Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus, wenn der Testosteron- mangel klinisch und labormedizinisch be- stätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Der Inhalt einer Ampulle/Durchstechflasche Nebido® (entsprechend 1000 mg Testoste- ronundecanoat) wird im Abstand von 10 bis 14 Wochen injiziert. Injektionen in dieser Häufigkeit können ausreichende Testoste- ronspiegel aufrechterhalten und führen nicht zur Kumulation.

Beginn der Therapie

Vor Beginn und während der Einleitung der Therapie sind die Testosteron-Serumspie- gel zu bestimmen. In Abhängigkeit von der Höhe der Testosteron-Serumspiegel und den klinischen Symptomen kann das erste Injektionsintervall im Vergleich zu dem für die Erhaltungstherapie empfohlenen Inter- vall von 10 bis 14 Wochen bis auf minimal 6 Wochen reduziert werden. Mit einer sol- chen Aufsättigungsdosis können schneller ausreichende Steady-state-Testosteron- spiegel erreicht werden.

Erhaltungstherapie und Individualisie- rung der Therapie

Das Injektionsintervall sollte innerhalb des empfohlenen Bereichs von 10 bis 14 Wo- chen bleiben. Während der Erhaltungsthe- rapie ist eine sorgfältige Kontrolle der Tes- tosteron-Serumspiegel erforderlich. Es ist ratsam, die Testosteron-Serumspiegel re- gelmäßig zu bestimmen. Die Bestimmun- gen sollten am Ende eines jeden Injektions- intervalls unter Berücksichtigung der klini- schen Symptome durchgeführt werden. Diese Testosteron-Serumspiegel sollten im unteren Drittel des Normbereiches liegen. Serumspiegel unter dem Normbereich wür- den anzeigen, dass das Injektionsintervall verkürzt werden muss. Bei zu hohen Se- rumspiegeln kann eine Verlängerung des Injektionsintervalls in Betracht gezogen werden.

Besondere Gruppen

Kinder und Jugendliche

Nebido® ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Die Anwendung von Nebido® bei männ- lichen Jugendlichen unter 18 Jahren ist in klinischen Studien nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Begrenzte Daten deuten daraufhin, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer Leberschädigung Es wurden keine formalen Studien bei Pa- tienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Nebido® ist kontraindiziert bei Männern mit früheren oder bestehenden Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit einer Nierenschädigung Es wurden keine formalen Studien bei Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären Anwendung.

Die Injektion muss sehr langsam (über zwei Minuten) erfolgen. Nebido® ist nur zur intra- muskulären Injektion bestimmt. Es ist darauf zu achten, dass Nebido® unter Ein- haltung der für intramuskuläre Injektionen üblichen Vorsichtsmaßnahmen tief in den Gesäßmuskel injiziert wird. Dabei muss besonders darauf geachtet werden, dass intravasale Injektionen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Anwendung“). Die intramuskuläre Injektion muss unmittelbar nach dem Öffnen der Ampulle/Durchstech- flasche erfolgen. (Hinweise zur Ampulle siehe Abschnitt 6.6: Anleitung zum siche- ren Öffnen der Ampulle).

Die Anwendung von Nebido® ist kontraindi- ziert bei Männern mit

• androgenabhängigem Karzinom der Prostata oder der männlichen Brustdrüse

• früheren oder bestehenden Lebertumo- ren

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile

  Die Anwendung von Nebido® bei Frauen ist kontraindiziert.

Die Anwendung von Nebido® bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Nebido® darf nur bei einem nachgewiesenen (hyper- oder hypogonadotropen) Hypogo- nadismus und nach vorherigem Ausschluss anderer Ursachen, die der Symptomatik zugrunde liegen können, angewendet wer- den. Der Testosteronmangel muss eindeu- tig durch klinische Symptome (Rückbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, Ver- änderung der Körperzusammensetzung, Asthenie, Abnahme der Libido, erektile Dysfunktion usw.) nachgewiesen und durch zwei voneinander unabhängige Bestim- mungen des Testosterons im Blut bestätigt werden.

Ältere Patienten

Es liegen nur wenige Erfahrungen zur Si- cherheit und Wirksamkeit mit der Anwen- dung von Nebido® bei Patienten über 65 Jahren vor. Gegenwärtig gibt es keinen Konsens über altersspezifische Testoste- ron-Referenzwerte. Es sollte jedoch berück- sichtigt werden, dass die Testosteron-Se- rumspiegel physiologisch mit zunehmen- dem Alter absinken.

Medizinische Untersuchung und Laborun- tersuchungen

Medizinische Untersuchung

Vor Beginn der Therapie mit Testosteron müssen sich alle Patienten einer gründli- chen ärztlichen Untersuchung unterziehen, um das Risiko eines vorbestehenden Pro- statakarzinoms auszuschließen. Bei mit Testosteron behandelten Patienten müssen sorgfältige und regelmäßige Kontrollunter- suchungen der Prostata und der Brust mit den gegenwärtig etablierten Methoden (di- gitale rektale Untersuchung und Überprü- fung des PSA-Serumspiegels) mindestens einmal jährlich durchgeführt werden, bei älteren Patienten und bei Risikopatienten (mit bestimmten klinisch oder familiär be- dingten Risikofaktoren) zweimal pro Jahr. Nationale Richtlinien zur Überwachung der Sicherheit unter Testosteronersatztherapie müssen berücksichtigt werden.

Laboruntersuchungen

Die Testosteron-Serumspiegel sind vor Be- ginn und während der Therapie regelmäßig zu bestimmen. Der Arzt sollte die Dosis auf den einzelnen Patienten individuell anpas- sen, um die Aufrechterhaltung eugonadaler Testosteron-Serumspiegel sicherzustellen. Bei Patienten unter Androgen-Langzeitthe- rapie sollen auch die folgenden Laborpara- meter regelmäßig überprüft werden: Hämo- globin, Hämatokrit, Leberfunktionstests und Lipidprofil (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund der Variabilität von Laborwerten sollten alle Testosteronmessungen im sel- ben Labor durchgeführt werden.

Tumoren

Androgene können die Entwicklung eines subklinischen Prostatakrebses und einer benignen Prostatahyperplasie beschleuni- gen.

Nebido® sollte bei Krebspatienten, bei de- nen aufgrund von Knochenmetastasen ein Risiko für eine Hyperkalzämie (und eine da- mit verbundene Hyperkalzurie) besteht, mit Vorsicht angewandt werden. Es wird emp- fohlen, bei diesen Patienten regelmäßig den Kalziumspiegel im Serum zu kontrollieren.

Es wurden Fälle von benignen und malignen Lebertumoren bei Anwendern von hormo- nalen Substanzen, z. B. androgenen Ver- bindungen, berichtet. Wenn bei Männern, die Nebido® anwenden, schwere Ober- bauchbeschwerden, eine Lebervergröße- rung oder Anzeichen einer intraabdominel- len Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegun- gen einbezogen werden.

Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten, die an einer schweren Herz-, Leber- oder Niereninsuffizienz oder einer ischämischen Herzerkrankung leiden, kann

die Therapie mit Testosteron ernsthafte Komplikationen verursachen, charakteri- siert durch Ödeme, die mit oder ohne kon- gestive Herzinsuffizienz einhergehen kön- nen. In diesem Fall muss die Therapie so- fort abgebrochen werden.

Leber- oder Niereninsuffizienz

Studien zur Wirksamkeit und Unbedenk- lichkeit des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunk- tion wurden nicht durchgeführt. Daher darf eine Testosteronersatztherapie bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Herzinsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zu Ödemen neigen, z. B. im Falle einer schwe- ren kardialen, hepatischen oder renalen In- suffizienz oder einer ischämischen Herz- erkrankung, da die Behandlung mit Andro- genen die Natrium- oder Wasserretention verstärken kann. Im Falle ernsthafter Kom- plikationen, die durch Ödeme mit oder oh- ne kongestive Herzinsuffizienz charakteri- siert sind, muss die Therapie sofort abge- brochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Testosteron kann einen Anstieg des Blut- drucks bewirken. Nebido® sollte daher bei Männern mit arterieller Hypertonie mit Vor- sicht angewandt werden.

Blutgerinnungsstörungen

Grundsätzlich müssen die für Patienten mit erworbenen oder angeborenen Blutungs- störungen geltenden Einschränkungen bei der Anwendung intramuskulärer Injektionen stets eingehalten werden.

Es wurde berichtet, dass Testosteron und seine Derivate die Wirkung von Coumarin abgeleiteter oraler Antikoagulantien stei- gern (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Anwendung von Testosteron bei Patienten mit Thrombophilie oder Risikofak- toren für venöse Thromboembolien (VTE) ist Vorsicht geboten, da bei dieser Patien- tengruppe in Studien und Berichten nach der Markteinführung Fälle von Thrombosen (z. B. tiefe Venenthrombose, pulmonale Em- bolie, okulare Thrombose) unter Therapie mit Testosteron berichtet wurden. Bei

können auf eine übermäßige Androgenex- position hinweisen und erfordern eine Dosis- anpassung.

Eine vorbestehende Schlafapnoe kann sich verstärken.

Nebido® sollte auf Dauer abgesetzt werden, wenn die Symptome einer übermäßigen Androgenexposition persistieren oder wäh- rend der Therapie in dem empfohlenen Dosierungsregime wieder auftreten.

Medikamentenmissbrauch und Abhängig- keit

Testosteron wurde missbräuchlich einge- setzt – typischerweise in höheren Dosen als die für die zugelassene(n) Indikation(en) empfohlenen Dosen und in Kombination mit anderen anabolen androgenen Steroi- den. Der Missbrauch von Testosteron und anderen anabolen androgenen Steroiden kann zu schwerwiegenden Nebenwirkun- gen führen, darunter kardiovaskuläre (mit in einigen Fällen tödlichen Folgen), hepati- sche und/oder psychiatrische Ereignisse. Ein Testosteronmissbrauch kann zu Ab- hängigkeits- und Entzugssymptomen füh- ren, wenn die Dosis erheblich reduziert oder die Anwendung abrupt eingestellt wird. Der Missbrauch von Testosteron und anderen anabolen androgenen Steroiden birgt ernsthafte Gesundheitsrisiken und von einem Missbrauch ist abzuraten.

Anwendung

Wie alle öligen Lösungen muss Nebido® exakt intramuskulär und sehr langsam (über zwei Minuten) injiziert werden. Eine pulmonale Mikroembolie mit öligen Lösun- gen kann in seltenen Fällen zu Symptomen wie Husten, Dyspnoe, Unwohlsein, Hyper- hidrosis, thorakalen Schmerzen, Schwindel, Parästhesie oder Synkope führen. Diese Reaktionen können während oder unmittel- bar nach der Injektion auftreten und sind reversibel. Der Patient muss deshalb wäh- rend und unmittelbar nach jeder Injektion beobachtet werden, damit eine rechtzeitige Erkennung von Anzeichen und Symptomen einer öligen pulmonalen Mikroembolie mög- lich ist. Die Behandlung erfolgt gewöhnlich

Orale Antikoagulanzien

Es wurde berichtet, dass Testosteron und seine Derivate die Wirkung von Coumarin abgeleiteter oraler Antikoagulanzien stei- gern. Bei Patienten, die orale Antikoagulan- zien erhalten, ist daher eine engmaschige Überwachung erforderlich, insbesondere zu Beginn und am Ende der Androgen- Therapie. Eine häufigere Überprüfung von Prothrombinzeit und häufigere INR-Bestim- mungen werden empfohlen.

Andere Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Testosteron mit ACTH oder Corticosteroiden kann die Ödembildung fördern. Daher sind diese Wirkstoffe, insbesondere bei Patienten mit Herz- oder Lebererkrankungen oder bei Patienten, die zu Ödemen neigen, mit Vor- sicht anzuwenden.

Beeinflussung von Laboruntersuchungen: Androgene können die Spiegel des thyro- xinbindenden Globulins herabsetzen und somit zu verringerten Gesamt-T4-Serum- spiegel und einer erhöhten T3- und T4- Harzaufnahme führen. Die Spiegel der frei- en Schilddrüsenhormone bleiben jedoch unverändert. Es gibt keine klinischen Hin- weise auf eine Beeinträchtigung der Schild- drüsenfunktion.

Fertilität

Die Testosteronersatztherapie kann die Spermatogenese reversibel unterdrücken (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Schwangerschaft und Stillzeit

Nebido® ist bei Frauen nicht indiziert und darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden, siehe Abschnitt 4.3.

®

thrombophilen Patienten wurden auch VTE-

mit unterstützenden Maßnahmen, z. B. durch

Nebido

hat keinen Einfluss auf die Ver-

Fälle unter einer Antikoagulationsbehand- lung berichtet, weshalb die Fortsetzung der Testosteronbehandlung nach dem ersten thrombotischen Ereignis sorgfältig abge- wogen werden sollte. Im Falle einer Fortset- zung der Behandlung sollten weitere Maß- nahmen ergriffen werden, um das indivi- duelle VTE-Risiko zu minimieren.

Andere Erkrankungen

Nebido® sollte bei Patienten mit Epilepsie

zusätzliche Sauerstoffgabe.

Es wurden Verdachtsfälle von anaphylak- tischen Reaktionen im Anschluss an eine Nebido®-Injektion berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält 2000 mg Ben- zylbenzoat in jeder 4 ml Ampulle/Durch- stechflasche entsprechend 500 mg/ml.

kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-

dienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Androgenen auftreten können, siehe auch Abschnitt 4.4.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun-

®

oder Migräne nur mit Vorsicht angewandt werden, da sich diese Erkrankungen ver- schlimmern können.

Bei androgenbehandelten Patienten, die nach der Testosteronersatztherapie normale Testosteron-Plasmaspiegel erreichen, kann es zu einer verbesserten Insulinempfind- lichkeit kommen. Daher könnte es erforder- lich sein die Dosierung blutzuckersenken- der Mittel zu reduzieren.

Bestimmte klinische Symptome, wie Reiz- barkeit, Nervosität, Gewichtszunahme, langanhaltende oder häufige Erektionen,

Die Anwendung von Nebido® kann bei Do- pingkontrollen zu positiven Ergebnissen füh- ren.

Androgene, wie in Nebido® enthalten, sind nicht dazu geeignet, bei gesunden Perso- nen die Muskelentwicklung zu fördern oder die körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern.

Die gesundheitlichen Folgen der Anwen- dung von Nebido® als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht aus- zuschließen (siehe Abschnitt 4.8).

gen während der Behandlung mit Nebido

sind Akne und Schmerzen an der Injektions- stelle.

Eine pulmonale Mikroembolie mit öligen Lösungen kann in seltenen Fällen zu Symp- tomen wie Husten, Dyspnoe, Unwohlsein, Hyperhidrosis, thorakalen Schmerzen, Schwindel, Parästhesie oder Synkope füh- ren. Diese Reaktionen können während oder unmittelbar nach der Injektion auftre- ten und sind reversibel. Es wurden selten Verdachtsfälle von öligen pulmonalen Mik- roembolien von der Firma oder den Be- richterstattern sowohl aus klinischen Studi- en (bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000 Injektio-

nen) als auch aus Post-Marketing-Er- fahrungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Verdachtsfälle von anaphylakti- schen Reaktionen im Anschluss an eine Nebido®-Injektion berichtet.

Androgene können die Entwicklung eines subklinischen Prostatakrebses und einer benignen Prostatahyperplasie beschleuni- gen.

In der Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen (ADRs) nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgeführt (MedDRA SOCs). Die Häufigkeiten basieren auf klinischen Studien- daten und sind definiert als Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100) und Selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000). Die Nebenwirkungen wurden in 6 klinischen Studien dokumentiert (N = 422) und mindestens als „möglicherweise her- vorgerufen durch Nebido®“ eingestuft.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkun- gen

Siehe Tabelle 1 auf Seite 4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Eine pulmonale Mikroembolie mit öligen Lösungen kann in seltenen Fällen zu Symp- tomen wie Husten, Dyspnoe, Unwohlsein, Hyperhidrosis, thorakalen Schmerzen, Schwindel, Parästhesie oder Synkope füh- ren. Diese Reaktionen können während oder unmittelbar nach der Injektion auftre- ten und sind reversibel. Es wurden selten Verdachtsfälle von öligen pulmonalen Mik- roembolien von der Firma oder den Be- richterstattern sowohl aus klinischen Stu- dien (bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000 Injek- tionen) als auch aus Post-Marketing-Erfah- rungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ne- benwirkungen wurde während der Behand- lung mit testosteronhaltigen Präparaten über Nervosität, Feindseligkeit, Schlafap- noe, verschiedene Hautreaktionen ein- schließlich Seborrhoe, verstärkten Haar- wuchs, erhöhte Erektionshäufigkeit und sehr selten über Gelbsucht berichtet.

Eine hoch dosierte Anwendung von Testo- steronpräparaten bewirkt im Allgemeinen eine reversible Unterbrechung oder Vermin- derung der Spermatogenese und dadurch eine Abnahme der Hodengröße. Eine Tes- tosteronersatztherapie bei Hypogonadis- mus kann in seltenen Fällen schmerzhafte Dauererektionen (Priapismus) verursachen. Eine hoch dosierte Therapie oder Langzeit- therapie mit Testosteron führt gelegentlich zu gehäuftem Auftreten von Wasserreten- tion und Ödemen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Überdosierung sind außer dem Abset- zen des Arzneimittels oder einer Reduzie- rung der Dosis keine speziellen therapeu- tischen Maßnahmen erforderlich.