Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor- alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Wirkmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständi- gen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologi- sche Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuert werden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 0,1 – 0,2 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Behandlung mit Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleich zu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase- Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6) beob- achtet. Die Serumspiegel von Matrixmetallo- proteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichung von Humira eben- falls vermindert. Bei mit Humira behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einher- gehende Veränderung der Blutwerte.

Juni 2021 LAB-04299

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulä- rer juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Humira beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die Entzün- dungsmarker im Kolon exprimieren, redu- ziert (einschließlich einer signifikanten Redu- zierung der TNF-Expression). Endoskopie- studien an intestinaler Mukosa zeigten, dass

020795-65618

die Mukosa bei Patienten, die mit Adalimu- mab behandelt wurden, abheilte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rheumatoide Arthritis

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheu- matoider Arthritis wurde Humira bei mehr als 3.000 Patienten untersucht. Die Wirk- samkeit und Sicherheit von Humira wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt. Die Schmer- zen an der Injektionsstelle von Humira 40 mg/0,4 ml wurden in zwei randomisier- ten, einfachblinden, zweiphasigen Cross- over-Studien mit aktiver Kontrolle beurteilt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizieren- den Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Wo- che zeigte eine unzureichende Wirkung, und die Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von 24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Humira oder Placebo verabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis teil. Die Patienten waren

≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizieren- den Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Humira wurde über 26 Wochen als subkuta- ne Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit Placeboin- jektion in den dazwischen liegenden Wo- chen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mg wöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht. Andere krankheitsmodifizieren- de Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis durchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes An- sprechen auf Methotrexat in Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Un- verträglichkeit gegenüber 10 mg Methotre- xat pro Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt über einen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjek- tion. Die zweite Gruppe wurde 52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Humira be- handelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zwei- te Woche 40 mg Humira mit Placeboinjek- tionen in den dazwischen liegenden Wo- chen. Nach Abschluss der ersten 52 Wo- chen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt und erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Humira/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige Therapie mit krank- heitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehende antirheumati-

sche Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagen unverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate) eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Humira jede zweite Woche in Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Humira jede zweite Woche als Monotherapie und von Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzei- chen und Symptome sowie des Fortschrei- tens der Gelenkschädigung bei rheuma- toider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Humira erhielten.

In den RA-Studien VI und VII wurden jeweils 60 Patienten mit mäßiger bis schwerer ak- tiver rheumatoider Arthritis untersucht, die

≥ 18 Jahre alt waren. Die in die Studien aufgenommenen Patienten wendeten ent- weder aktuell Humira 40 mg/0,8 ml an und stuften ihre Schmerzen an der Injektions- stelle als mindestens 3 cm (auf einer visuel- len Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm) ein oder waren bisher nicht mit Biologika be- handelt und begannen eine Behandlung mit Humira 40 mg/0,8 ml. Die Patienten wur- den randomisiert und erhielten eine Einzel- dosis Humira 40 mg/0,8 ml oder Humira 40 mg/0,4 ml, gefolgt von einer Einzelinjek- tion der jeweils anderen Behandlung bei der nächsten Dosisverabreichung.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV war der prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechraten er- reichten. Der primäre Endpunkt in der RA- Studie V war der prozentuale Anteil derjeni- gen Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weite- rer primärer Endpunkt in den RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschrei- tens der Krankheit (ermittelt durch Rönt- genergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Le- bensqualität als primärer Endpunkt erfasst. Der primäre Endpunkt bei den Studien VI und VII waren die anhand einer VAS von 0 bis 10 cm gemessenen Schmerzen an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion.

ACR-Ansprechraten

Der prozentuale Anteil der mit Humira be- handelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder ACR-70-Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 8 auf Seite 12 zusammengefasst.

In den RA-Studien I – IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung aller individuellen ACR-An-

11

sprechkriterien festgestellt (Anzahl der druck- schmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und Patien- ten, Ausmaß der körperlichen Funktionsein- schränkung (Health Assessment Question- naire, HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von 207 Patienten, die zu Humira 40 mg alle 2 Wochen randomi- siert wurden, erhielten 114 Patienten eine Dauertherapie von 40 mg Humira jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten 86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Anspre- chen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50- Ansprechen und 41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre lang mit 40 mg Humira jede zweite Woche weiter- behandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %) ein ACR-20-Ansprechen; 56 Pa- tienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %) ein ACR-70-An- sprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-An- sprechrate bei Patienten, die mit Humira plus Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patien- ten, die Placebo plus Therapiestandard er- hielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Humira behandelten Patienten in den RA- Studien I – IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signi- fikante ACR-20- und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinations- therapie mit Humira und Methotrexat bei Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnelleren und signifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat- Monotherapie und Humira-Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 auf-

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien (prozentualer Anteil der Patienten)

a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und 52 Wochen

b 40 mg Humira jede zweite Woche

c MTX=Methotrexat

**p < 0,01; Humira gegenüber Placebo

Tabelle 9

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V (prozentualer Anteil der Patienten)

a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Humira/ Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Me- thotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

rechterhalten (siehe Tabelle 9).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die Humira-40-mg- Gruppe alle zwei Wochen randomisiert wor- den waren, wendeten 170 Patienten dieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Pa- tienten (90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Anspre- chen und 102 Patienten (60 %) ein ACR-70- Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Pa- tienten, die eine Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat erhielten, eine kli- nische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten 20,6 % der Pa- tienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Humira-Monotherapie eine klinische Remission. Die Kombinations- therapie aus Humira und Methotrexat war in klinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität

12

bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter

mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mit entweder Methotrexat (p < 0,001) oder Humira (p < 0,001) überlegen. Die Ansprech- raten in den beiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ur- sprünglich in die Gruppe unter Humira-Mo- notherapie oder unter Kombinationsthera- pie aus Humira und Methotrexat randomi- siert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die Humira-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Radiologisches Ansprechen

Die in der RA-Studie III mit Humira behan- delten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahre an rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst und als Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem Aus-

maß der Erosionen und der Gelenkspalt-

verengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Die mit Humira und Metho- trexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologisch eine signifi- kant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 10 auf Seite 13).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie III ist die Hemmung des Fortschrei- tens der strukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhalten worden. Nach 8 Jah- ren wurden 81 von 207 Patienten, die ur- sprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Humira behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreiten der strukturellen Schädi- gung, definiert als mTSS-Änderung im Ver- gleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weni- ger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Pa- tienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Humira behandelt wurden, radio- logisch beurteilt. Von diesen Patienten zeig- ten 40 kein Fortschreiten der strukturellen

020795-65618

Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als Veränderung des modifizierten Ge- samt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Ta- belle 11).

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores gegen- über dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw. 104 Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Humira und Me- thotrexat (63,8 % bzw. 61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Mono- therapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001) und der Humira-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber Baseline nach 10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomi- siert worden waren, 9,2 bei Patienten unter Humira-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat. Die entsprechenden An- teile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

a Methotrexat

b 95 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen Methotrexat und Humira

c basierend auf Rangsummentest

d JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

Tabelle 11

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Juni 2021 LAB-04299

Lebensqualität und die körperliche Funk- tionsfähigkeit anhand des Index zur kör- perlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete die gesundheits- bezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, pri- mären Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen Dosen/Behandlungsschemen von Humira eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurde nach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungs- schemen gefundenen Ergebnisse des Ge- sundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützen diese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Humira jede zweite Woche für die körperliche Funktionsfähig- keit (Physical Component Summary, PCS) sowie für den Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness- Therapy(FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertet wurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate) aufrechterhalten. Die Verbes-

020795-65618

serung der Lebensqualität wurde bis zu

156 Wochen (36 Monate) bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeit- raum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Humira und Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Humira- Monotherapie stärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und der physischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Pa- tienten, die die offene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähig- keit über den 10-jährigen Behandlungszeit- raum aufrechterhalten werden.

Schmerzen an der Injektionsstelle

Bei den gepoolten Crossover-RA-Studien VI und VII wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Schmerzen an der Injektionsstelle direkt nach Dosisver- abreichung zwischen Humira 40 mg/0,8 ml und Humira 40 mg/0,4 ml festgestellt (mitt- lerer VAS-Wert 3,7 cm gegenüber 1,2 cm, Skala 0 bis 10 cm, p < 0,001). Dies stellt eine Reduktion der Schmerzen an der In- jektionsstelle im Median um 84 % dar.

Axiale Spondyloarthritis Ankylosierende Spondylitis (AS)

Humira wurde in zwei randomisierten, dop- pelblinden placebokontrollierten Studien in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 393 Patienten mit aktiver anky- losierender Spondylitis, die unzureichend

auf eine konventionelle Therapie angespro-

chen hatten, über einen Zeitraum von 24 Wochen untersucht (mittlerer Aus- gangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In- dex (BASDAI)] war in allen Gruppen 6,3). Als Begleittherapie erhielten 79 (20,1 %) Patienten krankheitsmodifizierende Anti- rheumatika und 37 (9,4 %) Patienten Korti- kosteroide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsphase, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira subkutan erhielten. Patienten (n = 215; 54,7 %), die kein ASAS-20-Ansprechen in Woche 12 oder 16 oder 20 erreichten, wur- den in einen Early-Escape-Arm überführt, in dem sie offen 40 mg Adalimumab jede zweite Woche subkutan erhielten. Diese Patienten wurden nachfolgend in den dop- pelblinden statistischen Analysen als Non- Responder behandelt.

In der größeren AS-Studie I mit 315 Patien- ten zeigten die Ergebnisse eine statistisch signifikante Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome der ankylosie- renden Spondylitis bei mit Humira behan- delten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein signifikantes Ansprechen wurde zuerst in Woche 2 beobachtet und über 24 Wo- chen aufrechterhalten (Tabelle 12 auf Sei- te 14).

Mit Humira behandelte Patienten zeigten eine signifikant größere Verbesserung in Woche 12, die über 24 Wochen aufrecht- erhalten wurde, sowohl im SF 36 als auch im Fragebogen zur Lebensqualität bei

13

ankylosierender Spondylitis [Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL)].

Ähnliche Verläufe (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren rando- misierten, doppelblinden placebokontrollier- ten AS-Studie II mit 82 erwachsenen Pa- tienten mit aktiver ankylosierender Spondy- litis beobachtet.

Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgen- nachweis einer AS

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei randomisierten, doppelblin- den, placebokontrollierten Studien bei Pa- tienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) untersucht. In der nr-axSpA-Studie I wurden Patienten mit aktiver nr-axSpA eingeschlossen. Bei der nr-axSpA-Studie II handelte es sich um eine Studie, in der die Behandlung mit Humira bei Patienten mit aktiver nr-axSpA abge- setzt wurde, wenn diese während der offe- nen Fortsetzungsphase eine Remission er- reichten.

nr-axSpA-Studie I

In der randomisierten, 12-wöchigen, dop- pelblinden, placebokontrollierten nr-axSpA- Studie I wurde Humira in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 185 Pa- tienten mit aktiver nr-axSpA untersucht, die auf ≥ 1 nicht steroidales Antirheumatikum (NSAR) unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber diesen vorlag. (Mittlerer Ausgangswert der Krankheitsakti- vität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] war 6,4 bei Patien- ten, die mit Humira behandelt wurden, und 6,5 bei Placebopatienten).

Zu Studienbeginn wurden 33 (18 %) Patien- ten gleichzeitig mit krankheitsmodifizieren- den Antirheumatika behandelt und 146 (79 %) Patienten mit NSARs. Auf die doppel- blinde Periode folgte eine offene Fortset- zungsstudie, während der die Patienten jede zweite Woche subkutan Humira 40 mg für bis zu weitere 144 Wochen erhielten. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Ergebnisse in Woche 12 bei Patienten, die mit Humira behandelt wurden, eine statistisch signifi- kante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabel- le 13).

In der offenen Fortsetzungsstudie konnte die Verbesserung der Anzeichen und Sympto- me unter der Behandlung mit Humira bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

Hemmung der Entzündung

Eine signifikante Verbesserung der Anzei- chen der Entzündung beider Iliosakralge- lenke und der Wirbelsäule, gemessen mit-

Tabelle 12

Ansprechen bezüglich Wirksamkeit in der placebokontrollierten AS-Studie – Studie I Verringerung der klinischen Anzeichen und Symptome

***, ** statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo in den Wochen 2, 12 und 24

a Assessments in Ankylosing Spondylitis

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Tabelle 13

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter nr-axSpA-Studie I

a Assessment of SpondyloArthritis International Society

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d Mittlere Veränderung gegenüber Baseline

e n = 91 Placebo und n = 87 Humira

f hochsensitives C-reaktives Protein (mg/l)

g n = 73 Placebo und n = 70 Humira

h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

i n = 84 Placebo und Humira

j n = 82 Placebo und n = 85 Humira

***, **, * statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 bzw. < 0,05 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

tels hs-CRP-Wert und MRT, konnte bei den mit Humira behandelten Patienten bis Wo- che 156 bzw. 104 aufrechterhalten werden.

Lebensqualität und körperliche Funk- tionsfähigkeit

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden unter Anwendung der HAQ-S- und SF-36- Fragebögen geprüft. Im Vergleich zu Pla- cebo zeigte Humira von Studienbeginn bis Woche 12 eine statistisch signifikant stär-

14

kere Verbesserung im HAQ-S-Gesamt-

score und der körperlichen Funktionsfähig- keit (SF-36 Physical Component Score (PCS)). Die Verbesserung der gesundheits- bezogenen Lebensqualität und der körper- lichen Funktionsfähigkeit konnte in der of- fenen Fortsetzungsstudie bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

nr-axSpA-Studie II

673 Patienten mit aktiver nr-axSpA (mittle- rer Ausgangswert der Krankheitsaktivität

[BASDAI] war 7,0), die auf ≥ 2 NSAR un-

zureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontra- indikation gegenüber diesen vorlag, wur- den in die offene Fortsetzungsphase der nr-axSpA-Studie II aufgenommen. Die Pa- tienten erhielten jede zweite Woche Humira 40 mg für 28 Wochen. Alle Patienten hat- ten Anzeichen einer Entzündung des Ilio- sakralgelenkes oder der Wirbelsäule, die mittels MRT nachgewiesen wurden, oder erhöhte hs-CRP-Werte. Patienten, die wäh-

020795-65618

rend der offenen Fortsetzungsphase eine über mindestens 12 Wochen anhaltende Remission erreichten (N = 305) (ASDAS

< 1,3 in Woche 16, 20, 24 und 28), wurden daraufhin randomisiert. Sie erhielten in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase weitere 40 Wochen lang (Gesamt- dauer der Studie 68 Wochen) entweder weiterhin jede zweite Woche Humira 40 mg (n = 152) oder Placebo (n = 153). Studien- teilnehmer, die in der doppelblinden Phase einen Schub bekamen, konnten für min- destens 12 Wochen eine Rescue-Therapie mit Humira 40 mg jede zweite Woche er- halten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil an Patienten ohne Schub bis Woche 68. Ein Schub war defi- niert als ASDAS ≥ 2,1 bei zwei aufeinander- folgenden Visiten im Abstand von vier Wo- chen. In der doppelblinden Phase hatte ein höherer Anteil der Patienten unter Humira im Vergleich zu Patienten unter Placebo keinen Schub (70,4 % gegenüber 47,1 %, p < 0,001) (Abbildung 1).

Von den 68 Patienten, die nach dem Ab- setzen einen Krankheitsschub erlitten, schlossen 65 Patienten die 12 Wochen der Rescue-Therapie mit Humira ab. Davon waren nach 12 Wochen erneuter Behand- lung während der offenen Fortsetzungs- phase 37 Patienten (56,9 %) wieder in Re- mission (ASDAS < 1,3).

Während der doppelblinden Phase zeigten in Woche 68 die Patienten unter durchge- hender Humira-Behandlung gegenüber Pa- tienten, die Humira abgesetzt hatten, eine statistisch signifikant größere Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 14).

Psoriasis-Arthritis

Humira wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche in zwei placebokontrollierten Studien, PsA-Stu- dien I und II, untersucht. In der PsA-Studie I wurden 313 erwachsene Patienten mit unzu- reichendem Ansprechen auf die Therapie mit nicht steroidalen Antirheumatika über 24 Wo- chen behandelt. Annähernd 50 % dieser Pa- tienten erhielten Methotrexat. In der PsA-Stu- die II wurden 100 Patienten mit unzureichen- dem Ansprechen auf krankheitsmodifizieren- de Antirheumatika (DMARDs) über 12 Wo- chen behandelt. Nach Beendigung beider Studien traten 383 Patienten in eine offene Fortsetzungsstudie ein, in der 40 mg Humira jede zweite Woche verabreicht wurde.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege zur Wirksamkeit von Humira bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Psoriasis-Arthropathie.

WAHRSCHEINLICHKEIT, KEINEN SCHUB ZU ERLEIDEN

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Schub in der nr-axSpA-Studie II

ZEIT (WOCHEN)

Behandlung ....... Placebo Humira Δ zensiert

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten (Schub)); A = Humira (Anzahl Risikopatienten (Schub))

Tabelle 14

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter Phase der nr-axSpA-Studie II

a Assessment of SpondyloArthritis International Society

b Als Ausgangswert gilt bei Patienten mit aktiver Erkrankung der Wert bei Beginn der offenen Phase.

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d Ein partieller Schub ist definiert als ASDAS von ≥ 1,3 aber < 2,1 bei zwei aufeinanderfolgen- den Visiten.

***, ** Statistisch signifikant mit p < 0,001 bzw. < 0,01 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo.

Tabelle 15

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Psoriasis-Arthritis-Studien (prozentualer Anteil der Patienten)

*** p < 0,001 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

* p < 0,05 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

LAB-04299

Siehe Tabelle 15

Juni 2021

In der PsA-Studie I waren die ACR-An- sprechraten in Kombination mit Metho- trexat bzw. ohne Methotrexat-Begleitthera- pie ähnlich. Die ACR-Ansprechraten wur- den in der offenen Fortsetzungsstudie bis zu 136 Wochen aufrechterhalten.

In den Studien zur Psoriasis-Arthritis wur- den die radiologischen Veränderungen be-

020795-65618

wertet. Zu Studienbeginn und in Woche 24 während der doppelblinden Studienperio- de, als die Patienten entweder Humira oder Placebo erhielten sowie in Woche 48, als alle Patienten offen Humira erhielten, wurden Röntgenaufnahmen der Hände, Handge- lenke und Füße angefertigt. Für die Aus- wertung wurde ein modifizierter Total Sharp Score (mTSS) verwendet, der die distalen Interphalangealgelenke mit einschloss (d. h.

nicht identisch mit dem TSS, der bei der rheumatoiden Arthritis verwendet wurde).

Die Behandlung mit Humira reduzierte das Fortschreiten der peripheren Gelenkzer- störung im Vergleich zu Placebo, gemes- sen anhand der Veränderung des mTSS zum Ausgangswert (Mittelwert ± Standard- abweichung). Diese betrug 0,8 ± 2,5 bei der Placebogruppe (in Woche 24) im Ver-

15

gleich zu 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) bei der Humira-Gruppe (in Woche 48).

Von den mit Humira behandelten Patienten ohne radiologische Progression von Stu- dienbeginn an bis in Woche 48 (n = 102) zeigten 84 % nach 144 Behandlungswo- chen immer noch keine radiologischen Ver- änderungen.

Die mit Humira behandelten Patienten zeig- ten im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24, die mittels HAQ und Short Form Health Survey (SF 36) beurteilt wurde. Die verbes- serte körperliche Funktionsfähigkeit hielt während der offenen Fortsetzungsstudie über 136 Wochen an.

Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF- Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Thera- pie oder Phototherapie in randomisierten Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer randomisierten Doppel- blindstudie (Psoriasisstudie III) auch an er- wachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger Hand- und/oder Fußpso- riasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden

1.212 Patienten innerhalb von drei Be- handlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine

Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Wo- che 12, oder eine Humira-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Woche nach der Indukti- onsdosis). Es liegen keine Daten eines Ver- gleichs von Humira und Methotrexat über einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhielten und nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen er- reicht hatten, erhielten keine weitere Dosis- eskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 19,7 und der Aus- gangswert des PGA lag im Bereich zwi- schen „leicht” (< 1 %), „mittelschwer” (48 %),

„schwer” (46 %) und „sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase- III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene Fortsetzungsstudie aufgenom- men werden, in der Humira mindestens weitere 108 Wochen verabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstu- dien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen im Vergleich zum Aus- gangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 16 und 17).

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen ge- zeigt hatten und in Woche 33 bei der er- neuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen „Verlust des adäquaten Ansprechens“ (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einer gleichzeitigen Zunahme des PASI- Wertes um mindestens 6 Punkte im Ver- gleich zu Woche 33). Im Vergleich dazu er- fuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Humira erhielten (p < 0,001), einen „Verlust

des adäquaten Ansprechens“. Von den Patienten, welche nach der erneuten Ran- domisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und an- schließend in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75- Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten, erhielten in der Psoriasis- studie I für 52 Wochen eine Humira-Dauer- therapie und wurden mit Humira in der of- fenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA- Ansprechen, definiert als PGA „erschei- nungsfrei“ oder „minimal“, war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Be- handlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. In einer Non-Respon- der-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Pa- tienten als Non-Responder betrachtet wur- den, die aus der Studie aufgrund von Ne- benwirkungen oder mangelnder Wirksam- keit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA- Ansprechen, definiert als PGA „erschei- nungsfrei“ oder „minimal“, nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbe- handlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 %

bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft an- sprachen, nahmen an einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wieder- aufnahme in einer offenen Fortsetzungs- studie teil. Während der Phase der Behand- lungsunterbrechung kehrten die Psoriasis- symptome im Verlauf der Zeit mit einer durchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA

Induktionsdosis von 80 mg Humira, da- nach 40 mg jede zweite Woche, zu begin- nen eine Woche nach der Induktionsdosis. Nach 16 Behandlungswochen traten Pa- tienten mit mindestens PASI-75-Anspre- chen (Verbesserung des PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Aus- gangswert) in Periode B ein und erhielten 40 mg Humira unverblindet jede zweite Wo- che. Patienten, die bis Woche 33 mindes- tens ein PASI-75-Ansprechen aufrechter- hielten und ursprünglich in Periode A ran- domisiert der aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der Aus- gangswert im Physician’s Global Assess- ment (PGA) lag im Bereich zwischen „mit- telschwer” (53 % der Studienteilnehmer),

„schwer” (41 %) und „sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wur- den die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira im Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Metho- trexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mg und nachfolgender Dosiseskalation auf eine

16

Tabelle 16

Psoriasisstudie I (REVEAL)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

a Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnet

b p < 0,001; Humira vs. Placebo

Tabelle 17 Psoriasisstudie II (CHAMPION)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

a p < 0,001 Humira vs. Placebo

b p < 0,001 Humira vs. Methotrexat

c p < 0,01 Humira vs. Placebo

d p < 0,05 Humira vs. Methotrexat

020795-65618

auf „mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound- Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die Be- handlung wiederaufgenommen wurde, hat- ten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patien- ten, die während der Phase der Behand- lungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfall hatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behand- lungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI

Tabelle 18

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

a p < 0,001, Humira gegenüber Placebo

(Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden in Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen SF-36-Kompo- nenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Pa- tienten, bei denen wegen eines PASI-An- sprechens von unter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wö- chentlich gesteigert wurde, erzielten 26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patien- ten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Placebo an 72 Patienten mit mittel- schwerer bis schwerer chronischer Plaque- Psoriasis und Hand- und/oder Fußpsoria- sis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg Humira jede zweite Woche 40 mg Humira (begin- nend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. In Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die Humira erhielten, den PGA

„erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungs- frei“ für die Hände und/oder Füße im Ver- gleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [P = 0,014]).

Juni 2021 LAB-04299

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksam- keit und Sicherheit von Humira versus Pla- cebo an 217 Erwachsenen mit mittelschwe- rer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von 80 mg Humira erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Humira (beginnend eine Wo- che nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wochen eine offene Humira-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Ta- belle 18). Humira zeigte einen therapeuti- schen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbe- teiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

020795-65618

Die mit Humira behandelten Patienten er-

reichten in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachse- nen Patienten mit mittelschwerer bis schwe- rer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine Unverträglich- keit, eine Kontraindikation oder ein unzurei- chendes Ansprechen gegenüber einer sys- temischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behand- lungsversuch auf. Die Patienten in den Stu- dien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadi- um II oder III der Krankheit mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Pa- tienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Eine gleich- zeitige Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Humira wöchentlich, 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden einer Be- handlung mit 40 mg Humira wöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Pa- tienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Wo- che 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der Pa- tienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Anti- biotika. Nach einer 12-wöchigen Behand- lung wurden die Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen rando- misiert (40 mg Humira wöchentlich, 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo von

Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in

Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Auf- nahme in eine offene Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Humira wöchentlich verabreicht wurden. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Popula- tionen bei 762 Tagen. Während aller drei Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Klinisches Ansprechen

Die Verringerung der entzündlichen Läsio- nen und die Prävention einer Verschlimme- rung der Abszesse und dränierenden Fis- teln wurden anhand des Hidradenitis Sup- purativa Clinical Response beurteilt (HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen Knoten und keine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fisteln gegenüber Baseline). Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einer numerischen Bewertungsskala bei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginn der Studie einen Score von 3 oder höher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signi- fikant höherer Anteil der mit Humira be- handelten Patienten ein HiSCR-Anspre- chen in Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an Patienten in Studie HS-II eine klinisch relevante Verrin- gerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf (siehe Tabelle 19 auf Seite 18). Bei den mit Humira behandelten Patienten war das Risiko eines Krankheitsschubes während der ersten 12 Behandlungswochen signi- fikant reduziert.

Die Behandlung mit 40 mg Humira wöchent- lich führte zu einer signifikanten Verringe- rung des Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt so viele Patienten in der Placebo- gruppe wiesen im Vergleich zur Humira- Gruppe in den ersten 12 Wochen der Stu- dien HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber 11,4 %) und dränierenden Fisteln (30,0 % gegen- über 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Aus- gangswerten im Vergleich zu Placebo grö-

17

ßere Verbesserungen hinsichtlich der an- hand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und HS-II) gemessenen hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment Satisfaction Questionnaire – Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemesse- nen allgemeinen Zufriedenheit der Patien- ten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical Component Summary Score des SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 min- destens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg Humira wöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei Patienten, die weiterhin wöchent- lich mit Humira behandelt wurden, als bei Patienten, deren Dosisintervall auf jede zwei- te Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetzt wurde (siehe Tabelle 20).

Unter den Patienten, die in Woche 12 min- destens teilweise auf die Behandlung an- gesprochen haben und die weiterhin mit Humira behandelt wurden, betrug die HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 % und in Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit Humira 40 mg wöchentlich über 96 Wochen wurden keine neuen Er- kenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Tabelle 19

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

* p < 0,05, ***p < 0,001, Humira gegenüber Placebo

a Unter allen randomisierten Patienten

b Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen

≥ 3 auf Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = die schlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen.

Tabelle 20

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Humira in Woche 12, die nach Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Humira wöchentlich nach 12 Behandlungswochen

b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des An- sprechens oder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheiden und wurden als Non-Responder gewertet.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Humira in Woche 12 abgesetzt wurde, war die HiSCR- Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 40 mg Humira wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Abset- zen der Behandlung (56,0 %).

Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei über 1.500 Patienten mit mittel- schwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine Begleitmedikation in gleich- bleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunsuppres- siva war erlaubt, und bei 80 % der Patien- ten wurde mindestens eines dieser Medika- mente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-Studie I (CLASSIC I) und MC- Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Stu- die I wurden 299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wur- den, in eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in

Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr aus- reichend auf Infliximab ansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhielten entwe- der 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und

2. Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen und nicht weiter untersucht.

18

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen Induktionsphase der MC- Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2. In Wo- che 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen, 40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert und unab- hängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Aus- schleichen der Kortikosteroide war ab der

1. Woche erlaubt.

   Die klinischen Remissions- und Ansprech- raten für die MC-Studie I und die MC-Stu- die II sind in Tabelle 21 auf Seite 19 auf- geführt.

   Die Remissionsraten in Woche 8 für die In- duktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg waren vergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

   In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen und wurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4 hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten er- halten. Die Raten der anhaltenden Remis- sion und des Ansprechens sind in Tabelle 22 auf Seite 19 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission waren weitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher be- reits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

   Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthal- te und Operationen in Woche 56 signifikant.

   Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit Humira behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der Placebopatienten. Diese Ergeb- nisse lassen vermuten, dass einige Patien- ten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keine signifikant höhere Ansprechrate (sie- he Abschnitt 4.2).

   117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbe- handelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klini- sches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

   Lebensqualität

   In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Ver- besserung im krankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnai- re)-Gesamtscore in Woche 4 bei Patienten, die in die Humira-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im Ver- gleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den Adalimumab-Behandlungsgrup- pen im Vergleich zur Placebogruppe.

   Colitis ulcerosa

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira- Mehrfachdosen wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studien untersucht.

   020795-65618

   In der UC-I-Studie wurden 390 Patienten, die gegenüber TNF-Antagonisten naiv wa- ren, randomisiert: sie erhielten entweder

   Tabelle 21

   Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

   Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 oder 80 mg Humira in Woche 0, gefolgt

   MC-Studie I: Infliximab-naive Patienten

   MC-Studie II: Infliximab-erfahrene Patienten

   von 40 mg in Woche 2. Nach Woche 2 er-

   hielten die Patienten in beiden Adalimumab- Armen jede zweite Woche 40 mg. Eine kli-

   ≤ 2 mit keinem Subscore > 1) wurde in

   Woche 4

   Placebo n = 74

   Humira 80/40 mg n = 75

   Humira 160/80 mg n = 76

   Placebo n = 166

   Humira 160/80 mg n = 159

   Woche 8 bewertet.

   Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

   In der UC-II-Studie erhielten 248 Patienten 160 mg Humira in Woche 0, 80 mg in Wo-

   Klinisches Ansprechen (CR-100)

   24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

   che 2 und danach jede zweite Woche 40 mg und 246 Patienten erhielten Placebo. Die klinischen Ergebnisse wurden auf Einleitung einer Remission in Woche 8 und Bestehen der Remission in Woche 52 bewertet.

   Eine klinische Remission zu einem statistisch signifikanten größeren Prozentsatz gegen- über Placebo erreichten Patienten mit einer Induktionsdosis von 160/80 mg Humira in Woche 8 in der UC-I-Studie (18 % unter Humira vs. 9 % unter Placebo; p = 0,031) und UC-II-Studie (17 % unter Humira vs. 9 % unter Placebo; p = 0,019). In der UC-II-Stu- die waren unter Humira-Behandlung 21/41 (51 %) Patienten, die in Woche 8 in Remis- sion waren, in Woche 52 in Remission.

   Tabelle 23 zeigt die Ergebnisse aus der ge- samten Population von UC-II-Studie.

   Von den Patienten mit einem Ansprechen in Woche 8 sprachen in Woche 52 47 % an, waren 29 % in Remission, hatten 41 % eine Mukosaheilung und waren 20 % in steroid- freier Remission für ≥ 90 Tage.

   Bei annähernd 40 % der Patienten der UC-II- Studie hatte zuvor die Anti-TNF-Behand- lung mit Infliximab versagt. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die Anti-TNF naiv waren, verringert. Unter den Patienten, bei denen zuvor eine Anti-TNF-Behandlung ver- sagt hatte, wurde bei 3 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 10 % der Patienten, die Adalimumab erhalten hatten, in Woche 52 eine Remission erreicht.

   Patienten aus den UC-I- und UC-II-Studien hatten die Möglichkeit, an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie (UC-III) teilzu- nehmen. Nach Behandlung mit Adalimu- mab über 3 Jahre waren 75 % (301/402) nach Partial-Mayo-Score weiterhin in klini-

   Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

   * p < 0,001

   ** p < 0,01

   Tabelle 22

   Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

   	Placebo	40 mg Humira jede zweite Woche	40 mg Humira jede Woche
   Woche 26	n = 170	n = 172	n = 157
   Klinische Remission	17 %	40 %*	47 %*
   Klinisches Ansprechen (CR-100)	27 %	52 %*	52 %*
   Patienten in steroidfreier Remissionfür ≥ 90 Tagea	3 % (2/66)	19 % (11/58)**	15 % (11/74)**
   Woche 56	n = 170	n = 172	n = 157
   Klinische Remission	12 %	36 %*	41 %*
   Klinisches Ansprechen (CR-100)	17 %	41 %*	48 %*
   Patienten in steroidfreier Remissionfür ≥ 90 Tagea	5 % (3/66)	29 % (17/58)*	20 % (15/74)**

   * p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

   ** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

   a Von den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn erhalten haben

   Tabelle 23

   Ansprechen, Remission und Mukosaheilung in der UC-II-Studie (prozentualer Anteil der Patienten)

   Placebo Humira 40 mg jede zweite Woche

   Woche 52 n = 246 n = 248

   Klinisches Ansprechen 18 % 30 %*

   Klinische Remission 9 % 17 %*

   Mukosaheilung 15 % 25 %*

   scher Remission.

   Hospitalisierungsraten

   Innerhalb der 52 Wochen der Studien UC-I

   Steroidfreie Remission für ≥ 90 Tagea 6 %

   (n = 140)

   Woche 8 und 52

   13 %*

   (n = 150)

   Juni 2021 LAB-04299

   und UC-II wurden für den Adalimumab-Be- handlungsarm im Vergleich zum Placebo- arm niedrigere Raten bezüglich allgemeiner sowie Colitis-ulcerosa-bedingter Kranken- hausaufenthalte beobachtet. Die Zahl an allgemeinen Hospitalisierungen betrug in der Adalimumab-Behandlungsgruppe 0,18 pro Patientenjahr gegenüber 0,26 pro Pa- tientenjahr in der Placebogruppe, und die entsprechenden Zahlen für Colitis-ulcero- sa-verursachte Hospitalisierungen waren 0,12 pro Patientenjahr gegenüber 0,22 pro Patientenjahr.

   020795-65618

   Anhaltendes Ansprechen 12 % 24 %**

   Anhaltende Remission 4 % 8 %*

   Anhaltende Mukosaheilung 11 % 19 %* Klinische Remission bedeutet Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1;

   Klinisches Ansprechen bedeutet eine Abnahme im Mayo-Score gegenüber Studienbeginn um

   ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % plus eine Abnahme im rektalen Blutungs-Subscore [RBS] ≥ 1 oder einen absoluten RBS von 0 oder 1;

   * p < 0,05 für Humira versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

   ** p < 0,001 für Humira versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

   a Verabreichung von Kortikosteroiden zu Studienbeginn

   19

   Lebensqualität

   In der Studie UC-II resultierte die Behand- lung mit Adalimumab in einer Verbesserung

   Tabelle 24

   Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

   des Inflammatory-Bowel-Disease-Question- naire(IBDQ)-Score.

   Auswertung

   Behandlung

   N Versagen

   N (%)

   Dauer (Median)

   bis zum Versa- gen (Monate)

   HRa 95 %-KI für

   HRa

   p-Wertb

   Uveitis

   kierten, placebokontrollierten Studien (UV I	Placebo	107	84 (78,5)	3,0	– – –
   und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht	Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50 0,36; 0,70 < 0,001

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei randomisierten, doppelmas-

   Patienten erhielten Placebo oder eine Induk-	Placebo	111	61 (55,0)	8,3	– – –
   tionsdosis von 80 mg Humira, gefolgt von	Adalimumab	115	45 (39,1)	n. b.c	0,57 0,39; 0,84 0,004

   infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis poste- rior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitis anterior. Die

   40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine Be- gleitmedikation in gleichbleibender Dosie- rung mit einem nicht biologischen Immun- suppressivum war erlaubt.

   In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Korti- kosteroiden (Prednison oral in einer Dosie- rung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Korti- kosteroide bis Woche 15 vollständig abge- setzt waren.

   In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Ba- seline zur Kontrolle ihrer Erkrankung dauer- haft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral 10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroid- ausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

   Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die „Dauer bis zum Behand- lungsversagen“. Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier Komponenten: entzündli- che Läsionen der Ader- und Netzhaut und/ oder entzündliche Gefäßläsionen der Netz- haut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus (best corrected visual acuity, BCVA).

   Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine un- kontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossen werden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie Zu- gang zu Humira hatten.

   Klinisches Ansprechen

   Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines Behandlungsversagens bei

   Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

   Primäre Auswertung (ITT-Population)

   Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

   Primäre Auswertung (ITT-Population)

   Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2 (Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.

   a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktor

   b 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Test

   c n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

   Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

   Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = HUMIRA (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

   Patienten unter Behandlung mit Humira gegenüber Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 24). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitig einset- zende und anhaltende Auswirkung von Humira auf die Rate an Behandlungsver- sagen (siehe Abbildung 2).

   In der Studie UV I wurden für jede Kompo- nente des Behandlungsversagens statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt.

   20

   In der Studie UV II wurden statistisch sig- nifikante Unterschiede nur für die Seh- schärfe festgestellt, doch die Ergebnisse der anderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

   Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den Studien UV I und UV II eingeschlos- sen waren, erwiesen sich 60 Studienteilneh- mer als nicht auswertbar (z. B. aufgrund von

   Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einer diabetischen Retinopa- thie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernung zurück- zuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausge- schlossen. Von den 364 verbleibenden Pa- tienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf Adalimumab-Thera- pie. Basierend auf dem betrachteten da- tenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %)

   020795-65618

   Patienten symptomfrei (keine aktiven ent- zündlichen Läsionen, Grad der Vorderkam- merzellen ≤ 0,5+, Grad der Glaskörpertrü- bung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhe- phase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen der bestkorrigierte Visus (best cor- rected visual acuity, BCVA) entweder ver- bessert oder erhalten (< 5 Zeichen der Ver- schlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im Allgemeinen übereinstimmend mit die- sen Daten, aber die Anzahl von einge- schlossenen Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigung der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Neben- wirkungen und in 8 % der Fälle ein unzurei- chendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

   Lebensqualität

   In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (pa- tient reported outcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Humira aus – ein statistisch signifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Ge- sundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beim allgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wir- kungen in Bezug auf das Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, dem peripheren Sehen und der Nahsicht nume- risch nicht zugunsten von Humira aus.

   Immunogenität

   Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikör- pern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adali- mumab verbunden. Zwischen der Anwe- senheit von Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Er- eignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang.

   Patienten der Studien I, II und III zu rheuma- toider Arthritis wurden zu mehreren Zeit- punkten während der Monate 6 bis 12 auf Anti-Adalimumab-Antikörper untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 5,5 % (58/1.053) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper fest- gestellt, im Vergleich zu 0,5 % (2/370) der Patienten unter Placebo. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 12,4 %, im Vergleich zu einer Häufigkeit von 0,6 % bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

   Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und

   oder 4 Jahre und älter waren und weniger als 15 kg wogen, wurden bei 7 % (1/15) der Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper iden- tifiziert, wobei diesem einen Patienten gleich- zeitig Methotrexat verabreicht wurde.

   Bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar- thritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 10,9 % (5/46) der Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotre- xat-Behandlung betrug die Häufigkeit 13,6 % (3/22) im Vergleich zu 8,3 % (2/24), wenn Adalimumab zusätzlich zu Methotrexat ver- wendet wurde.

   Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10 %) Anti-Adali- mumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 13,5 % (24 von 178 Pa- tienten) im Vergleich zu 7 % (14 von 198 Pa- tienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

   Bei Patienten mit ankylosierender Spondy- litis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3 %) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behand- lung mit Adalimumab festgestellt. Bei Pa- tienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Be- handlung betrug die Häufigkeit 8,6 % (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3 % (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

   Bei Patienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis wurden bei 8 von 152 Patienten (5,3 %), die durchgehend mit Adalimumab behandelt wurden, Anti-Adali- mumab-Antikörper festgestellt.

   Bei Patienten mit Morbus Crohn wurden bei 7/269 Patienten (2,6 %) und bei Patienten mit Colitis ulcerosa bei 19/487 Patienten (3,9 %) Anti-Adalimumab-Antikörper identi- fiziert.

   Bei 77 von 920 erwachsenen Psoriasispa- tienten (8,4 %) wurden unter Adalimumab- Monotherapie Anti-Adalimumab-Antikörper festgestellt.

   Bei erwachsenen Patienten mit Plaque- Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unter- brochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adali- mumab nach Wiederaufnahme der Behand- lung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3 %) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beob- achtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9 %).

   Bei 5 von 38 Patienten (13 %) mit pädiatri- scher Psoriasis, die als Monotherapie mit 0,8 mg Adalimumab/kg behandelt wurden,

   wurden Anti-Adalimumab-Antikörper iden- tifiziert.

   Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwe- rer Hidradenitis suppurativa wurden bei 10 von 99 Patienten (10,1 %) Anti-Adalimumab- Antikörper unter Behandlung mit Adalimu- mab festgestellt.

   Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwe- rem, aktivem pädiatrischem Morbus Crohn betrug unter der Behandlung mit Adalimu- mab die Rate der Bildung von Anti-Adali- mumab-Antikörpern 3,3 %.

   Bei erwachsenen Patienten mit nicht infek- tiöser Uveitis wurden bei 4,8 % der Patien- ten (12/249) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festge- stellt.

   Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver pädiatrischer Colitis ulce- rosa betrug die Rate der Bildung von Anti- Adalimumab-Antikörpern unter Behand- lung mit Adalimumab 3 %.

   Da die Immunogenitätsanalysen produkt- spezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Anti- körperraten anderer Produkte nicht sinnvoll.

   Kinder und Jugendliche

   Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)

   Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht, die zu Erkrankungsbe- ginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen (am häu- figsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte Oligo- arthritis).

   pJIA I

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, rando- misierten, doppelblinden Parallelgruppen- studie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 – 17 Jahre alt) mit polyartikulärer JIA un- tersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei Grup- pen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) be- handelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten. Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestens zwei Wochen vor Verabrei- chung der Studienmedikation abgesetzt wor- den. Die Patienten erhielten stabile Dosen eines nicht steroidalen Antirheumatikums (NSAR) und/oder Prednison (≤ 0,2 mg/kg/ Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI- Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis

   Juni 2021 LAB-04299

   17 Jahren alt waren, wurden Anti-Adalimu- mab-Antikörper bei 15,8 % (27/171) der Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 25,6 % (22/86) im Ver- gleich zu 5,9 % (5/85) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat. Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 2 und < 4 Jahre alt

   020795-65618

   Tabelle 25

   Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase

   Altersgruppe	Patientenanzahl zu Studienbeginn n (%)	Minimale, mittlere und maximale Dosis
   4 bis 7 Jahre	31 (18,1)	10, 20 und 25 mg
   8 bis 12 Jahre	71 (41,5)	20, 25 und 40 mg
   13 bis 17 Jahre	69 (40,4)	25, 40 und 40 mg

   21

   von 40 mg Humira jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach Alter und mini- maler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in Tabelle 25 auf Seite 21 dar- gestellt.

   Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30- Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Humira (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche für weitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederauf- flammen der Erkrankung. Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von

   ≥ 30 % im Vergleich zu Studienbeginn bei

   ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien,

   ≥ 2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wie- deraufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

   Siehe Tabelle 26

   Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatri- sche ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei den- jenigen aufrechterhalten, die Humira wäh- rend der ganzen Studie über erhielten. Ins- gesamt wurden 19 Patienten (11 zu Stu- dienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

   Das Gesamtansprechen bei der Kombina- tionstherapie von Humira und MTX war allgemein besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Humira-Monotherapie. Unter Berücksichti- gung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Humira in Kombination mit MTX emp- fohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX- Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Mono- therapie mit Humira empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.2).

   pJIA II

   pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von 30 Patienten), wurde das pä- diatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase bei den Pa- tienten aufrechterhalten, die Humira über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wur- den 20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

   Enthesitis-assoziierte Arthritis

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden Studie bei 46 Kin- dern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer Enthesitis- assoziierter Arthritis untersucht. Die Patien- ten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang entweder 24 mg Humira/ m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg Humira oder Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL). Wäh- rend dieser Zeit erhielten die Patienten sub- kutan bis zu weiteren 192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Humira/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Humira. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Ar- thritis (Schwellung nicht als Folge von De- formierung oder Gelenke mit Bewegungs- verlust plus Schmerzen und/oder Druck- schmerzempfindlichkeit) in Woche 12 ge- genüber dem Therapiebeginn. Er wurde mit einer durchschnittlichen prozentualen Ab- nahme von – 62,6 % (Median der prozen- tualen Abnahme – 88,9 %) bei Patienten in der Humira-Gruppe im Vergleich zu

   • 11,6 % (Median der prozentualen Abnah- me – 50 %) bei Patienten in der Placebo- gruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Wo- che 156 für 26 von 31 (84 %) Patienten der Humira-Gruppe, die in der Studie verblie- ben sind, aufrechterhalten. Obwohl statis- tisch nicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (TJC), An-

     zahl geschwollener Gelenke (SJC), pädia- trisches ACR-50-Ansprechen und pädiatri- sches ACR-70-Ansprechen.

     Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

     Die Wirksamkeit von Humira wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit 114 Kindern und Jugendlichen ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Photothe- rapie unzureichend war (schwere chro- nische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder > 10 % KOF-Beteiligung mit sehr di- cken Läsionen oder PASI ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter Beteiligung von Ge- sicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

     Patienten erhielten Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Humira-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite Woche oder in die MTX-Gruppe ran- domisiert waren.

     Siehe Tabelle 27 auf Seite 23

     Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als „erscheinungsfrei“ oder „mini- mal“, erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Pa- tienten wurden dahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Ver- schlechterung des PGA um mindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Adalimu- mab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprech- raten, die während der erneuten Behand- lung beobachtet wurden, waren vergleich- bar mit denen in der vorherigen doppel- blinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA (de- finiert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

     Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an 32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 – < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jah- ren und älter mit einem Körpergewicht

     < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die Patienten erhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg Humira/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg. Während der Studie ver- wendeten die meisten Patienten eine MTX- Begleittherapie, die Anwendung von Korti- kosteroiden oder NSARs wurde seltener berichtet.

     In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/ 73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24. Von den Patienten, die in Woche 24 ein

     22

     Tabelle 26

     Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

     Studienarm	MTX		Ohne MTX
     Phase
     OL-LI 16 Wochen
     pädiatrisches ACR-30- Ansprechen (n/n)	94,1 % (80/85)		74,4 % (64/86)
     Ergebnisse zur Wirksamkeit
     Doppelblind 32 Wochen	Humira/MTX (n = 38)	Placebo/MTX (n = 37)	Humira (n = 30)	Placebo (n = 28)
     Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/n)	36,8 % (14/38)	64,9 % (24/37)b	43,3 % (13/30)	71,4 % (20/28)c
     Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung	> 32 Wochen	20 Wochen	> 32 Wochen	14 Wochen

     a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Pla- cebo behandelten Patienten

     b p = 0,015

     c p = 0,031

     020795-65618

     In der offenen Fortsetzungsphase der Stu- die wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-Ansprechen und PGA, defi- niert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, aufrechterhalten; es gab keine neuen Er- kenntnisse zur Sicherheit.

     Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Jugendlichen

     Es gibt keine klinischen Studien mit Humira bei jugendlichen Patienten mit HS. Es ist zu erwarten, dass Adalimumab bei der Be- handlung von jugendlichen Patienten mit HS wirksam ist, da die Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachse- nen HS-Patienten nachgewiesen wurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheits- verlauf, Pathophysiologie und Arzneimittel- wirkungen bei gleicher Exposition im We- sentlichen ähnlich sind wie bei Erwachse- nen. Die Sicherheit der empfohlenen Humi- ra-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf dem indikationsübergreifenden Sicher- heitsprofil von Adalimumab bei Erwachse- nen sowie Kindern und Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

     Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

     Humira wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauer- therapie zu evaluieren. Es wurden 192 Kin- der und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mit mittel- schwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus- Crohn-Aktivitätsindex(PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht (< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei de- nen eine konventionelle MC-Therapie (ein- schließlich eines Kortikosteroids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Un- verträglichkeit entwickelt hatten.

     Alle Patienten erhielten eine offene Induk- tionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts zu Studienbeginn: 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 für Pa- tienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und 40 mg für Patienten < 40 kg.

     In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts ent- weder einem Behandlungsschema mit nied- riger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe Tabelle 28).

     Ergebnisse zur Wirksamkeit

     Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score ≤ 10.

     Juni 2021 LAB-04299

     Die Raten zur klinischen Remission und

     Tabelle 27

     Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

     	MTXan = 37	Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche n = 38
     PASI-75b	12 (32,4 %)	22 (57,9 %)
     PGA: erscheinungsfrei/minimalc	15 (40,5 %)	23 (60,5 %)
     a MTX = Methotrexatb p = 0,027; Humira 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083; Humira 0,8 mg/kg versus MTX

     Tabelle 28 Erhaltungsdosis

     Patientengewicht	Niedrige Dosis	Standarddosis
     < 40 kg	10 mg jede zweite Woche	20 mg jede zweite Woche
     ≥ 40 kg	20 mg jede zweite Woche	40 mg jede zweite Woche

     Tabelle 29

     Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

     	Standarddosis 40/20 mg jede zweite Woche n = 93	Niedrige Dosis 20/10 mg jede zweite Woche n = 95	p-Wert*
     Woche 26
     Klinische Remission	38,7 %	28,4 %	0,075
     Klinisches Ansprechen	59,1 %	48,4 %	0,073
     Woche 52
     Klinische Remission	33,3 %	23,2 %	0,100
     Klinisches Ansprechen	41,9 %	28,4 %	0,038

     * p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

     Tabelle 30

     Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

     Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

     	Standarddosis 40/20 mg jede zweite Woche	Niedrige Dosis 20/10 mg jede zweite Woche	p-Wert1
     Abgesetzte Kortikosteroide	n = 33	n = 38
     Woche 26	84,8 %	65,8 %	0,066
     Woche 52	69,7 %	60,5 %	0,420
     Absetzen von Immunsuppressiva2	n = 60	n = 57
     Woche 52	30,0 %	29,8 %	0,983
     Fistelremission3	n = 15	n = 21
     Woche 26	46,7 %	38,1 %	0,608
     Woche 52	40,0 %	23,8 %	0,303

     1 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

     2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte

     3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nach- gewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

     zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-Score um mindes- tens 15 Punkte im Vergleich zu Studien- beginn) sind in Tabelle 29 dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 30.

     Statistisch signifikante Zunahmen (Verbes- serungen) im Vergleich zum Studienbeginn

     020795-65618

     wurden im Body-Mass-Index und der Kör-

     pergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen beobachtet.

     Statistisch und klinisch signifikante Verbes- serungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch in beiden Behandlungsgrup- pen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III) beobachtet.

     Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu

     pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in einer offenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Anspre- chen nach PCDAI auf.

     23

     Colitis ulcerosa bei Kindern und Ju- gendlichen

     Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten doppelblinden Studie bei 93 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3, bestätigt durch zentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Anspre- chen auf oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patienten der Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die Stu- die Kortikosteroide erhielten, war ein Aus- schleichen nach Woche 4 erlaubt.

     In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten eine doppelblinde Behand- lung mit Humira: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg (maxi- mal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Wo- che 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2. Beide Behandlungsarme erhiel- ten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer Änderung des

     (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo- Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore

     > 1) in Woche 52 bei Patienten, die in Wo- che 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten.

     Die Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der Behandlungsarme mit doppelblinder Humira- Induktionstherapie sind in Tabelle 31 dar- gestellt.

     In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Humira doppelblind in der Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) jede zwei- te Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich erhielten, die klinische Remis- sion nach FMS bei Respondern in Wo- che 8, das klinische Ansprechen nach FMS (definiert als Abnahme des Mayo-Score um

     ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseli- ne) bei Respondern in Woche 8, die Muko- saheilung (definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1) bei Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in Woche 8 sowie der Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8 beurteilt (Ta- belle 32).

     Weitere explorative Wirksamkeitsendpunk- te umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punkte gegenüber Baseli- ne) und die klinische Remission nach PU- CAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8 und Woche 52 (Tabelle 33 auf Seite 25).

     Von den mit Humira behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine er- neute Induktionstherapie erhielten, erreich- ten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klini- sches Ansprechen nach FMS.

     Lebensqualität

     In den mit Humira behandelten Behand- lungsarmen wurden bei den Scores zu IM- PACT-III und WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Per- sonen klinisch bedeutsame Verbesserun- gen gegenüber Baseline beobachtet.

     Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbes- serungen) der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge) gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmen beobachtet, die Adalimumab erhielten, und klinisch bedeut- same Zunahmen (Verbesserungen) des Body-Mass-Index gegenüber Baseline

     Studiendesigns erhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphase aufgenommen wurden, eine offene Be- handlung mit Humira in der Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Wo- che 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maxi-

     mal 80 mg) in Woche 2.

     In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Ab- nahme um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegen- über Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungs- therapie mit Humira in einer Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des Studiendesigns wurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches An- sprechen aufwiesen, randomisiert und er- hielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur Wirksam- keit einbezogen.

     Tabelle 31

     	HumiraaMaximal 160 mg in Woche 0/ Placebo in Woche 1n = 30	Humirab,cMaximal 160 mg in Woche 0 und Woche 1n = 47
     Klinische Remission	13/30 (43,3 %)	28/47 (59,6 %)
     a Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2b Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Humira-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6.Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den Endpunkt nicht erreichten.

     Klinische Remission nach PMS in Woche 8

     Tabelle 32

     Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

     Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zu- nahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 0 – 2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Pa-

     Humiraa

     Maximal 40 mg jede zweite Woche

     n = 31

     Humirab Maximal 40 mg wöchentlich

     n = 31

     che 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Pa- tienten mit einem PMS von 5 – 6 in Wo- che 8).

     Klinische Remission bei PMS- Respondern in Woche 8

     Klinisches Ansprechen bei PMS-

     9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

     Respondern in Woche 8 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

     Kriterien für einen Krankheitsschub erfüll- ten, wurden randomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von

     Mukosaheilung bei PMS- Respondern in Woche 8

     Klinische Remission bei Patienten in

     12/31 (38,7 %) 16/31 (51,6 %)

     2,4 mg/kg (maximal 160 mg) oder eine

     PMS-Remission in Woche 8 9/21 (42,9 %) 10/22 (45,5 %)

     führten anschließend die Behandlung in ih- rer jeweiligen Erhaltungsdosis fort.

     Kortikosteroidfreie Remission bei PMS-Respondern in Woche 8c

     4/13 (30,8 %) 5/16 (31,3 %)

     finiert als PMS ≤ 2 und kein einzelner Sub- score > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem Mayo-Score

     24

     a Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Woche

     b Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

     c Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

     Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

     020795-65618

     wurden bei Studienteilnehmern unter der hohen Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich beobachtet.

     Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

     Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer randomisierten, doppel- maskierten, kontrollierten Studie mit 90 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 2 bis

     < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweils in Kom- bination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

     Der primäre Endpunkt war die „Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behand- lungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbe- gleiterkrankungen, eine nicht erlaubte Ver- wendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einen längeren Zeitraum.

     Klinisches Ansprechen

     Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo (siehe Abbildung 3, P < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagen lag bei 24,1 Wo- chen für Patienten, die mit Placebo behan- delt wurden, während die mittlere Zeit für das Behandlungsversagen für mit Humira behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weniger als die Hälfte dieser Pa- tienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumab verminderte signifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12;

     0,49]) zeigt.

Resorption und Verteilung

Juni 2021 LAB-04299

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Ver- teilung von Adalimumab langsam. Die maxi- malen Serumkonzentrationen wurden un- gefähr 5 Tage nach Verabreichung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien ge- schätzte, durchschnittliche absolute Bio- verfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg 64 %. Nach intravenösen Ein- zeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei ungefähr zwei Wochen. Die Adalimu- mab-Konzentrationen in der Synovialflüssig- keit mehrerer Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an er- wachsene Patienten mit rheumatoider Ar-

020795-65618

Tabelle 33

Ergebnisse zu den explorativen Endpunkten nach PUCAI

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in der pädiatrischen Uveitis-Studie

25

thritis (RA) betrugen die mittleren Steady- State-Talkonzentrationen ca. 5 μg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 – 9 μg/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im Steady State erhöhten sich die Talkon- zentrationen der Adalimumab-Serumspie- gel nach subkutaner Verabreichung von 20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur Dosis.

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer ju- veniler idiopathischer Arthritis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, be- trugen die mittleren Steady-State-Talkon- zentrationen der Adalimumab-Serum- spiegel für Adalimumab ohne Methotrexat- Begleittherapie 5,6 ± 5,6 μg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die < 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Adalimumab/m2 erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Talkon- zentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleit- therapie 6,0 ± 6,1 μg/ml (101 % CV) und

7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2 % CV) bei Kombina-

tionstherapie mit Methotrexat.

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Wo- che an Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimu- mab ohne Methotrexat-Begleittherapie 8,8 ± 6,6 μg/ml und 11,8 ± 4,3 μg/ml bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden in Woche 24 erhoben).

Nach subkutaner Anwendung von Adali- mumab 40 mg jede zweite Woche bei er- wachsenen Patienten mit nicht röntgenolo- gischer axialer Spondyloarthritis betrug die mittlere (± SD) Steady-State-Talkonzentra- tion in Woche 68 8,0 ± 4,6 μg/ml.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter der Monotherapie mit 40 mg Adali- mumab jede zweite Woche die mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 μg/ml.

Nachdem Kinder und Jugendliche mit chro- nischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg Adalimumab/kg (maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkonzentrationen von Adali-

und von Simulationen auf Basis der indika- tionsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen Kindern und Jugendlichen (Psoria- sis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis- assoziierte Arthritis) bestimmt. Das emp- fohlene Dosierungsschema bei Jugend- lichen mit HS ist 40 mg jede zweite Woche. Da die Körpergröße einen möglichen Ein- fluss auf die Aufnahme von Adalimumab hat, kann für Jugendliche mit einem höhe- ren Körpergewicht und einem nicht ausrei- chenden Ansprechen auf Adalimumab die empfohlene Erwachsenendosierung von 40 mg wöchentlich von Nutzen sein.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 40 mg Humira in Woche 2 eine Talkonzentration von Adali- mumab im Serum von ca. 5,5 μg/ml wäh- rend der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum von ca. 12 μg/ml während der Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzen- tration lag bei ca. 7 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira alle zwei Wochen erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit mittel- schwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosis von Adali- mumab 160/80 mg oder 80/40 mg in Wo- che 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. In Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres Kör- pergewichts 1 : 1 entweder zur Erhaltungs- therapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) ran- domisiert. Die mittleren (± SD) Serumtal- konzentrationen von Adalimumab, die in Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Pa- tienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 μg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen in Woche 52 die mittleren (± SD) Serumtalkonzentra- tionen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzen- trationen blieben bei Patienten, die weiter- hin jede zweite Woche eine Adalimumab- Behandlung erhielten, 52 Wochen lang er- halten. Für Patienten mit Dosiseskalation

Nach subkutaner Verabreichung einer kör- pergewichtsbasierten Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Woche bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulce- rosa betrug die mittlere Steady-State-Tal- konzentration des Adalimumab-Serum- spiegels in Woche 52 5,01 ± 3,28 μg/ml. Bei Patienten, die 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich erhielten, betrug die mittlere (±SD) Steady-State-Talkonzentrati- on des Adalimumab-Serumspiegels in Wo- che 52 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-Konzentration von ca. 8 bis 10 μg/ml erreicht.

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatri- schen Uveitis-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indika- tionsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen Kindern und Jugendlichen (Psoria- sis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis- assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keine klinischen Expositionsdaten für die Ver- wendung einer Induktionsdosis bei Kindern

< 6 Jahren. Die prognostizierten Exposi- tionen weisen darauf hin, dass in der Ab- wesenheit von Methotrexat eine Induktions- dosis zu einem anfänglichen Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Pharmakokinetische und pharmakodyna- mische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, die mit 80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleich- bare Adalimumab-Exposition und Wirksam- keit voraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlos- sen waren erwachsene Patienten mit rheu- matoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppu- rativa (HS), Colitis ulcerosa (CU), Morbus Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugend- liche Patienten mit HS sowie Kinder und Jugendliche mit MC und CU ≥ 40 kg).

Dosis-Wirkungsbeziehung bei Kindern und Jugendlichen

Auf Basis klinischer Studiendaten von Pa- tienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR- 50-Ansprechen bestimmt. Die Adalimumab- Plasmakonzentration, die offenbar zur mitt- leren maximalen Wahrscheinlichkeit eines

mumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 %

CV).

(Verabreichung wöchentlich statt jede

zweite Woche) betrugen die mittleren

PedACR-50-Ansprechens (EC

50) führt, lag

Bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurden bei einer Dosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg Humira in Woche 2, Serumtalkon- zentrationen für Adalimumab von etwa 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und Woche 4 erreicht. Die mittleren Steady-State-Talkonzentratio- nen in Woche 12 bis Woche 36 betrugen unter der Behandlung mit 40 mg Adalimu- mab wöchentlich etwa 8 bis 10 μg/ml.

Die Adalimumab-Exposition bei jugend- lichen HS-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen Populationsmodellen

26

(± SD) Serumtalkonzentrationen von Adali- mumab in Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Ein- leitungstherapie erreicht. Die durchschnitt- liche Talkonzentration lag bei ca. 8 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira alle zwei Wochen erhielten.

bei 3 μg/ml (95 % CI: 1 – 6 μg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirk- samkeit bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wur- den für den PASI-75 bzw. die PGA-Scores

„klares Hautbild“ oder „nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des PASI-75 und der PGA-Scores „klares Haut- bild“ oder „nahezu klares Hautbild“ nahmen mit zunehmender Adalimumab-Konzentra- tion zu, beide mit einer offensichtlich ver- gleichbaren EC50 von etwa 4,5 μg/ml (95 % CI 0,4 – 47,6 beziehungsweise 1,9 – 10,5).

020795-65618

Elimination

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1.300 RA-Patien- ten ergaben eine Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach Korrek- tur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-Adalimumab-Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mit messbaren AAA.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Humira wurde bei Patienten mit einge- schränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.