Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Der- matitis, exkl. Kortikosteroide, ATC-Code: D11AH05.

Wirkmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Sig- nalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilu- mab über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Sig- nalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/ IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma, CRSwNP, Prurigo nodularis und eosinophile Ösopha- gitis. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Sig- nalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Me- diatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu atopischer Derma- titis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/ CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum ge- genüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydro- genase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde bei der Behandlung von Erwachsenen und Ju- gendlichen mit Dupilumab beobachtet.

Bei erwachsenen und jugendlichen Asthma- patienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifi- schem IgE, TARC und Periostin im Blutkreis- lauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Be- handlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE und TARC im Blut- kreislauf. Diese Marker waren nach 2-wö- chiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsame- re Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilu- mab als Monotherapie sowie mit begleiten- den TCS wurden in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (SOLO1, SOLO2 und CHRONOS) mit

2 119 Patienten ab 18 Jahren mit mittel- schwerer bis schwerer AD beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment), ein Wert

≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Seve- rity Index) und einer betroffenen Körperober- fläche (Body Surface Area, BSA) von min- destens ≥ 10 %. Patienten, die für die drei Studien geeignet waren und in diese ein- geschlossen wurden, hatten zuvor nur un- zureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

In allen drei Studien erhielten die Patienten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektionen mit

1. einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilu- mab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) oder

2. einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilu- mab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW) oder

3. ein entsprechendes Placebo.

   Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konn- ten die Patienten nach Ermessen des Prüf- arztes eine Rescue-Therapie erhalten (u. a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Pa- tienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

   Endpunkte

   In allen drei Studien bestanden die koprimä- ren Endpunkte aus dem Anteil der Patienten mit einem IGA-Wert von 0 oder 1 („erschei- nungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“), bei denen sich der Wert auf einer IGA-Skala von 0 bis 4 um ≥ 2 Punkte verbesserte, sowie dem Anteil der Patienten, deren EASI-Wert sich um mindestens 75 % (EASI-75) verbes- serte. Die wichtigsten sekundären und an-

   dere klinisch relevanten sekundären End- punkte sind in Tabelle 6 dargestellt.

   Patientencharakteristika bei Baseline

   In den Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) lag das mittlere Alter behandlungs- gruppenübergreifend bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weiße, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patien- ten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittel- schwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patien- ten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,4, der mittlere POEM-Wert 20,5, der mittlere DLQI-Wert 15,0 und der mittlere HADS-Ge- samtwert 13,3.

   In der Studie mit Dupilumab + TCS (CHRONOS) lag das mittlere Alter behand- lungsgruppenübergreifend bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weiße, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 und 33,6 % der Patienten hatten in der Vergangenheit sys- temische Immunsuppressiva erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 7,3, der mittlere POEM-Wert 20,1, der mittlere DLQI-Wert 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7.

   Klinisches Ansprechen

   1. wöchige Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) und 52-wöchige Studie mit begleitenden TCS (CHRONOS)

      In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS erreichte im Vergleich zu Place- bo von der Baseline bis Woche 16 ein signi- fikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um

      ≥ 4 Punkte auf der Pruritus NRS (wichtiger sekundärer Endpunkt) (siehe Tabelle 6).

      Im Vergleich zu Placebo oder Placebo + TCS erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die Dupilumab allein oder in Kom- bination mit TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 2, p < 0,01 bzw. p < 0,05).

      In der CHRONOS-Studie wurde ein anhal- tender Behandlungseffekt bis Woche 52 beobachtet (siehe Tabelle 6).

      Für alle drei Studien sind die Wirksamkeits- ergebnisse für koprimäre, wichtige sekun- däre und andere klinisch relevante sekundä- re Endpunkte in Tabelle 6 dargestellt.

      Siehe Tabelle 6.

      In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS wurden bei Patienten, die Dupi- lumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) erhielten, vergleichbare Ergebnisse beob- achtet.

      Abbildung 1a und Abbildung 1b zeigen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. Pruritus-NRS-Werte von der Baseline

      bis Woche 16 in den Studien SOLO1 und SOLO2.

      Abbildung 2a und Abbildung 2b zeigen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. Pruritus NRS-Werte von der Baseline bis Woche 52 in der CHRONOS-Studie.

      Siehe Abbildungen 1 und 2 auf Seite 8.

      In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS stimmten die Behandlungseffek- te in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Ge- schlecht, ethnische Herkunft sowie Hinter- grundbehandlung einschließlich Immunsup- pressiva) mit den Ergebnissen in der jewei- ligen Gesamtstudienpopulation überein.

      Klinisches Ansprechen bei Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzurei- chend eingestellt waren, eine Unverträglich- keit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam war (CAFE-Studie)

      Im Rahmen eines 16-wöchigen Behand- lungszeitraums wurde in der CAFE-Studie die Wirksamkeit von Dupilumab gegenüber Placebo mit begleitender TCS-Gabe be- wertet. Bei den Studienteilnehmern handel- te es sich um erwachsene Patienten mit AD, die unter oralem Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht ratsam oder kontraindiziert war.

      Insgesamt wurden 325 Patienten einge- schlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit Ciclosporin erhalten hatten, und 115 Patienten, die noch nie Ciclosporin erhalten hatten, da für sie eine Ciclospo- rin-Behandlung medizinisch nicht ratsam war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren,

      Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16 (FAS) und mit begleitenden TCSa in Woche 16 und Woche 52

      	SOLO1 Woche 16 (FAS)b		SOLO2 Woche 16 (FAS)b		CHRONOSWoche 16 (FAS)h		CHRONOSWoche 52 (FAS Woche 52)h
      	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo+ TCS	Dupilumab 300 mg Q2W + TCS	Placebo+ TCS	Dupilumab 300 mg Q2W + TCS
      Randomisierte Patienten	224	224	236	233	315	106	264	89
      IGA 0 oder 1c, % Responderd	10,3 %	37,9 %g	8,5 %	36,1 %g	12,4 %	38,7 %g	12,5 %	36,0 %g
      EASI-50, % Responderd	24,6 %	68,8 %g	22,0 %	65,2 %g	37,5 %	80,2 %j	29,9 %	78,7 %j
      EASI-75, % Responderd	14,7 %	51,3 %g	11,9 %	44,2 %g	23,2 %	68,9 %g	21,6 %	65,2 %g
      EASI-90, % Responderd	7,6 %	35,7 %g	7,2 %	30,0 %g	11,1 %	39,6 %j	15,5 %	50,6 %j
      Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung	−26,1 %	−51,0 %g	−15,4 %	−44,3 %g	−30,3 %	−56,6 %g	−31,7 %	−57,0 %i
      in % gegenüber der Baseline (+/− SE)	(3,02)	(2,50)	(2,98)	(2,28)	(2,36)	(3,95)	(3,95)	(6,17)
      Pruritus NRS (≥ 4 Punkte Verbesserung),	12,3 %	40,8 %g	9,5 %	36,0 %g	19,7 %	58,8 %g	12,9 %	51,2 %g
      % Responderd, e, f	(26/212)	(87/213)	(21/221)	(81/225)	(59/299)	(60/102)	(32/249)	(44/86)

      LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

      a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS (Topical Corticosteroids) und durften TCI (Topical Calcineurin Inhibitors) anwenden.

      b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

      c Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

      336683

      d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

      e Anzahl an Patienten mit einer Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline

      f In Woche 2 zeigten im Vergleich zum Placebo signifikant mehr mit Dupilumab behandelte Patienten eine Verbesserung auf der Pruritus NRS um ≥ 4 Punk- te (p < 0,01).

      g p-Wert < 0,0001, statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen

      h Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten. Der FAS in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindes- tens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden.

      i nominaler p-Wert = 0,0005

      j nominaler p-Wert = 0,0001

      38,8 % der Patienten waren Frauen, der mitt- lere EASI-Wert betrug bei der Baseline 33,1, die mittlere betroffene BSA 55,7 %, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS 6,4und der mittlere DLQI-Wert 13,8.

      Sowohl der primäre Endpunkt (Anteil an Patienten mit EASI-75-Ansprechen) als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie sind in Tabelle 7 zusammen- fassend dargestellt.

      Siehe Tabelle 7.

      In der Patientenuntergruppe der 52-wöchi- gen CHRONOS-Studie, die der Studienpo- pulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patien- ten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W be- handelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber der Placebo-Gruppe mit 18,6 %. In dieser Untergruppe lag die prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei −51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei

      −30,2 % unter Placebo beziehungsweise bis Woche 52 bei −54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei −30,9 % in der Placebo-Gruppe.

      Aufrechterhaltung und Dauer des Anspre- chens (SOLO-CONTINUE-Studie)

      Um Aufrechterhaltung und Dauer des An- sprechens zu bewerten, wurden die Studien- teilnehmer, die in den Vorläufer-Studien SOLO1 und SOLO2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75- Ansprechen erreichten, in die Studie SOLO CONTINUE randomisiert. Diese umfasste zusätzliche 36 Wochen Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, womit die Gesamt- dauer der Studienbehandlung 52 Wochen betrug. Die Beurteilung der Endpunkte er- folgte in Woche 51 oder 52.

      Die koprimären Endpunkte waren

      • der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 in prozentualem EASI-Ansprechen (jeweils gemessen in Relation zur Baseline der Vorläufer-Studie) und

      • der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei der Baseline (Woche 0) ein EASI-75-Ansprechen hatten.

      Bei Patienten, die dasselbe Behandlungs- schema beibehielten, das sie in den Studien SOLO1 und SOLO2 erhielten (300 mg alle 2 Wochen [Q2W] oder 300 mg einmal wö- chentlich [QW]), konnte ein optimaler Er- haltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei verlängerten Dosierungs- intervallen (alle 4 Wochen [Q4W] bzw. alle 8 Wochen [Q8W]) dosisabhängig vermin- derte.

      Primäre und sekundäre Endpunkte für die 52-wöchige SOLO-CONTINUE-Studie sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

      Siehe Tabelle 8 auf Seite 9.

      Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung von EASI (Abb. 1a) und Pruritus NRS (Abb. 1b) in den Studien SOLO1a und SOLO2a (FAS)b Abbildung 1a: SOLO1 und SOLO2 EASI Abbildung 1b: SOLO1 und SOLO2 Pruritus NRS

      LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]

      a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Thera- pie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

      b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

      Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung von EASI und Pruritus NRS in der CHRONOS-Studiea (FAS Woche 52)b Abbildung 2a: CHRONOS EASI Abbildung 2b: CHRONOS Pruritus NRS

      LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]

      a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Thera- pie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

      b Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Zeitpunkt des Datenschnitts der primären Analyse randomisiert wurden.

      Tabelle 7: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie

      	Placebo + TCS	Dupilumab 300 mg Q2W + TCS	Dupilumab 300 mg QW + TCS
      Randomisierte Patienten	108	107	110
      EASI-75, % Responder	29,6 %	62,6 %	59,1 %
      EASI, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/− SE)	−46,6(2,76)	−79,8(2,59)	−78,2(2,55)
      Pruritus NRS, mittlere LS-Veränderung in % gegenüber der Baseline (+/− SE)	−25,4 %(3,39)	−53,9 %(3,14)	−51,7 %(3,09)
      DLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)	−4,5(0,49)	−9,5(0,46)	−8,8(0,45)

      (sämtliche p-Werte < 0,0001, statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

      Tabelle 8: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der SOLO-CONTINUE- Studie

      	Placebo	Dupilumab 300 mg
      	n = 83	Q8W n = 84	Q4W n = 86	Q2W/QW n = 169
      Koprimäre Endpunkte
      Mittlere LS-Veränderung (SE) zwischen der	21,7	6,8***	3,8***	0,1***
      Baseline und Woche 36 in prozentualer	(3,13)	(2,43)	(2,28)	(1,74)
      EASI-Veränderung gegenüber der Baseline
      der Vorläufer-Studie
      Prozentualer Anteil an Patienten mit EASI-75-	24/79	45/82*	49/84**	116/162***
      Ansprechen in Woche 36 bei Patienten mit	(30,4 %)	(54,9 %)	(58,3 %)	(71,6 %)
      EASI-75-Ansprechen bei der Baseline
      (n [%])
      Wichtige sekundäre Endpunkte
      Prozentualer Anteil an Patienten, deren	18/63	32/64†	41/66**	89/126***
      IGA-Wert in Woche 36 um 1 Punkt im	(28,6)	(50,0)	(62,1)	(70,6)
      Vergleich zum Baseline-Wert aufrechter-
      halten wurde, innerhalb der Patientengruppe
      mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline
      (n [%])
      Prozentualer Anteil an Patienten mit IGA 0	9/63	21/64†	29/66**	68/126***
      oder 1 in Woche 36 innerhalb der Patienten-	(14,3)	(32,8)	(43,9)	(54,0)
      gruppe mit IGA 0 oder 1 bei der Baseline
      (n [%])
      Prozentualer Anteil an Patienten, deren Peak-	56/80	45/81	41/83†	57/168***
      Pruritus-NRS-Wert von der Baseline bis	(70,0)	(55,6)	(49,4)	(33,9)
      Woche 35 um ≥ 3 Punkte anstieg, innerhalb
      der Patientengruppe mit einem Peak-
      Pruritus-NRS-Wert bei der Baseline ≤ 7
      (n [%])

      † p-Wert < 0,05; * p-Wert < 0,01; ** p-Wert < 0,001; *** p-Wert ≤ 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

      In der SOLO-CONTINUE-Studie wurde eine Tendenz zu behandlungsbedingten positiven ADA-Reaktionen mit verlängerten Dosie- rungsintervallen beobachtet. Behandlungs- bedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Re-

      aktionen, die länger als 12 Wochen andau- erten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.

      Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenbe- richtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis

      Im Vergleich zu Placebo wurden in beiden Monotherapie-Studien (SOLO1 und SOLO2) bis Woche 16 sowohl in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) als auch in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) signifikante Ver- besserungen hinsichtlich der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome ver- zeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität, Angst- und Depressionssymptome gemäß HADS-Ge- samtbewertung und die gesundheitsbezo- gene Lebensqualität gemäß den POEM- und DLQI-Gesamtwerten (siehe Tabelle 9).

      Ebenso verbesserten in der Studie mit be- gleitenden TCS (CHRONOS) Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und Dupilumab 300 mg QW + TCS im Vergleich zu Placebo + TCS die subjektiv von Patienten angegebenen Symptome sowie die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheits- bezogene Lebensqualität gemäß POEM- und DLQI-Gesamtbewertung in Woche 52 (siehe Tabelle 9).

      Siehe Tabelle 9.

      In den Studien SOLO1, SOLO2 und CHRONOS wurden bei Patienten, die Dupi-

      Tabelle 9: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte unter Dupilumab als Monotherapie und mit begleitenden TCS in Woche 16 und Woche 52

      	SOLO1Woche 16 (FAS)		SOLO2Woche 16 (FAS)		CHRONOSWoche 16 (FAS)		CHRONOSWoche 52(FAS Woche 52)
      	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo	Dupilumab 300 mg Q2W	Placebo+TCS	Dupilumab 300 mg Q2W + TCS	Placebo+TCS	Dupilumab 300 mg Q2W + TCS
      Randomisierte Patienten	224	224	236	233	315	106	264	89
      DLQI, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)	−5,3(0,50)	−9,3a (0,40)	−3,6(0,50)	−9,3a (0,38)	−5,8(0.34)	−10,0f (0.50)	−7;2(0,40)	−11,4f (0,57)
      POEM, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)	−5.1(0,67)	−11,6a (0,49)	−3,3(0.55)	−10,2a (0,49)	−5,3(0.41)	−12,7f (0.64)	−7,0(0,57)	−14,2f (0,78)
      HADS, mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline (SE)	−3,0(0,65)	−5,2b (0,54)	−0,8(0,44)	−5,1a (0,39)	−4,0(0.37)	−4,9c (0.58)	−3,8(0,47)	−5,5e (0,71)
      DLQI(≥ 4 Punkte Verbesserung),% Responderd	30,5 % (65/213)	64,1 %f (134/209)	27,6 % (62/225)	73,1 %f (163/223)	43,0 % (129/300)	74,3 %f (231/311)	30,3 % (77/254)	80,0 %f (68/85)
      POEM(≥ 4 Punkte Verbesserung),% Responderd	26,9 % (60/223)	67,6 %f (150/222)	24,4 % (57/234)	71,7 %f (167/233)	36,9 % (115/312)	77,4 %f (246/318)	26,1 % (68/261)	76,4 %f (68/89)
      Patienten, die einen HADS-Angst- und HADS-Depressionswert < 8 erreichten,%d	12,4 % (12/97)	41,0 %f (41/100)	6,1 % (7/115)	39,5 %f (51/129)	26,4 % (39/148)	47,4 %g (73/154)	18,0 % (24/133)	43,4 %g (23/53)

      336683

      LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

      a p-Wert < 0,0001, b p-Wert < 0,001, c p-Wert < 0,05 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

      d Anzahl an Patienten mit einer Verbesserung von Pruritus DLQI, POEM und HADS gegenüber der Baseline

      e nominaler p-Wert < 0,05, f nominaler p-Wert < 0,0001, g nominaler p-Wert < 0,001

      lumab 300 mg einmal wöchentlich (QW) erhielten, vergleichbare Ergebnisse beob- achtet.

      Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

      Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Mono- therapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Pa- tienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwe- rer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert

      ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assess- ment) bei der Gesamtbeurteilung der AD- Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und einer betroffenen Körperober- fläche (Body Surface Area, BSA) von min- destens ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

      Die Patienten erhielten Dupilumab als sub- kutane (s. c.) Injektion mit

      1. einer Anfangsdosis von 400 mg Dupilu- mab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsge- wicht von < 60 kg oder einer Anfangs- dosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injek- tionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg oder

      2. einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilu- mab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsge-

         serung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

         Klinisches Ansprechen

         Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Ju- gendlichen sind in Tabelle 10 angegeben.

         Siehe Tabelle 10.

         Ein größerer Anteil der in die Placebo-Grup- pe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemi- sche nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

         Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signi- fikant höherer Anteil der in die Dupilumab- Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert

         < 0,001); im Laufe des Behandlungszeit- raums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an.

         Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupi- lumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezo- gene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

         Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis

         schwerer AD, die an den vorherigen klini- schen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Ver- längerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt.

         Kinder (6 bis 11 Jahre)

         Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilu- mab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit 367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Schwere AD wurde dabei definiert als ein Wert von 4 gemäß IGA (Skala von 1 bis 4), ein Wert ≥ 21 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 15 %. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Re- krutierung erfolgte stratifiziert nach Aus- gangsgewicht (< 30 kg; ≥ 30 kg).

         Patienten in der Behandlungsgruppe Dupi- lumab Q2W + TCS mit einem Ausgangs- gewicht von < 30 kg erhielten eine Anfangs- dosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Wo- che 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14. Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten, unabhängig vom Gewicht, eine

         wicht oder

      3. ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konn- ten die Patienten nach Ermessen des Prüf- arztes eine Rescue-Therapie erhalten. Pa- tienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weib- lich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA- Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergan- genheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durch- schnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,6, der mittlere POEM-(Patient Oriented Eczema Measure-)Wert 21,0 und der mittlere CDLQI-(Children Dermatology Life Quality Index-)Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungs- frei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbes-

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erschei- nungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Res- ponder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

d p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

e nominaler p-Wert < 0,0001

Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) von Woche 4 bis Woche 12.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50,1 % der Patienten waren weib- lich, 69,2 % Weiße, 16,9 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 % und 16,9 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 37,9, der wöchentliche Durch- schnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, der mitt- lere SCORAD-Wert 73,6, der mittlere POEM- Wert 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamt lag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkran- kung vor; 64,4 % hatten Nahrungsmittelaller- gien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % aller- gische Rhinitis und 46,7 % Asthma.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungs- frei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbes- serung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Tabelle 11 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelasse- nen Dosierungsschemata.

Siehe Tabelle 11.

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilu- mab + TCS randomisiert waren, eine Ver- besserung des Peak Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte in Woche 4).

Im Vergleich zu Placebo wurde in den Dupi-

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1652 bei Dupilumab-Therapie zu- sätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erschei- nungsfrei“).

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Res- ponder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 600 mg Dupilumab (siehe Abschnitt 5.2).

e Patienten erhielten an Tag 1 400 mg Dupilumab (Ausgangsgewicht ≥ 30 kg).

f p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

g nominaler p-Wert < 0,0001

h nominaler p-Wert = 0,0002

lumab-Gruppen in Woche 16 eine signifi- kante Verbesserung der subjektiv von Pa- tienten angegebenen Symptome verzeich- net. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesund- heitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

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Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unver- blindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Wo- che 16 erzielte klinische Nutzen bis ein- schließlich Woche 52 anhielt. Einige Patien- ten, die mit Dupilumab 300 mg Q4W + TCS behandelt wurden, zeigten bei Erhöhung der Dosis auf 200 mg Q2W + TCS eine zusätz- liche klinische Verbesserung. Das Sicher- heitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicher- heitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526 und AD-1652 beobachtet wurde.

Kinder (6 Monate bis 5 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilu- mab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1539) mit 162 Patienten im Alter

von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwe- rer bis schwerer AD (ITT-Population), definiert als ein Wert von ≥ 3 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körper- oberfläche (BSA) von mindestens ≥ 10 %, untersucht. Von diesen 162 Patienten hatten 125 Patienten eine schwere AD, definiert durch einen Wert von 4 gemäß IGA. Geeig- nete Patienten, die in diese Studie einge- schlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend an- gesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stra- tifiziert nach Ausgangsgewicht (≥ 5 kg bis

< 15 kg und ≥ 15 kg bis < 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupi- lumab Q4W + TCS mit einem Ausgangs- gewicht von ≥ 5 kg bis < 15 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12; Patienten mit einem Aus- gangsgewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg er- hielten eine Anfangsdosis von 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In der Studie AD-1539 betrug das mittlere Alter 3,8 Jahre, das mediane Körpergewicht 16,5 kg, 38,9 % der Patienten waren weib-

lich, 68,5 % Weiße, 18,5 % Schwarze und 6,2 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 58,4 % und 15,5 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 34,1 und der wöchentliche Durch- schnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,6 auf einer Skala von 0 bis 10. Insgesamt lag bei 81,4 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 68,3 % hatten Nahrungsmittelallergien, 52,8 % an- dere Allergien, 44,1 % allergische Rhinitis und 25,5 % Asthma.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwi- schen den Patientengruppen mit mittel- schwerer bis schwerer AD und schwerer AD vergleichbar.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungs- frei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbes- serung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Der primäre End- punkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast er- scheinungsfrei“) in Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie AD-1539 sind in Tabelle 12 dar- gestellt.

Siehe Tabelle 12.

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine schnelle Verbesserung (definiert als Ver- besserung ≥ 4 Punkte bereits in Woche 3, nominaler p-Wert < 0,005) auf der NRS für schlimmstes Kratzen/Juckreiz (Worst Scratch/Itch Numerical Rating Scale) und der Anteil an Patienten, die eine Verbesse- rung auf dieser NRS erreichten, nahm wäh- rend des Behandlungszeitraums zu.

In dieser Studie verbesserte Dupilumab si- gnifikant die mittels CDLQI (Fragebogen zur Lebensqualität, Children’s Dermatology Life Quality Index) (bei 85 Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren) und IDQOL (Fragebogen zur Lebensqualität, Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) (bei 77 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren) erhobene gesund- heitsbezogene Lebensqualität. In der ITT- Population wurden bei CDLQI und IDQOL größere mittlere LS-Veränderungen in Wo- che 16 gegenüber den Ausgangswerten in der Gruppe mit Dupilumab + TCS (−10,0 bzw. −10,9) als in der Gruppe mit Placebo

+ TCS (−2,5 bzw. −2,0) beobachtet (p-Wert < 0,0001). Vergleichbare Verbes- serungen sowohl bei CDLQI als auch bei IDQOL wurden in der Patientengruppe mit schwerer AD beobachtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teil- genommen hatten, wurden in einer unver- blindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Wo- che 16 erzielte klinische Nutzen bis ein- schließlich Woche 52 anhielt. Das Sicher- heitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicher- heitsprofil, das in Woche 16 in der Studie AD-1539 beobachtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma be- inhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallel- gruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behand- lungsdauer, in die insgesamt 2 888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Min- destausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflamma- tion (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosino- philie mit ≥ 150 Zellen/μl und/oder FeNO- Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)- Werte im Blut von ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/ μl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittel- schwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortiko- steroid und ein langwirksames Beta-2-Sym- pathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Wo- che 12. Die jährliche Rate schwerer Asth- maexazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behand- lungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruh- ten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wö- chige konfirmatorische Studie, in die 1 902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlos- sen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Pla- cebo wurde bei 107 jugendlichen und 1 795 erwachsenen Patienten mit persistie- rendem Asthma, die ein mittel- bis hoch- dosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungsthe- rapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungsthera- pie benötigten, durften an dieser Studie teil-

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1539 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)a

a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“).

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten (62 % und 19 % im Placebo- bzw. Dupilumab-Arm) oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Res- ponder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 200 mg (5 bis < 15 kg) oder 300 mg (15 bis < 30 kg) Dupilumab.

e p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,05, g nominaler p-Wert < 0,0001, h nominaler p-Wert < 0,005, i nominaler p-Wert < 0,001

* von Betreuungsperson berichteter Endpunkt

nehmen. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereig- nisse während des 52-wöchigen placebo- kontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Broncho- dilatators zwischen der Baseline und Wo- che 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflamma- tion eingeschränkt) und in Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapa- tienten ohne Einschränkung in den Aus- gangswerten der Typ-2-Biomarkerspiegel, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötig- ten. Während des Screeningzeitraums erfolg- te eine Optimierung der OCS-Dosis. Wäh- rend der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4 – 20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthma- kontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikostero-

iddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide.

Die demografischen Angaben und Baseline- Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 13 dargestellt.

Siehe Tabelle 13.

Exazerbationen

In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teil- nehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Ver- gleich zu Placebo. Es gab stärkere Verrin- gerungen von Exazerbationen bei Teilneh- mern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Ta- belle 14 und Tabelle 15).

Siehe Tabellen 14 und 15 auf Seite 14.

In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbatio- nen, die zu Krankenhauseinweisungen und/ oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbes- serungen des FEV1 bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 16 und Tabel- le 17).

Signifikante Verbesserungen des FEV1 wur- den bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hiel- ten bis Woche 24 (DRI12544) bzw. Wo- che 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 3).

Siehe Abbildung 3 und Tabellen 16 und 17

auf Seite 15.

Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenbe- richtete Endpunkte bei Asthma Präspezifizierte sekundäre Endpunkte be- züglich Responderraten zu ACQ-5 (Fragebo- gen zur Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S) (Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma, Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised)) wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST, Tabelle 18) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalen- bereich 0 – 6 für ACQ-5 und 1 – 7 für

Tabelle 13: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

336683

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fra- gebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis;

FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut

a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittel- und hochdosierten ICS. Die mitt- lere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 μg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/μl)

a p-Wert = 0,0003, b p-Wert = 0,0001, c p-Wert = 0,0116, d p-Wert = 0,0024, e p-Wert < 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrek- tur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 15: Rate schwerer Exazerbationen in der QUEST-Studie anhand von Subgruppen, die durch den FeNO-Ausgangswert definiert sind

a nominaler p-Wert < 0,0001

schen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95-%-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ- 2-Inflammation (z. B. Eosinophile im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Stu- die ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Stu- die festgestellt wurden.

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabel- le 19 dargestellt.

Siehe Tabelle 19 auf Seite 16.

Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE) Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie

AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST- Studie) an. Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt.

Siehe Tabelle 18 auf Seite 16.

Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabel-

le 13 dargestellt. Alle Patienten wurden

oralen Kortikosteroiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbatio- nen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über min- destens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo- Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95-%-KI: 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor

(TRAVERSE) untersucht, in die 2 193 Er- wachsene und 89 Jugendliche mit mittel- schwerem bis schwerem Asthma, einschließ- lich 185 Erwachsene mit OCS-abhängigem Asthma, die an vorangegangenen klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten, ein- geschlossen wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die erhobenen sekundären Wirksamkeits- endpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten. Bei Er- wachsenen mit OCS-abhängigem Asthma zeigten sich bis zu 96 Wochen eine anhal- tende Verringerung der Exazerbationen und

Verbesserung der Lungenfunktion, trotz

mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit

Anwendung eines Bronchodilatators zwi-

Abbildung 3: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosi- nophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/μl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie QUEST: Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/μl QUEST: Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/μl QUEST: FeNO ≥ 25 ppb Tabelle 16: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/μl)

a p-Wert < 0,0001, b p-Wert = 0,0004, c p-Wert = 0,0008, d p-Wert = 0,0063, e p-Wert < 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrek- tur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 17: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 und Woche 52 der QUEST-Studie nach Subgruppen anhand des FeNO-Ausgangswerts

336683

a nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 18: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

* patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcome)

≥ 150 Zellen/μl oder FeNO ≥ 20 ppb beur- teilt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokon- trollierten Zeitraums, der sekundäre Haupt- endpunkt war die prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im Ver- gleich zur Baseline. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderun- gen gegenüber Baseline und Responderra- ten zu ACQ-7-IA (Asthma Control Question- naire-7-Interviewer Administered) und PAQLQ(S)-IA (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activi- ties-Interviewer Administered).

Die demografischen Angaben und Baseline- Charakteristika für VOYAGE sind in der nach- folgenden Tabelle 20 dargestellt.

Siehe Tabelle 20 auf Seite 17.

In der Population mit Typ-2-Inflammation und in der Population mit einer Eosinophilenzahl

Reduzierung oder Absetzen der oralen Kor-

tikosteroiddosis.

Kinderstudie (6 bis 11 Jahre, VOYAGE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilu- mab bei Kindern wurde in einer 52-wöchi- gen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit 408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die ein mittel-

oder hochdosiertes inhalatives Kortikostero-

id (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten rando- misiert Dupilumab (n = 273) oder ein ent- sprechendes Placebo (n = 135) alle 2 Wo- chen auf Grundlage ihres Körpergewichts von ≤ 30 kg bzw. > 30 kg. Die Wirksamkeit wurde in Populationen mit Typ-2-Inflamma- tion anhand der Eosinophilenzahl im Blut

im Blut ≥ 300 Zellen/μl bei der Baseline oder mit FeNO ≥ 20 ppb bei der Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringe- rung der jährlichen Rate schwerer Asth- maexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Ver- gleich zu Placebo. Klinisch signifikante prozentuale Verbesserungen des vorherge- sagten FEV1 vor Anwendung eines Broncho- dilatators wurden in Woche 12 beobachtet. Verbesserungen wurden ebenfalls für

Tabelle 19: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/μl und ≥ 300 Zellen/μl sowie FeNO ≥ 25 ppb)

a Modellschätzungen mittels logistischer Regression

b nominaler p-Wert < 0,0001

c nominaler p-Wert = 0,0001

d nominaler p-Wert = 0,0002

Tabelle 20: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Stu- die

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-7-IA = Fragebogen zur Asthma- kontrolle im Interview (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Fra- gebogen zur Lebensqualität im Interview für Kinder mit Asthma bei Standardaktivitäten (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); AD = atopische Dermatitis; AR = allergische Rhinitis; EOS = Eosinophilenzahl im Blut; FeNO = frak- tioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid

hielt während des 52-wöchigen Behand- lungszeitraums an, mit einem mittleren LS- Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,24) in Woche 52.

In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/μl bei der Baseline lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Pla- cebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Un- terschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,03, 0,17). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behand- lungszeitraums an, mit einem mittleren LS- Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,26) in Woche 52.

Bei beiden Populationen kam es zu einer schnellen Verbesserung bei den FEF 25 – 75 %- und FEV1/FVC-Werten (Ver- änderung setzte bereits in Woche 2 ein), die während des 52-wöchigen Behandlungs- zeitraums anhielt (siehe Tabelle 21).

Siehe Tabelle 21.

In der VOYAGE-Studie wurden signifikante prozentuale Verbesserungen des vorherge- sagten FEV1 bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 an.

Prozentuale Verbesserungen des vorherge- sagten FEV1 im Zeitverlauf in der VOYAGE- Studie sind in Abbildung 4 dargestellt.

Siehe Abbildung 4 auf Seite 19.

In der VOYAGE-Studie wurde in der Popu- lation mit Typ-2-Inflammation die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Kor- tikosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 59,3 % verringert (0,350 [95-%-KI: 0,256, 0,477] vs.

0,860 [95-%-KI: 0,616, 1,200]). In der Po-

pulation mit einer Eosinophilenzahl im Blut

≥ 300 Zellen/μl bei der Baseline wurde die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemi- schen Kortikosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um

ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24

beobachtet, die bis Woche 52 anhielten. Höhere Responderraten wurden für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Wirk- samkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 21 dargestellt.

In der Population mit Typ-2-Inflammation lag

die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Pla- cebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Un- terschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,04, 0,16). Der Behandlungseffekt

66,0 % verringert (0,274 [95-%-KI: 0,188,

0,399] vs. 0,806 [95-%-KI: 0,563, 1,154]).

Dupilumab verbesserte den Gesamtgesund- heitsstatus, gemessen anhand der EQ-VAS (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als

Tabelle 21: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung des FEV1 gegenüber Baseline und Responderraten von ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in der VOYAGE-Studie

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Fortsetzung der Tabelle auf Seite 18

Fortsetzung der Tabelle

a Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 (Skalenbereich: 0 – 6 beim ACQ-7-IA und 1 – 7 beim PAQLQ(S)).

b p-Wert < 0,0001, c p-Wert < 0,001, d p-Wert < 0,01 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

e nominaler p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,01, g nominaler p-Wert < 0,05

auch der Population mit einer Eosinophilen- zahl im Blut ≥ 300 Zellen/μl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Pla- cebo betrug 4,73 (95-%-KI: 1,18, 8,28) bzw.

3,38 (95-%-KI: −0,66, 7,43).

Dupilumab verringerte den Einfluss der Asth- maerkrankung von Kindern auf die Lebens- qualität der Betreuungspersonen, gemessen anhand des PACQLQ-(Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire-)- Fragebogens, in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch

in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/μl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 0,47 (95-%-KI: 0,22, 0,72) bzw. 0,50

(95-%-KI: 0,21, 0,79).

Abbildung 4: Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie (Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/μl oder FeNO ≥ 20 ppb, Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 300 Zellen/μl und FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppb) Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/μl oder FeNO ≥ 20 ppb

Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhi- nosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblin- de, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren,

Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/μl

nasale Kongestion wurde von den Teilneh- mern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).

FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppb

Die demografischen Angaben und Baseline- Charakteristika für diese 2 Studien sind in nachfolgender Tabelle 22 dargestellt.

Siehe Tabelle 22.

eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem chirurgischem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den ver- gangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfall- medikation mit systemischen Kortikoste- roiden oder einen chirurgischen Eingriff während der Studien zu veranlassen. Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Ge- samt-CT-Score (LMK), und 73 % bis 90 % der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen chirurgi- schen Eingriffe und ihres komorbiden Asth- mas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (non- steroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).

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Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endo- skopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kon- gestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwi- schen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategoria- len Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Po- lypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = gro- ße Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = gro- ße Polypen, die die untere Nasenhöhle kom- plett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die

Tabelle 22: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Stu- dien

a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, außer bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabwei- chung; AM = morgens; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspi- rin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).

Klinisches Ansprechen (SINUS-24 und SINUS-52)

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien werden in Tabelle 23 dargestellt.

Siehe Tabelle 23.

Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 werden in Tabelle 24 dargestellt.

Siehe Tabelle 24 auf Seite 21.

Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbes- serung bei dem bilateralen endoskopischen NPS in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behand- lungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbil- dung 5a). Ähnliche Ergebnisse bei dem bi- lateralen endoskopischen NPS wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 5b).

Siehe Abbildung 5 auf Seite 21.

In beiden Studien wurden bereits bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem

Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS- Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Pla- cebo-Gruppe bei −0,41 (95-%-KI: −0,52;

−0,30) in SINUS-24 und −0,37 (95-%-KI:

−0,46; −0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS- Unterschied bei dem Verlust des Geruchs- sinns in Woche 4 lag in der Dupilumab- Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei −0,34 (95-%-KI: −0,44; −0,25) in

SINUS-24 und −0,31 (95-%-KI: −0,41;

−0,22) in SINUS-52.

Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74 % bis 79 % der Patienten an Anos- mie, was sich in Woche 24 auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52- Studie verringerte, während es unter Place- bo keine Veränderung gab. Eine Verbesse- rung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Wo- che 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unter- schied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95-%-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95-%- KI: 28,0; 45,3) betrug.

Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis- VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein größerer Anteil der Patien- ten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS- Score ≤ 7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52).

In der präspezifizierten, für Multiplizität ad- justierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von syste- mischen Kortikosteroiden und der Notwen- digkeit eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95-%-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 6). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikoste- roide benötigten, wurde um 74 % verringert (HR von 0,26; 95-%-KI: 0,18; 0,38). Die

Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95-%-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich ver- schriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Be- handlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen chirurgischen Eingriff

Tabelle 23: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, außer bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identifi- cation test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale)

(alle p-Werte < 0,0001 [alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen], nominal für VAS)

Tabelle 24: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, außer bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identifi- cation test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale).

(a p-Werte < 0,0001 [alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen]; b nominaler p-Wert < 0,0001)

Abbildung 5: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasen- polypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population) Abbildung 5a: SINUS-24 Abbildung 5b: SINUS-52

betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-52-Stu- die 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95-%-KI: 3,10; 15,90).

Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primä- ren Endpunkte NPS und NC sowie den se- kundären Hauptendpunkt Lund-MacKay- Gesamt-CT-Score (LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beob- achtet wurden.

Klinische Wirksamkeit bei Prurigo nodularis (PN)

Das Entwicklungsprogramm zu Prurigo nodularis (PN) beinhaltete zwei 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokon- trollierte, multizentrische Parallelgruppen- studien (PRIME und PRIME2) mit 311 Pa-

benötigten, verringerte sich um 83 % (HR

von 0,17; 95-%-KI: 0,07; 0,46).

Siehe Abbildung 6 auf Seite 22.

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kon- gestion sowie den sekundären Hauptend- punkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen chirurgischen Eingriff.

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Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eo- sinophilen-Ausgangswert im Blut, signifi- kante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei −0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l ent-

spricht (95-%-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus

wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Anspre- chen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS- Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo

−0,76 (95-%-KI: −1,00 bis −0,51) in

SINUS-24 und −0,94 (95-%-KI: −1,19;

−0,69) in SINUS-52.

Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wo- chen (Q2W) in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95-%-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6

tienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer PN, definiert als schwerer Pruritus (WI-NRS ≥ 7 auf einer Skala von 0 bis 10) und mindestens 20 noduläre Läsionen, deren Erkrankung mit verschreibungspflich- tigen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden konnte oder wenn der- artige Therapien nicht angeraten waren. PRIME und PRIME2 untersuchten neben der Wirkung von Dupilumab auf die Verbesse- rung des Juckreizes auch dessen Wirkung auf PN-Läsionen, den Dermatologischer- Lebensqualitäts-Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI), die Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) sowie auf Hautschmerzen.

In diesen beiden Studien erhielten Patienten entweder subkutan 600 mg Dupilumab (zwei

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines chirurgischen Eingriffs an den Nasenneben- höhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]

erhalten, 20,6 % hatten zuvor systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten und 4,5 % hatten zuvor Gabapentinoide er- halten. Zu Studienbeginn nahmen 11 % der Patienten stabile Dosen von Antidepressiva ein und wurden angewiesen, diese Arznei- mittel während der Studie weiter einzuneh- men. 43,4 % wiesen in ihrer Anamnese Atopie auf (definiert als atopische Dermatitis in der Anamnese, allergische Rhinitis/Rhino- konjunktivitis, Asthma oder Nahrungsmittel- allergie).

Der WI-NRS-Wert besteht aus einem Einzel- wert, bewertet anhand einer Skala von 0 („kein Jucken“) bis 10 („schlimmstes vorstell- bares Jucken“). Teilnehmer wurden gebeten, die Intensität ihres schlimmsten Pruritus-Er- eignisses (Jucken) innerhalb der letzten 24 Stunden anhand dieser Skala zu be- werten. Der IGA PN-S ist ein Instrument zur Erfassung der ungefähren Anzahl an Knoten, das eine Einteilung in fünf Schweregrade von 0 (frei) bis 4 (schwer) vornimmt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserung (Re- duktion) auf der WI-NRS um ≥ 4. Wichtige sekundäre Endpunkte waren unter anderem

Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) für 24 Wo- chen oder ein entsprechendes Placebo.

In diesen Studien lag das mittlere Alter bei 49,5 Jahren und das mediane Gewicht bei 71,3 kg. 65,3 % der Patienten waren Frauen,

56,6 % Weiße, 6,1 % Schwarze und 34,1 % Asiaten. Zu Studienbeginn lag der mittlere WI-NRS-Wert bei 8,5, 66,3 % hatten 20 bis

100 Knoten (mittelschwer), 33,7 % hatten mehr als 100 Knoten (schwer), 99,7 % waren zuvor topisch behandelt worden, 12,5 % hatten zuvor systemische Kortikosteroide

der Anteil an Teilnehmern mit einem IGA PN-S von 0 oder 1 (entspricht 0 bis 5 Knoten).

Die Wirksamkeitsergebnisse für PRIME und PRIME2 sind in Tabelle 25 und den Abbil- dungen 7 und 8 dargestellt.

Siehe Tabelle 25.

Tabelle 25: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien PRIME und PRIME2

a Nicht für multiples Testen in PRIME korrigiert.

b Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

c Daten von Patienten, die zuvor eine Rescue-Therapie erhalten hatten oder die Studie aufgrund fehlender Wirksamkeit abbrachen, wurden vervollständigt, indem der schlechteste Wert als Ersatzwert verwendet wurde (worst observation carried forward); andere fehlende Daten wurden mittels multipler Imputa- tion vervollständigt.

SE = sekundärer Endpunkt

Eine einsetzende Wirkung in Form einer Ver- änderung gegenüber der Baseline auf der WI-NRS, definiert als erster Zeitpunkt, an dem der Unterschied im wöchentlichen Mittelwert des täglich bestimmten WI-NRS- Werts im Vergleich zu Placebo signifikant wurde und blieb (nominaler p-Wert < 0,05), wurde bereits in Woche 3 in PRIME (Abbil- dung 7a) und in Woche 4 in PRIME2 (Ab- bildung 7b) beobachtet.

Siehe Abbildung 7.

Bei einem größeren Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe kam es im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf der WI-NRS zu Ver- besserungen um ≥ 4 Punkte gegenüber der Baseline in den Wochen 4 und 11 in PRIME (Abbildung 8a, nominaler p-Wert < 0,007) bzw. PRIME2 (Abbildung 8b, nominaler p-Wert < 0,013), und dieser Unterschied blieb während des Behandlungszeitraums signifikant.

Siehe Abbildung 8.

In PRIME und PRIME2 stimmten die Behand- lungseffekte in den Untergruppen (Alter, Ge- schlecht, mit oder ohne Atopie in der Anam- nese sowie Hintergrundbehandlung, ein- schließlich Immunsuppressiva) mit den Er- gebnissen in der Gesamtstudienpopulation überein.

Nach Beendigung der 24-wöchigen Behand- lung gab es innerhalb des 12-wöchigen

Nachbeobachtungszeitraums Hinweise auf ein Wiederauftreten von Anzeichen und Symptomen.

Klinische Wirksamkeit bei eosinophiler Öso- phagitis (EoE)

Das Entwicklungsprogramm zu eosinophiler Ösophagitis (EoE) beinhaltete einen dreitei- ligen Prüfplan (TREET), der aus zwei separat randomisierten, doppelblinden, multizentri- schen, placebokontrollierten 24-wöchigen Parallelgruppen-Behandlungsstudien (TREET Teil A und TREET Teil B) mit erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bestand, wobei Patienten

< 40 kg ausgeschlossen waren. In den TREET Teilen A und B musste bei allen ein- geschlossenen Patienten zuvor eine kon- ventionelle medikamentöse Therapie (Proto- nenpumpenhemmer) versagt haben. 74 % waren vor Studienaufnahme mit einer ande- ren konventionellen medikamentösen Thera- pie (orale topische Kortikosteroide) behandelt worden. In TREET Teil B waren 49 % der mit oralen topischen Kortikosteroiden behandel- ten Patienten unzureichend therapiert, haben diese nicht vertragen oder diese waren kon- traindiziert. In beiden Teilen mussten Patien- ten nach einer mindestens 8-wöchigen Be- handlung mit einem hochdosierten Protonen- pumpenhemmer (PPI) entweder vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale Eosinophile pro hochauf- lösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und einen

Score im Dysphagie-Symptom-Fragebogen (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) von ≥ 10 auf einer Skala von 0 bis 84 auf- weisen. Patienten wurden stratifiziert anhand ihres Alters zum Zeitpunkt des Screenings (12 bis 17 Jahre oder 18 Jahre und älter) und der Anwendung von PPI zum Zeitpunkt der Randomisierung. TREET Teil A wurde zuerst durchgeführt. Mit TREET Teil B wurde be- gonnen, nachdem die Aufnahme in TREET Teil A abgeschlossen war. Patienten, welche den 24-wöchigen, doppelblinden Behand- lungszeitraum in Teil A oder B durchlaufen hatten, erhielten die Möglichkeit, an einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (TREET Teil C) mit aktiver Behandlung teilzunehmen.

In Teil A wurden insgesamt 81 Patienten, 61 Erwachsene und 20 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und er- hielten entweder 300 mg Dupilumab wö- chentlich (n = 42) oder Placebo (n = 39). In Teil B wurden insgesamt 240 Patienten, 161 Erwachsene und 79 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, randomisiert und erhielten entweder 300 mg Dupilumab wö- chentlich (n = 80), 300 mg Dupilumab jede zweite Woche (n = 81; das Dosierungs- schema mit 300 mg alle zwei Wochen ist nicht für EoE zugelassen) oder Placebo (n = 79). In Teil C erhielten alle Patienten, die zuvor an Teil A teilgenommen hatten, 300 mg Dupilumab (n = 77) wöchentlich. In Teil C erhielten 111 Patienten, die zuvor an Teil B

Abbildung 7: Mittlere prozentuale LS-Veränderung gegenüber der Baseline auf der WI-NRS in PRIME und PRIME2 bis Woche 24

Abb. 7a: PRIME Abb. 7b: PRIME2

Abbildung 8: Anteil der Patienten mit Verbesserungen um ≥ 4 auf der WI-NRS im Zeitverlauf in PRIME and PRIME2

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Abb. 8a: PRIME Abb. 8b: PRIME2

teilgenommen hatten, 300 mg Dupilumab wöchentlich. Es lag im Ermessen des Prüf- arztes, Notfallmedikation mit systemischen und/oder oralen topischen Kortikosteroiden oder eine Notfall-Ösophagusdilation während der Studie zu veranlassen.

In Teil A hatten insgesamt 74,1 % der Pa- tienten vor Studieneinschluss zur Behand- lung der EoE orale topische Kortikosteroide angewendet und bei 43,2 % war vor Studien- einschluss eine Ösophagusdilation durch- geführt worden. In Teil B hatten insgesamt 73,3 % der Patienten vor Studieneinschluss zur Behandlung der EoE orale topische Kor- tikosteroide angewendet und bei 35,4 % war vor Studieneinschluss eine Ösophagusdila- tion durchgeführt worden.

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in beiden Studien waren der Anteil der Patien- ten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intra- epithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/ hpf in Woche 24, sowie die absolute Ver- änderung des patientenberichteten DSQ- Scores zwischen Baseline und Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung gegenüber dem Ausgangs- wert der folgenden Parameter: prozentuale Veränderung des maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Werts (eos/ hpf), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade) EoE-typischer his-

Tabelle 26: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika (TREET Teile A und B)

a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin. SD = Standardabweichung

tologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eo- sinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolu- te Veränderung des endoskopischen Refe- renzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) sowie Anteil der Patien- ten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von

< 15 eos/hpf erreichen.

Die demografischen Angaben und Baseline- Charakteristika für TREET Teile A und B sind in Tabelle 26 dargestellt.

Siehe Tabelle 26.

Die Ergebnisse von TREET Teile A und B werden in Tabelle 27 dargestellt.

Siehe Tabelle 27 auf Seite 25.

Die Wirksamkeitsergebnisse der koprimären und wichtigsten sekundären Endpunkte in der Subgruppe, die zuvor orale topische Kortikosteroide eingenommen hatte, und bei Patienten, bei denen orale topische Kortiko- steroide zu einer unzureichenden Kontrolle oder Unverträglichkeit führten oder kontra- indiziert waren, waren in der Gesamtpopu- lation konsistent.

In den Teilen A und B erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, eine histologische Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von < 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer Remis- sion nach 24-wöchiger Behandlung in Teil A und B blieb in Teil C über 52 Wochen er- halten. Ebenso blieben andere histologische und endoskopische Verbesserungen über 52 Wochen hinweg erhalten.

Die Behandlung mit Dupilumab führte im Vergleich zu Placebo bereits nach 4 Wochen

auch zu einer signifikanten Verbesserung der mittleren LS-Veränderung des DSQ-Scores und blieb bis Woche 24 erhalten. Die Wirk- samkeit in Teil C war vergleichbar mit den in den Teilen A und B beobachteten Ergebnis- sen, mit einer kontinuierlichen Verbesserung im DSQ bis Woche 52 (TREET Teile A und C, Abbildung 9, und TREET Teile B und C, Abbildung 10).

Siehe Abbildungen 9 und 10 auf Seite 26.

In Übereinstimmung mit der Verbesserung des DSQ-Gesamtscores in TREET Teile A und B wurden im Vergleich zu Placebo in Woche 24 nominal signifikante Verbesserun- gen bei mit Dysphagie in Zusammenhang stehendem Schmerz (DSQ-Schmerzscore), bei gesundheitsbezogener Lebensqualität (QoL) (EoE-IQ) sowie der Häufigkeit anderer, nicht mit Dysphagie im Zusammenhang stehenden Symptome (EoE-SQ) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilu- mab wurden bei Patienten ab einem Alter von 6 Monaten mit atopischer Dermatitis nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilu- mab in dieser Altersgruppe stützt sich auf Studie AD-1526, an der 251 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwe- rer bis schwerer atopischer Dermatitis teil- nahmen, Studie AD-1652, an der 367 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, und Studie AD-1539, an der 162 Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnah- men (davon 125 Kinder mit schwerer atopi- scher Dermatitis). Daten zur Langzeitbehand- lung wurden in Studie AD-1434 erhoben, in die 823 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren eingeschlossen

wurden, darunter 275 Jugendliche, 368 Kin-

der von 6 bis 11 Jahre und 180 Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre, 6 bis 11 Jahre, Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen mit atopi- scher Dermatitis waren im Wesentlichen konsistent (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicher- heit und Wirksamkeit bei Kindern mit atopi- scher Dermatitis unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Asthma

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwe- rem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wo- chen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsicht- lich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugend- lichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbes- serungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beob- achtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen ver- gleichbar. Im Allgemeinen war das Sicher- heitsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Insgesamt 89 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwe- rem Asthma wurden in die unverblindete Langzeitstudie (TRAVERSE) eingeschlossen. Die in dieser Studie erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Er- gebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhal- ten.

Tabelle 27: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 24 bei Patienten ab 12 Jahren mit EoE (TREET Teile A und B)

SE = Standard Error [Standardfehler]

a Über 2 Wochen erhobene DSQ-Gesamtscores reichen von 0 bis 84; höhere Scores weisen auf erhöhte Häufigkeit und Schwere von Dysphagie hin.

b EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß von histologischen Anomalien hin.

c EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

d Mittlerer LS-Unterschied für kontinuierliche Endpunkte und absoluter Unterschied im Ausmaß der kategoriespezifischen Endpunkte

336683

Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die VOYAGE-Studie eingeschlos- sen, in der Dosierungen von 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 200 mg alle 2 Wochen (Q2W) untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von 100 mg und 200 mg Q2W sowie der Daten von 200 mg und 300 mg Q2W bei Erwach- senen und Jugendlichen (QUEST) extrapo- liert. Vollendeten Patienten die Behandlungs- phase der VOYAGE-Studie, konnten sie an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser Studie erhielten 18 Patienten (≥ 15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten 300 mg Q4W, wobei das beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar war. Die Si- cherheit und Wirksamkeit bei Kindern

< 6 Jahre mit Asthma wurden nicht unter- sucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei Asthma und eosinophiler Ösophagitis eine Zurückstellung von der Ver- pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vor- lage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behand- lung von Nasenpolypen und Prurigo nodu- laris gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Infor- mationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Verpflichtungen im Zu- sammenhang mit dem pädiatrischen Prüf- konzept für atopische Dermatitis wurden erfüllt.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma,

CRSwNP, Prurigo nodularis und eosinophi- ler Ösophagitis vergleichbar.

Resorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75 – 600 mg bei Erwachsenen betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 – 7 Tage. Basierend auf einer populations- bezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbar- keit von Dupilumab bei Patienten mit atopi- scher Dermatitis, Asthma, CRSwNP und eosinophiler Ösophagitis vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Stea- dy-State-Konzentrationen bis Woche 16 er- reicht. In den klinischen Studien reichten die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzen- trationen im Steady State bei 300 mg, die

Abbildung 9: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Ausgangswert beim DSQ-Score im Zeitverlauf bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teile A und C)

BL

Abbildung 10: Mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert beim DSQ-Score im Zeitverlauf bei Patienten ab 12 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis (TREET Teile B und C)

und Kindern unter 6 Jahren ungefähr 1,5-mal bzw. 2,5-mal länger.

Linearität/Nichtlinearität

Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilu- mab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) ge- messen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg aufgrund der nichtlinearen Clea- rance mit steigender Dosis überproportional erhöht.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeu- tenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Ältere Patienten

Von den 1 472 Patienten mit einer atopi- schen Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in place- bokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beob- achtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht aus- reichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patien- ten unterscheidet.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeu- tenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab fest- gestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Von den 1 977 Asthmapatienten, die Dupi- lumab erhielten, waren insgesamt 240 Pa- tienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Pa- tienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirk- samkeit und Sicherheit in dieser Alters- gruppe waren ähnlich wie in der Gesamt- studienpopulation.

Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilu- mab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

Von den 152 Patienten mit Prurigo nodularis, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt

alle 2 Wochen verabreicht wurden, von 60,3 ± 35,1 μg/ml bis 81,5 ± 43,9 μg/ml , bei 300 mg, die wöchentlich verabreicht wurden, von 172 ± 76,6 μg/ml bis 195 ± 71,7 μg/ml bzw. bei 200 mg, die alle 2 Wochen verab- reicht wurden, von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 μg/ml.

Verteilung

Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Metabolismus- studien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab

zu kleinen Peptiden und einzelnen Amino- säuren abgebaut wird.

Elimination

Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege ver- mittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättig- bare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt. Gemäß den Schätzungen der populations- bezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der Abnahme bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Stea- dy-State-Dosis von 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wo- chen sowie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre

37 mindestens 65 Jahre alt. Insgesamt 8 Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Altersgruppen waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Nur 2 Patienten mit eosinophiler Ösophagi- tis, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre.

Ethnische Herkunft

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeu- tenden Auswirkungen der ethnischen Her- kunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörung

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt,

inwieweit sich eine Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab aus- wirkt.

Nierenfunktionsstörung

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab aus- wirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Körpergewicht

Die minimalen Konzentrationen von Dupilu- mab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt. Nur 6 Patienten, die Dupilumab in den CRSwNP-Studien erhielten, hatten ein Körpergewicht von

≥ 130 kg.

Kinder und Jugendliche Atopische Dermatitis

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen Einfluss auf die Clearance von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern von 6 bis 17 Jahre. Bei Kindern von 6 Mo- naten bis 5 Jahre erhöhte sich die Clearance mit zunehmendem Alter, was aber im emp- fohlenen Dosierungsschema Berücksichti- gung findet.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Monaten) oder einem Körper- gewicht < 5 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Stea- dy-State-Minimalkonzentration (± SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.

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Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis, die in der Studie AD-1652 alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhiel- ten, betrug die mittlere Steady-State-Mini- malkonzentration (± SD) 76,3 ± 37,2 μg/ml. In Woche 16 betrug in der Studie AD-1434 bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die zunächst alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten und deren Dosis auf alle zwei Wo- chen (Q2W) 200 mg (≥ 15 bis < 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhöht wurde, die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 108 ± 53,8 μg/ml. Basierend auf PK-Simu- lationen führt bei Kindern von 6 bis 11 Jah- re, die 300 mg alle vier Wochen (Q4W) er- halten, eine Anfangsdosis von jeweils 300 mg an Tag 1 und Tag 15 zu einer vergleichbaren Steady-State-Exposition wie bei einmaliger Gabe einer Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1.

Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥ 5 bis < 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzen-

tration (± SD) 110 ± 42,8 μg/ml bzw. 109 ± 50,8 μg/ml.

Asthma

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Jahre) mit Asthma wurde nicht untersucht.

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungs- schemata mit 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Pa- tienten kein altersbedingter Unterschied be- züglich der Pharmakokinetik festgestellt.

In der VOYAGE-Studie wurde die Pharma- kokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach der subkutanen Anwendung von ent- weder 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) (91 Kin- der mit einem Gewicht von < 30 kg) bzw. 200 mg Q2W (179 Kinder mit einem Gewicht von ≥ 30 kg) untersucht. Das Verteilungs- volumen von Dupilumab von ungefähr 3,7 l wurde anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse geschätzt. Steady-State-Kon- zentrationen wurden in Woche 12 erreicht. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzen- tration (± SD) betrug 58,4 ± 28,0 μg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 μg/ml. Die Simulation einer sub- kutan verabreichten Dosis von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von

≥ 15 kg bis < 30 kg und ≥ 30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Mini- malkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentratio- nen bei 200 mg Q2W (≥ 30 kg) bzw. 100 mg Q2W (< 30 kg). Darüber hinaus führte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg Q4W bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von

≥ 15 kg bis < 60 kg zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen haben. Nach der letzten Dosis im Steady State betrug die mediane Zeit bis zum Absinken der Konzentrationen von Dupilumab unter die untere Nachweisgrenze, geschätzt anhand einer populationsbezoge- nen PK-Analyse, 14 bis 18 Wochen bei 100 mg Q2W, 200 mg Q2W oder 300 mg Q4W.

CRSwNP

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kin- dern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilu- mab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.

Prurigo nodularis

Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit Prurigo nodularis nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis

Insgesamt 35 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis und einem Körpergewicht von ≥ 40 kg wur- den in die TREET-Studien Teile A und B auf- genommen und erhielten eine wöchentliche Dosis (QW) von 300 mg. Die mittlere (± SD)

minimale Serumkonzentration von Dupilu- mab im Steady State betrug 227 ± 95,3 μg/ ml.