Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten

Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten ist indiziert als Substitutionstherapie für die Behandlung von essentieller Hypertonie bei Patienten, die bereits auf Perindopril und Indapamid in denselben Dosierungen mit Monopräparaten eingestellt sind.

Dosierung

Die übliche Dosis ist eine Tablette Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor einer Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Bei älteren Patienten muss das Plasma-Kreatinin in Relation zu Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Ältere Patienten können bei normaler Nierenfunktion und nach Prüfung des Blutdrucks behandelt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Die Behandlung ist bei schwerer und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von unter 60 ml/min) kontraindiziert.

Die übliche medizinische Überwachung umfasst die häufige Kontrolle der Kreatinin- und Kalium-Konzentrationen.

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)

Die Behandlung ist bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert.

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden (z. B. einem Glas Wasser).

Im Zusammenhang mit Perindopril

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril oder irgendeinen anderen ACE-Hemmer

• Vorgeschichte eines Angioödems (Quincke-Ödems) im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie (siehe Abschnitt 4.4)

• Hereditäres/idiopathisches Angioödem

• Zweites oder drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Gleichzeitige Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm® 8 mg/2,5 mg Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei nur einer funktionsfähigen Niere (siehe Abschnitt 4.4).

  Im Zusammenhang mit Indapamid

• Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamide

• Schwere und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min)

• Hepatische Enzephalopathie

• Schwere Einschränkung der Leberfunktion

• Hypokaliämie

  Im Zusammenhang mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten

• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

  Wegen unzureichender Erfahrung mit der Behandlung sollte Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten nicht bei den folgenden Patientengruppen angewendet werden:

• Dialyse-Patienten

• Patienten mit unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

Besondere Warnhinweise

Gemeinsam für Perindopril und Indapamid

Lithium

Die Kombination von Lithium mit der Kombination aus Perindopril und Indapamid wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Im Zusammenhang mit Perindopril

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kaliumsparende Arzneimittel, Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Arzneimitteln, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurden Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombopenien und Anämien beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren komplizierenden Faktoren ist eine Neutropenie selten. Perindopril ist bei Patienten mit kollagener Gefäßkrankheit, immunsupprimierender Behandlung, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht zu verwenden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei einigen dieser Patienten traten schwerwiegende Infektionen auf, die gelegentlich nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewendet wird, wird empfohlen, regelmäßig die Leukozytenzahlen zu überwachen und die Patienten anzuhalten, etwaige Zeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu berichten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Kreatininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern einschließlich von Perindopril behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen ein Angioödem von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx beschrieben (siehe Abschnitt 4.8), das zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten kann. In einem solchen Fall ist die Behandlung mit Perindopril unverzüglich zu beenden und der Patient ist angemessen zu überwachen. Es ist sicher zu stellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, klang die Störung im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika zur Symptomlinderung hilfreich.

Ein mit einem Larynxödem verbundenes Angioödem kann tödlich verlaufen. In Fällen mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Verlegung der Atemwege besteht, ist unverzüglich eine geeignete Behandlung einzuleiten. Diese kann die subkutane Verabreichung von Adrenalin in einer Konzentration von 1 : 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zum Freihalten der Atemwege umfassen.

Bei mit ACE-Hemmern behandelten schwarzen Patienten wurde eine höhere Inzidenz von Angioödemen beschrieben als bei nicht schwarzen.

Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte, das nicht im Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie stand, können während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem aufweisen (siehe Abschnitt 4.3).

In sehr seltenen Fällen wurde bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten ein intestinales Angioödem beschrieben. Diese Patienten litten unter abdominellen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen war zuvor kein Angioödem des Gesichts zu verzeichnen und die C-1-Esterase-Konzentrationen waren normal. Das Angioödem wurde im Rahmen von Untersuchungen wie einem CT des Bauchraums oder einer Ultraschalluntersuchung oder während eines operativen Eingriffs diagnostiziert und die Symptome klangen nach Beendigung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer ab. Wenn ein mit einem ACE-Hemmer behandelter Patient Bauchschmerzen beschreibt, ist differentialdiagnostisch an ein intestinales Angioödem zu denken.

Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Perindopril mit Sacubitril/Valsartan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Perindopril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf die Therapie mit Perindopril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern mit NEP-Inhibitoren (z. B. Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen im Rahmen einer Desensibilisierung

In vereinzelten Fällen wurde von Patienten, die während einer Desensibilisierung mit Hymenopteren-(Bienen-, Wespen-)Venom eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer erhielten, über anhaltende, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. ACE-Hemmer sind bei allergischen Patienten, die eine Desensibilisierung erhalten, mit Vorsicht zu verwenden und

bei Patienten, die eine Venom-Immuntherapie erhalten, zu vermeiden. Allerdings ließen sich derartige Reaktionen bei Patienten, die sowohl einen ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, durch ein vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers über mindestens 24 Stunden vor der Behandlung vermeiden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

In seltenen Fällen kam es bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch vorübergehendes Aussetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Hämodialyse-Patienten

Bei Patienten, die eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69®) erhielten und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung eines anderen Typs von Dialyse-Membran oder einer anderen Antihypertonika-Klasse zu erwägen.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Hepatische Enzephalopathie

Bei Leberfunktionsstörungen können Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika, insbesondere wenn der Elektrolythaushalt gestört ist, eine schwere hepatische Enzephalopathie verursachen, die sich zu einem hepatischen Koma entwickeln kann. In einem solchen Fall ist die Verabreichung des Diuretikums unverzüglich zu beenden.

Photosensitivität

Unter Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika wurden Photosensitivitäts-Reaktionen beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Tritt während der Behandlung eine Photosensitivität auf, wird empfohlen, die Behandlung unverzüglich zu beenden. Wird eine erneute Verabreichung des Diuretikums für notwendig erachtet, wird empfohlen, Bereiche, die Sonnenlicht oder künstlichem UVA-Licht exponiert werden, zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gemeinsam für Perindopril und Indapamid

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Behandlung ist bei schwerer und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) kontraindiziert.

Bei bestimmten Patienten mit Hypertonie ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei denen die Nierenwerte im Blut eine funktionelle Niereninsuffizienz

zeigen, sollte die Behandlung beendet und möglicherweise entweder in einer niedrigen Dosis oder mit nur einem Bestandteil wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten umfasst die übliche medizinische Überwachung die häufige Bestimmung der Kalium- und Kreatinin-Konzentrationen, und zwar nach zwei Behandlungswochen und dann während der Stabilisierungsphase der Behandlung alle zwei Monate. Eine Niereninsuffizienz wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Grunderkrankung einer Niereninsuffizienz einschließlich einer Nierenarterienstenose beobachtet.

Das Arzneimittel wird bei Vorliegen einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer einzigen funktionstüchtigen Niere normalerweise nicht empfohlen.

Hypotonie und Flüssigkeits- und Elektrolytmangel

Bei vorbestehendem Natrium-Mangel besteht (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) das Risiko für eine plötzliche Hypotonie. Aus diesem Grund sollte der Patient systematisch auf Zeichen eines Flüssigkeits- und Elektrolytmangels untersucht werden, der bei interkurrenten Durchfall- und Brechepisoden eintreten kann. Bei diesen Patienten sind regelmäßig die Elektrolyt-Plasmaspiegel zu bestimmen.

Bei ausgeprägter Hypotonie kann die intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich werden.

Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für ein Fortsetzen der Behandlung. Wenn ein zufrieden stellendes Blutvolumen und ein zufrieden stellender Blutdruck wiederhergestellt wurden, kann die Behandlung entweder in niedrigerer Dosis oder mit nur einem Bestandteil wieder aufgenommen werden.

Kalium-Spiegel

Die Kombination aus Perindopril und Indapamid verhindert nicht das Auftreten einer Hypokaliämie, und zwar insbesondere nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus oder solchen mit Niereninsuffizienz. Daher ist, wie bei allen anderen Antihypertensiva in Kombination mit einem Diuretikum, eine regelmäßige Überprüfung der Kalium-Plasmaspiegel angezeigt.

Im Zusammenhang mit Perindopril

Husten

Unter der Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurde ein trockener Husten beschrieben, der sich durch seine Persistenz bzw. sein Abklingen nach Absetzen der Behandlung auszeichnet. Bei Auftreten dieses Symptoms ist an eine iatrogene Ätiologie zu denken. Wenn dennoch vorgezogen wird, den Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer weiter zu verordnen, kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, allein oder in Kombination, wurden nicht nachgewiesen.

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Elektrolytmangel usw.)

Bei Patienten mit Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz oder Zirrhose mit Ödemen oder Aszites, die initial einen niedrigen Blutdruck aufwiesen, wurde eine deutliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beobachtet, und zwar insbesondere während eines ausgeprägten Flüssigkeits- oder Elektrolytmangels (strenge kochsalzarme Diät oder längerfristige Diuretika-Therapie).

Die Blockade des Systems mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer kann daher insbesondere zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung und in den ersten beiden Behandlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg der Kreatinin-Plasmaspiegel verursachen, der eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigt. Diese kann gelegentlich, wenn auch selten, akut und zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.

In diesen Fällen sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden, die allmählich erhöht wird.

Ältere Patienten

Vor Behandlungsbeginn sollten die Nierenfunktion und die Kaliumspiegel kontrolliert werden. Die Initialdosis wird später entsprechend der Blutdruckreaktion angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Wassermangel, um eine plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Arteriosklerose

Ein Hypotonie-Risiko ist bei allen Patienten gegeben. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebraler Durchblutungsinsuffizienz geboten. Bei diesen Patienten wird die Behandlung in niedriger Dosis begonnen.

Renovaskuläre Hypertonie

Die Behandlung einer renovaskulären Hypertonie besteht in einer Revaskularisierung. Dennoch können Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, die auf einen korrektiven operativen Eingriff warten oder bei denen eine solche Operation nicht möglich ist.

Die Behandlung mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten ist nicht geeignet bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenarterienstenose, weil die Behandlung im Krankenhaus mit einer niedrigeren Dosis als der von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten begonnen werden sollte.

Herzinsuffizienz/schwere Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) ist eine Behandlung mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten nicht geeignet, da die Behandlung unter ärztlicher Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis begonnen werden sollte. Die Behandlung mit Betablockern bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte nicht unterbrochen werden: der ACE-Hemmer sollte zum Betablocker hinzugefügt werden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (Spontanneigung zu erhöhten Kalium-Spiegeln) ist die Behandlung mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten nicht geeignet, da diese mit einer reduzierten Anfangsdosis unter ärztlicher Überwachung begonnen werden soll.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, ist der Blutzucker engmaschig zu kontrollieren. Dies gilt insbesondere im Verlauf des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie auch andere Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer scheint Perindopril bei schwarzen Menschen eine geringere blutdrucksenkende Wirkung zu haben als bei nicht schwarzen. Dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines Low-Renin-Status bei schwarzen Patienten mit Hypertonie zurückzuführen.

Operationen/Anästhesien

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer können im Rahmen von Anästhesien eine Hypotonie verursachen, und zwar insbesondere wenn es sich bei dem verabreichten Anästhetikum um eine Substanz mit blutdrucksenkendem Potential handelt.

Daher wird empfohlen, eine Behandlung mit langwirksamen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor dem operativen Eingriff abzusetzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts mit Vorsicht verwendet werden.

Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tode führte. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und einen Ikterus oder deutlichen Anstieg der Leberenzyme ausbilden, sollten die Behandlung mit dem ACE-Hemmer beenden und angemessen medizinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern wie Perindopril behandelten Patienten wurde ein Anstieg der Kalium-Serumspiegel beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Risikofaktoren für das Auftreten einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, zwischenzeitliche Vorkommnisse, besonders Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und die gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid, usw.), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln; oder jene Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen (z. B. Heparin, Cotrimoxazol, auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag, COX-2-Inhibitoren und nichtselektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker.

Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen.

Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen.

Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt werden und der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht

Natrium-Spiegel

Die Natrium-Spiegel sollten vor Behandlungsbeginn und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Eine Reduktion der Natrium-Spiegel kann anfangs asymptomatisch sein, weshalb regelmäßige Kontrollen unverzichtbar sind. Die Untersuchungen sollten bei älteren Patienten und Patienten mit Zirrhose häufiger erfolgen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Jede Diuretikatherapie kann eine Hyponatriämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen verursachen. Eine Hyponatriämie in Verbindung mit einer Hypovolämie kann für eine Dehydratation und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein. Der damit einhergehende Verlust an Chloridionen kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering.

Kalium-Spiegel

Ein Kalium-Mangel mit Hypokaliämie ist ein größeres Risiko bei Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandten Diuretika. Hypokaliämie kann Erkrankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich in Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. In einigen Hochrisiko-Populationen wie bei älteren und/oder mangelernährten

Patienten (und zwar unabhängig davon, ob diese mehrere Arzneimittel einnehmen) sowie auch bei Zirrhose-Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronar-Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz ist das Risiko des Auftretens erniedrigter Kalium-Spiegel (< 3,4 mmol/l) zu vermeiden.

In diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die kardiale Toxizität von Herzglykosiden und das Risiko von Rhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko auf, unabhängig davon, ob die Störung kongenital oder iatrogen bedingt ist. Die Hypokaliämie begünstigt wie eine Bradykardie das Auftreten schwerer Rhythmusstörungen, insbesondere von Torsade de pointes, die tödlich verlaufen können.

In allen Fällen ist eine häufigere Kontrolle der Kalium-Spiegel erforderlich. Die erste Bestimmung der Kalium-Plasmaspiegel sollte in der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen.

Festgestellte niedrige Kalium-Spiegel müssen korrigiert werden.

Calcium-Spiegel

Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika können die Ausscheidung von Calcium im Urin reduzieren und einen leichten und vorübergehenden Anstieg der Calcium-Plasmaspiegel hervorrufen. Deutlich erhöhte Calcium-Spiegel können im Zusammenhang mit einer nicht diagnostizierten Hyperparathyreose stehen. In diesen Fällen sollte die Behandlung beendet und anschließend die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht werden.

Magnesiumplasmaspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich Indapamid, die Ausscheidung von Magnesium über den Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Blutzucker

Es ist wichtig, bei Patienten mit Diabetes mellitus den Blutzuckerspiegel zu überwachen, und zwar insbesondere, wenn die Kalium-Spiegel niedrig sind.

Harnsäure

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika

Thiazid-Diuretika und Thiazid-verwandte Diuretika sind nur bei normaler oder nur leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Spiegel unter etwa 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam.

Bei älteren Patienten sollte der Wert des Kreatinin-Plasmaspiegels angepasst werden, so dass Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten berücksichtigt werden (gemäß der Cockroft-Formel):

CL^Cr = (140 - Alter) x Körpergewicht/0,814 x Kreatinin-Plasmaspiegel mit: Alter in Jahren

Körpergewicht in kg

Kreatinin-Plasmaspiegel in µmol/l

Diese Formel gilt für ältere Männer und sollte für Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit dem Faktor 0,85 angepasst werden.

Eine Hypovolämie, die durch den zu Beginn der Diuretika-Therapie bewirkten Verlust an Wasser und Natrium bedingt ist, kann eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate zur Folge haben, wodurch die Blutharnstoff- und Kreatinin-Spiegel ansteigen können. Die vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine vorbestehende Einschränkung der Nierenfunktion verstärken.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelblockglaukom führen kann.

Die Symptome schließen das akute Auftreten einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und setzen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung ein. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung stellt das schnellstmögliche Absetzen der Arzneimittel-Gabe dar. Eine rasche medikamentöse oder chirurgische Behandlung kann in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein.

Leistungssportler

Die Anwendung des Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten nicht einnehmen.

Gemeinsam für Perindopril und Indapamid

Nicht empfohlene Kombinationen

• Lithium:

  Während der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Lithium-Serumkonzentrationen und eine Zunahme der Toxizität beschrieben. Die Anwendung der Kombination aus Perindopril und Indapamid mit Lithium wird nicht empfohlen. Sollte sich die Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithium-Serumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

• Baclofen:

  Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Blutdruck überwachen und ggf. die Dosis des Antihypertensivums anpassen.

• Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) (einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag): Bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern mit nicht-steroidalen Antirheumatika (d. h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAR) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens. Außerdem kann es insbesondere bei Patienten mit vorbestehender schlechter Nierenfunktion zu einem Anstieg der Kalium-Serumspiegel kommen. Die Kombination ist besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht zu verabreichen. Die Patienten müssen angemessen hydriert werden und es ist darauf zu achten, nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung sowie anschließend regelmäßig die Nierenfunktion zu kontrollieren.

  Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

• Imipramin-artige Antidepressiva (Trizyklika), Neuroleptika:

  Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotonie (additive Wirkung).

  Im Zusammenhang mit Perindopril

  Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

  Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:

• Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

• Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

  Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren:

• Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Perindopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Perindopril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

  Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3)

  • Aliskiren: Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie, einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

  • Extrakorporale Behandlungen: Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat sind aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

    Nicht empfohlene Kombinationen

• Aliskiren: Bei allen anderen Patienten - außer Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie, einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

• Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endorganschädigung die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit einer erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich akutes Nierenversagen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines Inhibitors des RAAS. Eine duale Blockade (z. B. durch die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Kaliumspiegels und des Blutdrucks beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Estramustin: Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie

  z. B. eines Angioödems.

• Kaliumsparende Diuretika (z. B. Triamteren, Amilorid), Kalium(salze): Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive hyperkaliämische Wirkung). Die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht angewendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.

  Zur gleichzeitigen Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe „Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern“.

  Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

• Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika):

  Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher aufzutreten.

• Diuretika (außer kaliumsparende Diuretika): Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte können vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums oder durch Volumenerhöhung bzw. Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden. Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum angewendet werden, oder die ACE-Hemmer-Therapie mit niedriger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden. Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden. Wenn möglich, sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden. In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.

• Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton): Kombination von Eplerenon oder Spironolacton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit einer Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor Therapiebeginn einer solchen Kombination sollten der Kaliumspiegel und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Behandlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

  Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

• Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

• Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide oder Procainamid: Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für eine Leukopenie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anästhetika: ACE-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung bestimmter Anästhetika verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

• Sympathomimetika: Sympathomimetika können den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer abschwächen.

• Gold:

  In seltenen Fällen wurden bei Patienten, die eine Behandlung mit injizierbarem Gold (Natrium-Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer wie Perindopril erhielten, nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsflushing, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.

  Im Zusammenhang mit Indapamid

  Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

• Torsade de pointes-induzierende Arzneimittel:

  Aufgrund des Hypokaliämie-Risikos sollte Indapamid bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimitteln, die Torsade de pointes induzieren, mit Vorsicht angewendet werden.

  Arzneimittel wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

  • Klasse-IA-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),

  • Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol),

  • einige Antipsychotika

    Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin),

    Benzamide (z. B. Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol),

  • andere Antipsychotika (z. B. Pimozid),

  • andere Wirkstoffe (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Moxifloxacin, Pentamidin, Sparfloxacin, i.v.-Vincamin, Methadon, Astemizol, Terfenadin).

    Prophylaxe und wenn nötig Korrektur des niedrigen Kaliumspiegels: Kontrolle des QT-Intervalls.

• Kalium-Spiegel senkende Arzneimittel:

  Amphotericin B (i.v.-Gabe), Glukokortikoide und Mineralokortikoide (systemische Verabreichung), Tetracosactide, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko für niedrige Kalium-Spiegel (additive Wirkung). Überwachung der Kalium-Spiegel und falls notwendig Korrektur. Besondere Vorsicht ist bei einer Behandlung mit Digitalis geboten. Es sollten nicht-stimulierende Laxantien verwendet werden.

• Digitalispräparate:

  Niedrige Kalium-Spiegel begünstigen die toxischen Wirkungen von Digitalis. Die Kalium-Spiegel und das EKG sollten überwacht und die Behandlung falls erforderlich neu überdacht werden.

• Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

  Kombinationen, die eine gewisse Vorsicht erfordern

• Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren): Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes) kommen. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

• Metformin:

  Laktazidose durch Metformin wegen der mit Diuretika und insbesondere mit Schleifendiuretika verbundenen möglichen funktionellen Niereninsuffizienz. Bei Kreatinin-Plasmaspiegeln von über 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern und 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen kein Metformin anwenden.

• Iodhaltige Kontrastmittel:

  Bei durch Diuretika verursachter Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute Niereninsuffizienz, und zwar insbesondere wenn hohe Dosen an iodhaltigen Kontrastmitteln verwendet werden. Vor Verabreichung der iodhaltigen Verbindung hat eine Rehydratation zu erfolgen.

• Calcium (Salze):

  Risiko erhöhter Calcium-Spiegel wegen der verminderten Elimination von Calcium im Urin.

• Ciclosporin, Tacrolimus:

  Risiko erhöhter Kreatinin-Spiegel ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporin-Spiegel, auch wenn kein Salz- und Flüssigkeitsmangel vorliegt.

• Kortikosteroide, Tetracosactid (systemisch): Abschwächung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Wasser-Retention durch Kortikosteroide).

Die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten wird aufgrund der Wirkungsweise der beiden Wirkstoffe dieses Kombinationsproduktes im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen.

Die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Die Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten wird in der Stillzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung über das Abstillen oder Absetzen der Therapie sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Behandlung für die Mutter getroffen werden.

Schwangerschaft

Im Zusammenhang mit Perindopril

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen

der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Im Zusammenhang mit Indapamid

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Indapamid bei Schwangeren vor. Die längerfristige Exposition mit Thiaziden im 3. Schwangerschaftstrimenon kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentalen Blutfluss vermindern. Dadurch kann es zu einer fetoplazentalen Ischämie und Wachstumsverzögerung kommen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Die Einnahme von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten

während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit Perindopril

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten in der Stillzeit vorliegen, wird Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Im Zusammenhang mit Indapamid

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Indapamid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamid-Derivaten sowie zu einer Hypokaliämie kommen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Indapamid ist eng mit den Thiazid-Diuretika verwandt, die in der Stillzeit mit einer verminderten Milchproduktion oder sogar einer Unterdrückung der Milchproduktion verbunden waren.

Indapamid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Für Perindopril und Indapamid

Studien zur Reproduktionstoxizität bei weiblichen und männlichen Ratten haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen sind nicht zu erwarten.

Die beiden Wirkstoffe, alleine oder kombiniert in Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten , haben keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei einigen Patienten kann es zu individuellen Reaktionen im Zusammenhang mit einem niedrigen Blutdruck kommen, besonders zu Beginn der Behandlung oder im Zusammenhang mit einer anderen blutdrucksenkenden Medikation.

Dadurch können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Perindopril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch Indapamid induzierten Kaliumverlusts führen. Bei 6 % der mit Perindopril-Erbumin/Indapamid-ratiopharm^®8 mg/2,5 mg Tabletten behandelten Patienten kam es zu einer Hypokaliämie (Kaliumspiegel < 3,4 mmol/l).

   Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind:

   • Für Perindopril: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Vertigo, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ausschlag, Muskelspasmen und Asthenie.

   • Für Indapamid: Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei Patienten mit einer Prädisposition für allergische und asthmatische Reaktionen sowie makulopapulöse Ausschläge.

2. Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Die Häufigkeiten wurden anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Kaliumplasmaspiegel einen dosisabhängigen Effekt von Indapamid:

• Indapamid 1,5 mg: Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l wurde bei 10% der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 4% der Patienten nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l wurde bei 25% der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 10% der Patienten nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Wochen beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,41 mmol/l.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Im Fall einer Überdosierung ist die wahrscheinlichste Nebenwirkung eine Hypotonie, die manchmal mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Benommenheit, Schläfrigkeit, geistiger Verwirrtheit, Oligurie, die zu einer Anurie fortschreiten kann (wegen der Hypovolämie), verbunden ist. Es kann zu Störungen des Salz- und Wasserhaushalts kommen (niedrige Natrium-Spiegel, niedrige Kalium-Spiegel).

Behandlung

Die erste Maßnahme ist eine schnelle Elimination des aufgenommenen Präparats/der Präparate durch eine Magenspülung und/oder die Verabreichung von Aktivkohle. Anschließend wird in einem spezialisierten Zentrum das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht wiederhergestellt, bis die Werte wieder im Normbereich liegen.

Bei ausgeprägter Hypotonie kann der Patient mit erniedrigtem Kopf auf dem Rücken gelagert werden. Falls erforderlich kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder irgendeine andere Form der Volumenexpansion durchgeführt werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).