei Frauen ist nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z. B. ältere Patienten oder Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Dysfunktion des Sinusknotens oder AV-Block).

Hyperhidrosis

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Eine Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Sinusknotenstillstand und Herzstillstand führen. Darüber hinaus kann es zu Atemproblemen, Bronchospasmus, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierten Krämpfen kommen.

Therapie

Über die generellen Behandlungsmaßnahmen hinaus sind die Vitalfunktionen zu überwachen und, falls erforderlich, intensivmedizinisch zu korrigieren; unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden. Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

• bei Bradykardie:

  Atropin 0,5 mg bis 2 mg i. v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.

• bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der betablockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i. v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv-inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 mg bis 10 mg i. v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 mg/Stunde bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten Betasympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i. v.) oder Aminophyllin i. v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i. v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Wichtiger Hinweis:

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosis ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.