Caspofungin Inresa 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Caspofungin 50 mg
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Behandlung von invasiver Candidia- sis bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen.
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Behandlung von invasiver Aspergil- lose bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen, die auf Therapien mit Amphotericin B, Lipidformu- lierungen von Amphotericin B und/ oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Ein Nicht- ansprechen ist definiert als ein Fort- schreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindestens 7-tägiger antimykotischer Therapie in therapeutischen Dosierungen kei- ne Besserung eintritt.
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Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candi- da oder Aspergillus) bei Erwachse- nen oder Kindern und Jugendlichen mit Fieber und Neutropenie.
eingeleitet werden. Dosierung
Erwachsene
Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden. Für Patienten mit einem Körper- gewicht über 80 kg wird nach einer Initi- aldosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund von Geschlecht
oder ethnischer Zugehörigkeit ist kei- ne Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)
Die Dosierung bei Kindern und Jugend- lichen (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Pati- enten richten (siehe „Anweisungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendli- chen“, Mosteller1 Formel). Für alle Indi- kationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von einmal 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht über- schritten werden darf) fortgesetzt wer- den. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m² gut vertragen wird, aber nicht zu einem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht über- schritten werden darf) erhöht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden nicht in angemes- senem Umfang in klinischen Studien, in denen Neugeborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, unter- sucht. Bei der Behandlung von Patienten dieser Altersgruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Daten legen nahe, dass Caspo- fungin in einer Dosierung von 25 mg/m² pro Tag bei Neugeborenen und Säuglin- gen unter 3 Monaten und von 50 mg/m² pro Tag bei Säuglingen zwischen 3 und 11 Monaten in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).
Dauer der Therapie
Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Anspre- chen des Patienten richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie (ANC ≥ 500) fortgesetzt werden. Patienten mit einer nachgewie- senen Pilzinfektion sollten mindestens 14 Tage behandelt werden, die Behand- lung sollte nach Rückgang der Neu- tropenie und Abklingen der klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.
Die Behandlungsdauer der invasiven Candidiasis richtet sich nach dem klini- schen und mikrobiologischen Anspre- chen des Patienten auf die Behandlung. Nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome und nach nega- tivem Kulturnachweis ist eine Umstel- lung auf eine orale Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortge- setzt werden.
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)
Die Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Ein- zelfall ab und richtet sich nach der Schwe- re der Grunderkrankung des Patienten, der Erholung von einer Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.
Informationen zur Unbedenklichkeit einer
4 Wochen überschreitenden Behand- lungsdauer sind begrenzt. Die vorhande- nen Daten legen jedoch nahe, dass Cas- pofungin bei längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut vertragen wird.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve (AUC) um ca. 30 % ver- größert. Jedoch ist keine systematische Dosisanpassung erforderlich. Für Patien- ten ab 65 Jahren liegen begrenzte Thera- pieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung aufgrund von ein- geschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Leberfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Score 5 – 6) ist keine Dosisan- passung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 – 9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Caspofun- gin pro Tag empfohlen. Am ersten The- rapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachse- nen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeg- lichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).
Koadministration mit Induktoren von Stoffwechselenzymen
Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit bestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachse- nen Patienten die Gabe einer 70 mg Tages- dosis Caspofungin im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis von Caspofungin von 70 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag
Inresa Arzneimittel
Caspofungin Inresa 50 mgnicht überschritten werden darf) erwogen werden.
Art der Anwendung
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung die- ses Arzneimittel, siehe Abschnitt 6.6.
Caspofungin Inresa ist auch in Durch- stechflaschen mit 70 mg Caspofungin erhältlich.
Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.
gin wurde über Anaphylaxie berichtet.
Falls diese auftritt, ist die Behandlung mit Caspofungin abzubrechen und eine geeig- nete Behandlung einzuleiten. Möglicher- weise histamininduzierte Nebenwirkun- gen wie Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wär- megefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruch der Behandlung mit Caspofungin und/oder die Anwendung geeigneter Behandlungs- maßnahmen erfordern.
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Candida) und Schimmelpilze (nicht Aspergillus) nicht durch Caspofungin erfasst werden. Die Wirksamkeit von Caspofungin gegen diese Pilzerreger wurde nicht untersucht.
Die zeitgleiche Anwendung von Caspo- fungin mit Ciclosporin wurde bei gesun- den erwachsenen Probanden und erwach- senen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleich- zeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehend erhöhte Werte der Ala- ninaminotransferase (ALT) und Aspar- tataminotransferase (AST) bis zum 3-fachen des oberen Normalwertes beob- achtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwie- genden Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Caspofungin bei Patien- ten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nut- zen größer ist als das potenzielle Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzei- tiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin in Betracht gezogen werden.
Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunk- tion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunkti- on wird eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachse- nen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leber- funktion jeglichen Grades vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Pati- enten mit mäßig eingeschränkter Leber- funktion erwartet. Deshalb muss Caspo- fungin bei diesen Patienten unter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 5.2).
Abweichungen bei den Leberfunktions- werten wurden bei gesunden Probanden sowie bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen unter Caspofungin beob- achtet. Bei einigen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen mit schwer- wiegenden Grunderkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit Caspofungin erhielten, wurden Fälle von klinisch signifikanten Leberfunktionsstö- rungen, Hepatitis sowie Leberversagen berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Caspofungin wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Caspofungin Abweichungen bei den Leberfunktionswerten entwickeln, soll- ten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden. Das Nutzen/Risiko Verhältnis einer Wei- terführung der Therapie mit Caspofungin sollte erneut abgewogen werden.
Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) unter Anwendung von Caspofungin berichtet. Vorsicht ist geboten bei Pati- enten mit allergischen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natri- um pro Durchstechflasche.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofun- gin keines der Enzyme im Cytochrom- P450(CYP)-System hemmt. Caspofun- gin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Substanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom- P450-Enzyme. Jedoch wurde in phar- makologischen und klinischen Studien gezeigt, dass Wechselwirkungen zwi- schen Caspofungin und anderen Arznei- mitteln auftreten (siehe unten).
In 2 klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden vergrößerte Ci-
closporin A (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg im zeitli- chen Abstand von 12 Stunden) die AUC von Caspofungin um ca. 35 %. Diese Vergrößerung der AUC beruht vermut- lich auf einer Reduktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Cas- pofungin erhöhte die Plasmakonzentrati- on von Ciclosporin nicht. Bei gleichzei- tiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin kam es zu vorübergehend erhöhten Leberwerten der ALT und AST bis zum 3fachen des oberen Normalwer- tes, die nach Absetzen der Arzneimittel reversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1 – 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwie- genden Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Le- berenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel in Be- tracht gezogen werden.
Caspofungin verringerte die minimale Plasmakonzentration von Tacrolimus bei gesunden erwachsenen Probanden um 26 %. Bei Patienten, die beide Therapi- en erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Blutkonzentration von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen für Tacrolimus unbedingt erforderlich.
Klinische Studien mit gesunden erwach- senen Probanden zeigen, dass die Phar- makokinetik von Caspofungin durch Itra- conazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht in kli- nisch relevantem Ausmaß verändert wird. Caspofungin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Myco- phenolatmofetil. Obwohl nur begrenzt Daten zur Unbedenklichkeit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichts- maßnahmen erforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfinavir oder Mycophenolatmofetil gemeinsam mit Caspofungin angewendet werden.
Die Kombination mit Rifampicin führ- te am ersten Tag zu einer Vergrößerung der AUC von Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plas- makonzentration von Caspofungin um 170 %, wenn die Behandlung mit beiden Arzneimitteln am gleichen Tag bei gesun- den erwachsenen Probanden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentra- tionen von Caspofungin nahmen allmäh- lich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Therapie hatte Rifampicin kaum noch eine Wirkung auf die AUC von Caspofungin, allerdings waren die minimalen Plasmakonzentra- tionen von Caspofungin um 30 % nied- riger als bei erwachsenen Probanden, die Caspofungin allein erhielten. Der Inter- aktionsmechanismus könnte auf eine
Inresa Arzneimittel
Caspofungin Inresa 50 mganfängliche Hemmung und eine darauf folgende Induktion von Transportprotei- nen zurückzuführen sein. Eine ähnliche Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden. Begrenzte Patienten- daten aus Studien zur Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoffwechselenzymen wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carba- mazepin die AUC von Caspofungin ver- ringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoff- wechselenzymen sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdo- sis auf 70 mg Caspofungin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).
Alle oben beschriebenen Arzneimittelin- teraktionsstudien bei Erwachsenen wur- den mit einer Caspofungin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechselwirkungen höherer Dosen Caspofungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.
Bei Kindern und Jugendlichen legen die Ergebnisse von Regressionsanaly- sen pharmakokinetischer Daten nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungin zur kli- nisch relevanten Abnahme der minima- len Konzentrationen von Caspofungin führen könnte. Diese Erkenntnis könnte darauf hinweisen, dass es bei Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Abnah- men unter Induktoren kommt wie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelclearance wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexa- methason oder Carbamazepin angewen- det wird, sollte eine Caspofungin-Tages- dosis von 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.
Schwangerschaft
Für Caspofungin stehen keine oder nur eingeschränkte Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft zur Verfü- gung. Daher darf Caspofungin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist. Tier- experimentelle Studien zeigten toxische Auswirkungen auf die Embryonalent- wicklung (siehe Abschnitt 5.3). In Tier- studien wurde gezeigt, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorhandene Daten zur Pharmakodyna- mik und Toxikologie bei Tieren zeigten, dass Caspofungin in die Milch übertritt. Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.
Fertilität
In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Auswir- kungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Caspofungin auf die Fertili- tät stehen nicht zur Verfügung.
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi- nen durchgeführt.
berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS; Adult Respira- tory Distress Syndrome) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.
Erwachsene Patienten
In klinischen Studien wurden 1.865 erwachsene Personen mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behan- delt: 564 Patienten mit Fieber und Neutro- penie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Candida- Infektionen und 394 Personen in kli- nischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplan- tation (einschließlich 39 allogener Trans- plantationen) unterzogen. In den Stu- dien, die Patienten mit nachgewiesener Candida-Infektion einschlossen, hatte die Mehrheit der Patienten mit invasiven Candida-Infektionen schwerwiegende Grunderkrankungen (z. B. hämatologi- sche oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende größere chirurgi- sche Eingriffe, HIV-Infektionen), die zahlreiche Begleitmedikationen erfor- derten. Die Patienten der nicht verglei- chenden Aspergillose-Studie litten oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stammzell- transplantation, hämatologische Krebs- erkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplantation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.
Als häufige lokale Nebenwirkung an der Applikationsstelle trat Phlebitis bei allen Patientengruppen auf. Zu den wei- teren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerzen/Empfindlichkeit, Juckreiz, Sekretion und ein brennendes Gefühl.
Unerwünschte Ereignisse sowie Labor- wertveränderungen waren bei allen mit Caspofungin behandelten Erwachsenen (insgesamt 1.780) normalerweise mild und führten selten zum Therapieabbruch.
Erwachsene Patienten: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder im Lauf der Anwendung nach Marktzulassung berichtet:
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100) | Nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozytenzahl | Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Leukopenie, erhöhte Eosinophilenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophilenzahl | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose |
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100) | Nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie | |
| Augenerkrankungen | okulärer Ikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion | ||
| Herzerkrankungen | Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz | ||
| Gefäßerkrankungen | Phlebitis | Thrombophlebitis, Flush, Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen | Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Magenbeschwerden, Blähungen, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und Gesamt-Bilirubin) | Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose | Erythema multiforme, makulärer Ausschlag, makulo- papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierter Juckreiz, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, Hautläsionen | toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson- Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie | Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen, akutes Nierenversagen | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusionsstelle | Schmerzen, Schmerzen am liegenden Katheter, Erschöpfung, Frösteln, Hitzegefühl, Erythem an der Infusionsstelle, Verhärtung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Injektionsstelle, peripheres Ödem, Schmerzhaftigkeit, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Brustkorb, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertemperatur, Verhärtung, Extravasation an der Infusionsstelle, Reizungen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Ödem ander Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem | |
| Untersuchungen | erniedrigtes Serum- Kalium, erniedrigtes Serum-Albumin | Erhöhtes Serum-Kreatinin, Nachweis von Erythrozyten im Urin, vermindertes Gesamtprotein, Protein im Urin, verlängerte Prothombinzeit, verkürzte Prothrombinzeit, vermindertes Serum-Natrium, erhöhtes Serum-Natrium, erniedrigtes Serum-Kalzium, erhöhtes Serum-Kalzium, vermindertes Serum-Chlorid, erhöhte Serum-Glukose, Hypomagnesiämie, erniedrigtes Serum-Phosphat, erhöhtes Serum-Phosphat, erhöhter Serum-Harnstoff, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, erniedrigtesSerum-Bicarbonat, erhöhtes Serum-Chlorid, erhöhtes Serum- Kalium, erhöhter Blutdruck, erniedrigte Serum-Harnsäure, Blut im Urin, anomale Atemgeräusche, erniedrigtes Kohlendioxid, erhöhte Konzentration immunsuppressiver Arzneimittel, erhöhte INR, Harnzylinder, positiver Nachweis von Leukozyten im Urin, erhöhter pH-Wert des Urins |
Inresa Arzneimittel
Caspofungin Inresa 50 mgInresa Arzneimittel
Caspofungin Inresa 50 mgCaspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei
100 erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Caspofungin in einer Dosis von 50 mg pro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der Behandlung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von Caspofun- gin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten unter einer Tagesdosis von 50 mg Caspofungin. Der Anteil an Patienten mit einer schwerwie- genden Nebenwirkung oder einer Neben- wirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Daten aus fünf abgeschlossenen kli- nischen Studien mit 171 Kindern und Jugendlichen legen nahe, dass die Gesamthäufigkeit klinischer Nebenwir- kungen (26,3 %; 95 % KI -19,9; 33,6)
bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen unter Caspofungin berichtete Gesamthäufig- keit klinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI –40,0; 42,2). Möglicherweise besitzen Kinder und Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unter- schiedliches Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten arzneimittelbezogenen berich- teten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen unter Caspo- fungin waren Fieber (11,7 %), Ausschlag (4,7 %) und Kopfschmerzen (2,9 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen
Die Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nut- zen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit- tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesin- ger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Caspofungin 50 mg
Verteilung
Caspofungin bindet weitgehend an Albu- min. Der Anteil von ungebundenem Cas- pofungin im Plasma reicht von 3,5 % bei
gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt die herausragende Rolle in der Plasmapharmakokinetik von Cas- pofungin und ist der geschwindigkeitsbe- stimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta-Phase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 – 2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, als 92 % der Dosis in die Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen Caspo- fungin unverändert in das Plasma zurück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem Verteilungsgleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvo- lumens von Caspofungin vorzunehmen.
Biotransformation
Caspofungin wird spontan zu einer ringof- fenen Verbindung zersetzt. Die weitere Verstoffwechselung umfasst Peptid-Hy- drolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwi- schenprodukte, die während des Abbaus von Caspofungin zu dieser offenen Ring- verbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an Plasmaproteine. Dabei entste- hen zu einem geringen Grad irreversible Bindungen an Plasmaproteine.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspo- fungindiacetat keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cyto- chrom-P450-System hemmt. Caspofun- gin bewirkte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arznei- mittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Sub- strat für Cytochrom-P450-Enzyme.
Elimination
Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 – 12 ml/min. Die Plas- makonzentrationen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha- Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 – 11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gam- ma-Phase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanismus beein- flusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.
Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Aus- scheidung verläuft langsam und die ter- minale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12 – 15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).
Inresa Arzneimittel
Caspofungin Inresa 50 mgCaspofungin zeigt eine leicht nicht line- are Pharmakokinetik, wobei eine zuneh- mende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.
Besondere Patientengruppen
Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion oder leichter Leberinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofun- gin verstärkt ausgesetzt waren. Im All- gemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg der Konzentration, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patien- ten mit mäßiger Leberinsuffizienz oder bei Patienten mit höherem Körperge- wicht kann eine Dosisanpassung erfor- derlich sein (siehe unten).
Gewicht
In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmakoki- netik stellte sich heraus, dass das Kör- pergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusst. Die Plasma- Konzentrationen nehmen mit zunehmen- dem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % niedriger zu veranschlagen als die eines erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfah- rungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit einge-
makonzentrationen von Caspofungin mäßig nach Anwendung einer Einzeldo- sis (im Bereich von 30 – 49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofun- gin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nierenfunktion auf die Plasmakonzentra- tionen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialy- sierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.
Geschlecht
Die Plasma-Konzentrationen von Caspo- fungin waren bei Frauen im Durchschnitt 17 – 38 % höher als bei Männern.
Ältere Patienten
Bei älteren Männern wurde eine gerin- ge Vergrößerung der AUC (28 %) und der C24h (32 %) im Vergleich zu jünge- ren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Patienten oder Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähn- licher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Vergleich zu jünge- ren Patienten beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit (Kaukasier, Afroamerika- ner, Hispanier, Mestizen).
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre), die
50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die
dern (2 bis 11 Jahre) unter 50 mg/m² pro Tag vergleichbar.
Insgesamt sind die Daten zu Pharmako- kinetik, Wirksamkeit und Sicherheitspro- fil für Patienten von 3 bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag weisen auf eine AUC0-24h im gleichen Bereich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/m² pro Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AUC0-24h eines 6 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag etwas höher lag.
Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) unter Caspofungin von 25 mg/m² pro Tag (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Konzentration von Cas- pofungin (C1h) und die minimale Kon- zentration von Caspofungin (C24h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofun- gin pro Tag. Am ersten Tag war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen im Ver- gleich zu Erwachsenen die C1h vergleich- bar und C24h leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C1h (an Tag 4 geo- metrisches Mittel 11,73 µg/ml, Bereich von 2,63 bis 22,05 µg/ml) und C24h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 µg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 µg/ml) eine Variabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaprobenanzahl keine Messungen der AUC0-24h vorgenommen. Es ist zu bemerken, dass die Wirksamkeit und Sicherheitsprofil von Caspofungin nicht adäquat in prospektiven klinischen Studien mit Neugeborenen und Säuglin- gen unter 3 Monaten untersucht wurden.