Präparate

Humira 40 mg/0,4 ml Emra Injektionslösung im Fertigpen

Verschreibungsinformationen
Je nach Verpackung. Weitere Informationen siehe Verpackungsangaben.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Humira 40 mg/0,4 ml Emra Injektionslösung im Fertigpen
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Injektionslsg.
Emra-Med Arzneimittel GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis

Humira wird in Kombination mit Methotrexat angewendet zur

  • Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei er- wachsenen Patienten, die nur unzurei- chend auf krankheitsmodifizierende Anti- rheumatika, einschließlich Methotrexat, angesprochen haben.

  • Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Metho- trexat behandelt worden sind.

    Humira kann im Falle einer Unverträglich- keit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden.

    Humira reduziert in Kombination mit Metho- trexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschä- digungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

    Juvenile idiopathische Arthritis

    Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

    Juni 2021 LAB-04299

    Humira wird in Kombination mit Methotrexat angewendet zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar- thritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheu- matika (DMARDs) angesprochen haben. Humira kann im Falle einer Unverträglich- keit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden (zur Wirksamkeit bei der Monothe- rapie siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten,

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    die jünger als 2 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.

    Enthesitis-assoziierte Arthritis

    Humira wird angewendet zur Behandlung der aktiven Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Patienten, die 6 Jahre und älter sind und die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer sol- chen Therapie haben (siehe Abschnitt 5.1).

    Axiale Spondyloarthritis

    Ankylosierende Spondylitis (AS)

    Humira wird angewendet zur Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spon- dylitis bei Erwachsenen, die nur unzurei- chend auf eine konventionelle Therapie an- gesprochen haben.

    Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgen- nachweis einer AS

    Humira wird angewendet zur Behandlung der schweren axialen Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mit ob- jektiven Anzeichen der Entzündung durch erhöhtes CRP und/oder MRT, bei Erwach- senen, die nur unzureichend auf nicht ste- roidale Antirheumatika (NSAR) angespro- chen haben oder bei denen eine Unverträg- lichkeit gegenüber diesen vorliegt.

    Psoriasis-Arthritis

    Humira wird angewendet zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Ar- thritis (Arthritis psoriatica) bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige Basistherapie angesprochen haben. Humira reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1) und ver- bessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

    Psoriasis

    Humira wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patien- ten, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

    Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugend- lichen

    Humira wird angewendet zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 4 Jahren, die nur unzureichend auf eine topische Therapie und Phototherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

    Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

    Humira wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Hidradenitis suppurativa (HS) bei Erwach- senen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine kon- ventionelle systemische HS-Therapie an- sprechen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

    Morbus Crohn

    Humira wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und/ oder einem Immunsuppressivum nicht aus-

    reichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer sol- chen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

    Morbus Crohn bei Kindern und Jugend- lichen

    Humira wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugend- lichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle Thera- pie, einschließlich primärer Ernährungsthe- rapie und einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit ge- genüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kon- traindiziert ist.

    Colitis ulcerosa

    Humira wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patien- ten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und 6-Mer- captopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

    Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugend- lichen

    Humira wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugend- lichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei de- nen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

    Uveitis

    Humira wird angewendet zur Behandlung der nicht infektiösen Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis bei erwach- senen Patienten, die nur unzureichend auf Kortikosteroide angesprochen haben, eine Kortikosteroid sparende Behandlung benö- tigen oder für die eine Behandlung mit Kortikosteroiden nicht geeignet ist.

    Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

    Humira wird angewendet zur Behandlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angespro- chen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder für die eine konventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Dosierung

Die Behandlung mit Humira sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Krankheitszuständen, für die Humira indiziert ist, eingeleitet und über- wacht werden. Augenärzten wird angeraten, vor der Einleitung einer Humira-Therapie einen entsprechenden Spezialisten zurate zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die

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mit Humira behandelt werden, sollte der spe- zielle Patientenpass ausgehändigt werden.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Humira selbst injizieren, falls ihr Arzt dies für ange- messen hält und medizinische Nachunter- suchungen nach Bedarf erfolgen.

Während der Behandlung mit Humira soll- ten andere Begleittherapien (z. B. Kortikoste- roide und/oder Immunsuppressiva) optimiert werden.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Bei erwachsenen Patienten mit rheuma- toider Arthritis beträgt die empfohlene Do- sis von Humira 40 mg Adalimumab, die je- de zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird. Die Anwendung von Metho- trexat sollte während der Behandlung mit Humira fortgesetzt werden.

Die Gabe von Kortikosteroiden, Salizylaten, nicht steroidalen Antiphlogistika oder Anal- getika kann während der Behandlung mit Humira fortgesetzt werden. Bezüglich der Kombination mit anderen krankheitsmodifi- zierenden Antirheumatika als Methotrexat siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Einige der Patienten, die ausschließlich mit Humira behandelt werden und nur unzurei- chend auf Humira 40 mg jede zweite Wo- che ansprechen, könnten von einer Erhö- hung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicher- weise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals überdacht werden.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in an- deren Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Dosisunterbrechung

Eine Dosisunterbrechung kann erforderlich sein, z. B. vor einer Operation oder beim Auftreten einer schweren Infektion.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass nach einer Unterbrechung von 70 Ta- gen oder länger die Wiederaufnahme der Humira-Therapie zu der gleichen Größen- ordnung des klinischen Ansprechens und einem ähnlichen Sicherheitsprofil wie vor der Dosisunterbrechung führte.

Ankylosierende Spondylitis, axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennach- weis einer AS und Psoriasis-Arthritis

Bei Patienten mit ankylosierender Spondy- litis, axialer Spondyloarthritis ohne Rönt- gennachweis einer AS oder bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beträgt die empfohle- ne Dosis von Humira 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis sub- kutan injiziert wird.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicher- weise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb

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dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals überdacht werden.

Psoriasis

Die empfohlene Dosierung von Humira für erwachsene Patienten mit Psoriasis beträgt 80 mg Adalimumab, subkutan als Induk- tionsdosis verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab subkutan jede zweite Woche, beginnend eine Woche nach der Induk- tionsdosis.

Bei Patienten, die 16 Wochen lang nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte eine Weiterbehandlung sorgfältig geprüft werden.

Nach 16 Wochen kann bei Patienten, die unzureichend auf Humira 40 mg jede zweite Woche ansprechen, eine Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche von Nutzen sein. Bei Patienten, die auch nach Erhöhung der Dosierung unzureichend ansprechen, soll- ten Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Behandlung mit 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche sorgfältig abge- wogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Er- reichen eines ausreichenden Ansprechens mit 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche kann die Dosierung an- schließend auf 40 mg jede zweite Woche reduziert werden.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Die empfohlene Dosis von Humira für er- wachsene Patienten mit Hidradenitis sup- purativa (HS) beträgt anfänglich 160 mg an Tag 1 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei auf- einanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg zwei Wochen später an Tag 15 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages). Zwei Wochen später (Tag 29) wird die Behandlung mit einer Dosis von 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages) fortgesetzt. Falls notwendig, kann eine Antibiotikathe- rapie während der Behandlung mit Humira weitergeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behand- lung mit Humira täglich eine topische anti- septische Waschlösung an ihren HS-Läsio- nen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein, kann wieder mit einer Be- handlung mit Humira 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nutzen und Risiko einer Langzeitbehand- lung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Morbus Crohn

Die empfohlene Induktionsdosis für Humira beträgt bei Erwachsenen mit mittelschwe- rem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Ist ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie erforderlich, kann die Do- sis auf 160 mg in Woche 0 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Ta- gen) gefolgt von 80 mg in Woche 2 (verab- reicht als zwei Injektionen von 40 mg inner- halb eines Tages) erhöht werden, allerdings sollte beachtet werden, dass dies das Risi- ko für unerwünschte Ereignisse während der Therapieeinleitung erhöht.

Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane In- jektion jede zweite Woche. Wenn Humira abgesetzt wurde, kann es erneut verabreicht werden, wenn die Anzeichen und Symp- tome der Erkrankung wieder auftreten. Zu einer erneuten Verabreichung nach mehr als 8 Wochen seit der letzten Dosis liegen nur wenige Erfahrungen vor.

Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Emp- fehlungen ausgeschlichen werden.

Einige Patienten, bei deren Behandlung mit Humira 40 mg jede zweite Woche ein Wirk- verlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, kön- nen von einer Weiterführung der Erhaltungs- therapie bis Woche 12 profitieren. Eine wei- tere Behandlung von Patienten, die in die- sem Zeitraum nicht auf die Therapie ange- sprochen haben, sollte sorgfältig abgewo- gen werden.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Induktionsdosis für Humira beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (verabreicht als vier In- jektionen von 40 mg innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und 80 mg in Woche 2 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Ta- ges). Nach der Induktionsbehandlung be- trägt die empfohlene Dosis 40 mg als sub- kutane Injektion jede zweite Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Emp- fehlungen ausgeschlichen werden.

Einige Patienten, bei deren Behandlung mit Humira 40 mg jede zweite Woche ein Wirk- verlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierung auf 40 mg Humira jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich in- nerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behand- lung mit Humira nicht fortgesetzt werden.

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Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Uveitis

Die empfohlene Dosierung von Humira für erwachsene Patienten mit Uveitis beträgt 80 mg als Induktionsdosis, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Einleitung von Humira als Monotherapie vor. Die Behand- lung mit Humira kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann gemäß gängiger kli- nischer Praxis ab zwei Wochen nach der Einleitung der Behandlung mit Humira aus- geschlichen werden.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen

Humira wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Arthritis

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar- thritis ab einem Alter von 2 Jahren

Die empfohlene Dosis von Humira wird für Patienten mit polyartikulärer juveniler idio- pathischer Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren anhand des Körpergewichtes be- stimmt (Tabelle 1). Humira wird jede zweite Woche subkutan injiziert.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen, kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Psoriasis-Arthritis und axiale Spondy- loarthritis, einschließlich ankylosieren- der Spondylitis

Es gibt in den Indikationen ankylosierende Spondylitis und Psoriasis-Arthritis keinen relevanten Nutzen von Humira bei Kindern und Jugendlichen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Humira-Dosis wird für Pa- tienten mit Plaque-Psoriasis im Alter von 4 bis 17 Jahren anhand des Körpergewich- tes bestimmt (Tabelle 3). Humira wird sub- kutan injiziert.

Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die inner- halb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Humira angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und Behandlungsdauer die oben be- schriebene Anleitung befolgt werden.

Die Sicherheit von Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis wurde für durchschnittlich 13 Monate beurteilt.

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, keine relevante Anwendung von Humira.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg)

Es gibt keine klinischen Studien mit Humira bei jugendlichen Patienten mit Hidradenitis suppurativa (HS). Die Dosierung von Humira bei diesen Patienten wurde in pharmakoki-

netischen Modellen und Simulationen be- stimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Humira beträgt 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg jede zweite Woche ab Woche 1 als subkutane Injektion.

Bei jugendlichen Patienten, die unzurei- chend auf 40 mg Humira jede zweite Wo- che ansprechen, kann eine Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche erwogen werden.

Falls notwendig, kann eine Antibiotikathe- rapie während der Behandlung mit Humira weitergeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behand- lung mit Humira täglich eine topische anti- septische Waschlösung an ihren HS-Läsio- nen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein, kann Humira nach Bedarf erneut gegeben werden.

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe Daten zu Erwachse- nen in Abschnitt 5.1).

Es gibt in dieser Indikation keinen relevan- ten Nutzen von Humira bei Kindern, die jünger als 12 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Humira für Pa- tienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wird anhand des Körpergewichts

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicher- weise innerhalb von 12 Behandlungswo- chen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der in- nerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevan- ten Nutzen von Humira bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Enthesitis-assoziierte Arthritis

Juni 2021 LAB-04299

Die empfohlene Dosis von Humira für Pa- tienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis ab einem Alter von 6 Jahren wird anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 2). Humira wird jede zweite Woche subkutan injiziert.

Humira wurde bei Patienten mit Enthesitis- assoziierter Arthritis, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

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Tabelle 1

Humira-Dosis für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema
10 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche
≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Tabelle 2

Humira-Dosis für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema
15 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche
≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Tabelle 3

Humira-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema
15 kg bis < 30 kg Anfangsdosis von 20 mg, gefolgt von einer Dosis von 20 mg jede zweite Woche, beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis
≥ 30 kg Anfangsdosis von 40 mg, gefolgt von einer Dosis von 40 mg jede zweite Woche, beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis

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bestimmt (Tabelle 4). Humira wird subkutan injiziert.

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von einer Erhö- hung der Dosierung profitieren:

  • < 40 kg: 20 mg jede Woche

  • ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

    Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat, nochmals sorgfältig überdacht werden.

    Es gibt in dieser Indikation keinen relevan- ten Nutzen von Humira bei Kindern, die jünger als 6 Jahre sind.

    Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

    Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

    Die empfohlene Dosis von Humira für Pa- tienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Colitis ulcerosa wird anhand des Körper-

    Art der Anwendung

    Humira wird mittels subkutaner Injektion verabreicht. Die vollständige Anweisung für die Anwendung findet sich in der Packungs- beilage.

    Humira ist auch in anderen Stärken und Darreichungsformen verfügbar.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA- Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweise

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arz- neimittel zu verbessern, müssen die Be-

zeichnung und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Patienten, die mit TNF-Antagonisten behan- delt werden, sind für schwere Infektionen empfänglicher. Eine beeinträchtigte Lungen- funktion kann das Risiko für die Entwick- lung von Infektionen erhöhen. Patienten müssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Humira eng- maschig überwacht werden. Da die Elimi- nation von Adalimumab bis zu vier Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Humira sollte bei Pa- tienten mit aktiven Infektionen, einschließ- lich chronischer oder lokalisierter Infektio- nen, erst eingeleitet werden, wenn die In- fektionen unter Kontrolle sind. Bei Patien- ten, die Tuberkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von Tuberkulose oder von endemischen Myko-

gewichts bestimmt (Tabelle 5). Humira wird subkutan injiziert.

Die Fortsetzung der Therapie länger als 8 Wochen sollte bei Patienten, die inner- halb dieser Zeitspanne keine Anzeichen eines Ansprechens aufweisen, sorgfältig abgewogen werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevan- ten Nutzen von Humira bei Kindern, die jünger als 6 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Humira bei Kin- dern und Jugendlichen mit Uveitis ab einem Alter von 2 Jahren wird anhand des Körper- gewichts bestimmt (Tabelle 6). Humira wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Erfahrungen für die Behand- lung der Uveitis bei Kindern und Jugend- lichen mit Humira ohne die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat.

Wenn mit der Humira-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Er- haltungstherapie eine Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreicht werden. Zur Anwendung einer Humira-Induktions- dosis bei Kindern < 6 Jahren sind keine klinischen Daten vorhanden (siehe Ab- schnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von Humira.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Behand- lungsbedürfnissen kann Humira auch in anderen Stärken und/oder Darreichungs- formen erhältlich sein.

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Tabelle 4

Humira-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Gewicht des Patienten Anfangsdosis Erhaltungsdosis, beginnend in Woche 4
< 40 kg In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie erforderlich ist, kann – unter Berücksichtigung, dass bei einer höheren Induktionsdosis auch das Risiko für Neben- wirkungen höher sein kann – folgende Dosis angewandt werden: 20 mg jede zweite Woche
≥ 40 kg In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie erforderlich ist, kann – unter Berücksichtigung, dass bei einer höheren Induktionsdosis auch das Risiko für Neben- wirkungen höher sein kann – folgende Dosis angewandt werden: 40 mg jede zweite Woche
  • 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2

  • 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2

  • 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2

  • 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2

Tabelle 5

Humira-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Colitis ulcerosa

Gewicht des Patienten Anfangsdosis Erhaltungsdosis, beginnend in Woche 4*
< 40 kg
≥ 40 kg
  • 80 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages) und

  • 40 mg in Woche 2 (verabreicht als eine Injektion von 40 mg)

  • 40 mg jede zweite Woche

  • 160 mg in Woche 0 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und

  • 80 mg in Woche 2 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages)

  • 80 mg jede zweite Woche

* Kinder, die 18 Jahre alt werden, während sie mit Humira behandelt werden, sollten die jeweils verordnete Erhaltungsdosis beibehalten.

Tabelle 6

Humira-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema
< 30 kg 20 mg jede zweite Woche in Kombination mit Methotrexat
≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche in Kombination mit Methotrexat

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sen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioido- mykose oder Blastomykose gereist sind, müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile einer Behandlung mit Humira sorg- fältig überdacht werden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Behand- lung mit Humira eine neue Infektion entwi- ckelt, sollten engmaschig beobachtet wer- den und sich einer vollständigen diagnos- tischen Beurteilung unterziehen. Tritt bei einem Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Humira so lange abgesetzt werden und eine geeignete anti- bakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten mit anamnes- tisch bekannten rezidivierenden Infektionen sowie mit Grunderkrankungen und Begleit- medikationen, die das Entstehen von Infek- tionen begünstigen, darunter auch die me- dikamentöse Behandlung mit Immunsup- pressiva, sollte die Anwendung von Humira durch den behandelnden Arzt mit Vorsicht abgewogen werden.

Schwere Infektionen

Schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilz-, Parasiten-, viralen oder an- deren opportunistischen Infektionen, wie

z. B. Listeriose, Legionellose und Pneumo- cystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Humira beschrieben worden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyeloneph- ritis, septische Arthritis und Septikämie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Ver- bindung mit Infektionen wurde berichtet.

Tuberkulose

Es gab Berichte von Tuberkulose, einschließ- lich Reaktivierung und Tuberkuloseneuer- krankungen, bei Patienten, die Humira er- hielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h. disseminierte) Tuberkulosefälle.

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Vor Beginn der Behandlung mit Humira müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive („latente“) Tuberkulosein- fektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung sollte eine eingehende medi- zinische Anamnese des Patienten gehören. Diese sollte eine persönliche Tuberkulose- vorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tuberkulose und eine frühere bzw. derzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h. Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung und Er- gebnisse dieser Tests auf dem Patienten- pass zu dokumentieren. Verschreibende Ärzte werden an das Risiko der falsch ne- gativen Ergebnisse des Tuberkulinhauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Humira nicht ein- geleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situa- tionen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis

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einer Humira-Therapie sehr sorgfältig ab- gewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tuberkulose sollte ein in der Tuberkulosebehandlung erfahrener Arzt aufgesucht werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Humira eine geeignete Tuberkuloseprophylaxe entspre- chend den nationalen Empfehlungen be- gonnen werden.

Eine Tuberkuloseprophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Humira sollte ebenfalls bei Patienten erwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für Tuberkulose gegeben sind und bei Patienten mit anam- nestisch bekannter latenter oder aktiver Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine ad- äquate Behandlung durchgeführt wurde.

Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von Tuberkulosereaktivierung bei Patienten, die mit Humira behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich ge- gen aktive Tuberkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Humira erneut eine Tuberkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlung mit Humira zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen (z. B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Ge- wichtsverlust, leicht erhöhte Körpertempe- ratur, Teilnahmslosigkeit).

Andere opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, wurden bei Pa- tienten beobachtet, die Humira erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patienten erkannt, die TNF-Antagonis- ten anwendeten. Dies führte zu Verzögerun- gen bei der geeigneten Therapie, manch- mal mit tödlichem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symp- tome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Ge- wichtsverlust, Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder eine andere schwere systemische Erkran- kung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilzinfektion zu befürchten. Die Verabreichung von Humira muss sofort unterbrochen werden. Bei die- sen Patienten sollten die Diagnose und die Einleitung einer empirischen Antimykotika- therapie mit einem Arzt abgesprochen werden, der in der Behandlung von Patien- ten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrung hat.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Die Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die einen TNF-Antagonisten, einschließlich Humira, erhielten und chro- nische Träger dieses Virus waren (d. h. HBsAg-positiv). Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang. Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Humira auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Patienten, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, der Fachkenntnisse zur Behandlung von Hepatitis B hat.

Träger von HBV, die eine Behandlung mit Humira benötigen, müssen engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesam- ten Therapie als auch mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Vorbeugung einer HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden und Träger von HBV sind. Patienten, bei de- nen eine HBV-Reaktivierung auftritt, müssen Humira absetzen, und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung muss eingeleitet werden.

Neurologische Ereignisse

TNF-Antagonisten, einschließlich Humira, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftreten oder der Verstärkung der klini- schen Symptomatik und/oder dem radio- logischen Nachweis von demyelinisieren- den Erkrankungen im zentralen Nervensys- tem, einschließlich multipler Sklerose und Optikusneuritis, und demyelinisierenden Er- krankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich Guillain-Barré-Syndrom, in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Humira sollte bei Patienten mit vorbestehen- den oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS oder des periphe- ren Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte in Betracht gezogen werden, Humira abzusetzen. Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwi- schen einer Uveitis intermedia und demyeli- nisierenden Erkrankungen des ZNS. Patien- ten mit nicht infektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung einer Humira-Thera- pie und regelmäßig während der Behandlung neurologisch untersucht werden, um vor- bestehende oder beginnende demyelinisie- rende Erkrankungen des ZNS zu erfassen.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Humira selten. Nicht schwerwiegende aller- gische Reaktionen im Zusammenhang mit Humira wurden in klinischen Studien gele- gentlich beobachtet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegenden allergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, nach Verabreichung von Humira. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reak- tionen auftreten, sollte Humira sofort abge- setzt und eine geeignete Behandlung ein- geleitet werden.

Immunsuppression

In einer Studie mit 64 Patienten mit rheu- matoider Arthritis, die mit Humira behandelt wurden, ergab sich kein Beleg für eine Ab- schwächung der Überempfindlichkeitsreak- tion vom verzögerten Typ, für eine Abnah- me der Immunglobulinkonzentration oder für Veränderungen der Zahl von Effektor-T-, B-, NK-Zellen, Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Ver- gleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von malignen Erkrankungen, einschließlich Lym- phome, beobachtet. Allerdings war das Auf- treten selten. In der Phase nach Marktein-

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führung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Die Risikoein- schätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheu- matoider Arthritis und hoch aktiver, ent- zündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grund- risiko für Lymphome und Leukämie be- steht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwick- lung von Lymphomen, Leukämie und ande- ren malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt wer- den, nicht ausgeschlossen werden.

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Er- wachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF- Antagonisten (einschließlich Adalimumab in der Phase nach der Markteinführung) behan- delt wurden (Therapieeinleitung ≤ 18 Jahre), wurden maligne Erkrankungen, von denen einige tödlich waren, berichtet. Annähernd die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfalt verschie- dener maligner Erkrankungen dar und um- fassten auch seltene maligne Erkrankungen, die üblicherweise mit Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Bei Kindern und Jugendlichen kann unter der Behand- lung mit TNF-Antagonisten ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patien- ten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell- Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr ag- gressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige der hepatosplenalen T-Zell-Lymphome sind bei jungen Erwach- senen aufgetreten, die Humira in Kombina- tion mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer chronisch entzündli- chen Darmerkrankung erhielten. Ein mög- liches Risiko von Humira in Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sollte sorgfältig geprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patien- ten, die mit Humira behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepato- splenalen T-Zell-Lymphoms besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Erkran- kung in der Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Erkrankung entwickelte. Da- her sollte zusätzliche Vorsicht bei der Be- handlung dieser Patienten mit Humira an- gewandt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Thera- pie in der Vorgeschichte oder Psoriasispa- tienten, die zuvor eine PUVA-Therapie er- halten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Humira auf das Vorliegen von nicht melanomartigen Hauttumoren un- tersucht werden. Ebenso wurde das Auf- treten von Melanomen und Merkelzellkarzi- nomen bei Patienten, die mit TNF-Antago- nisten, einschließlich Adalimumab, behan- delt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung eines an-

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deren TNF-Antagonisten, Infliximab, bei Pa- tienten mit mäßiger bis schwerer chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurden bei mit Infliximab behandelten Pa- tienten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr maligne Erkrankungen, meistens der Lunge oder des Kopfes und Halses, be- richtet. Alle Patienten waren in der Vorge- schichte starke Raucher. Daher müssen TNF-Antagonisten bei COPD-Patienten mit Vorsicht angewendet werden, ebenso bei Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen als Folge starken Rauchens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht be- kannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder kolo- rektales Karzinom haben (z. B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder kolo- rektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsver- laufs in regelmäßigen Intervallen auf Dys- plasien untersucht werden. Die Untersu- chung sollte Koloskopie und Biopsien ent- sprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Hämatologische Reaktionen

Im Zusammenhang mit TNF-Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie, einschließlich aplasti- scher Anämie, berichtet. Unerwünschte Er- eignisse des blutbildenden Systems, ein- schließlich medizinisch signifikanter Zyto- penie (z. B. Thrombozytopenie, Leukope- nie), wurden unter Humira berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen wer- den, dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten, wenn sie unter der Humira-Thera- pie Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutung, Blässe). Bei Patienten mit bestätigten signi- fikanten hämatologischen Abnormalitäten sollte eine Unterbrechung der Humira- Therapie in Betracht gezogen werden.

Impfungen

Vergleichbare Antikörperantworten auf einen 23-valenten Standardpneumokokkenimpf- stoff und einen trivalenten Influenzaimpfstoff wurden in einer Studie bei 226 Erwachse- nen mit rheumatoider Arthritis, die mit Ada- limumab oder Placebo behandelt wurden, beobachtet. Es liegen keine Daten vor über eine sekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Humira erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen wird emp- fohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Humira alle Immunisierungen in Über- einstimmung mit den gegenwärtigen Richt- linien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Patienten können gleichzeitig zur Humira- Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen. Es wird empfohlen, Säuglinge, die in utero Adalimumab aus- gesetzt waren, nicht vor Ablauf von 5 Mo- naten nach der letzten Gabe von Adalimu- mab bei der Mutter während der Schwan-

gerschaft mit Lebendimpfstoffen (z. B. BCG- Vakzine) zu impfen.

Dekompensierte Herzinsuffizienz

In einer klinischen Studie mit einem ande- ren TNF-Antagonisten wurden eine Ver- schlechterung einer dekompensierten Herz- insuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalität beobachtet. Bei mit Humira behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle einer Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz berich- tet. Humira sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit Vor- sicht eingesetzt werden. Humira darf nicht bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Humira muss bei Pa- tienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer dekompensierten Herz- insuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.

Autoimmunprozesse

Die Behandlung mit Humira kann zur Bil- dung von Autoantikörpern führen. Der Ein- fluss einer Langzeitbehandlung mit Humira auf die Entwicklung von Autoimmunerkran- kungen ist nicht bekannt. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Humira Symptome, die auf ein lupusähnliches Syn- drom hindeuten und wird positiv auf Anti- körper gegen doppelsträngige DNA getes- tet, darf die Behandlung mit Humira nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten

In klinischen Studien wurden bei gleichzei- tiger Anwendung von Anakinra und einem anderen TNF-Antagonisten, Etanercept, schwere Infektionen beobachtet, während die Kombinationstherapie im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie keinen zusätzli- chen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrund der Art der unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Etaner- cept und Anakinra beobachtet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra und anderen TNF-Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Adalimumab und Anakin- ra nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimu- mab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Anakinra und Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des mög- lichen erhöhten Infektionsrisikos und ande- rer möglicher pharmakologischer Interaktio- nen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen

Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsicht- lich der Sicherheit von Humira im Rahmen von operativen Eingriffen vor. Bei der Pla- nung von operativen Eingriffen sollte die lange Halbwertszeit von Adalimumab be- rücksichtigt werden. Patienten, die wäh- rend der Therapie mit Humira operiert wer- den, sollten im Hinblick auf Infektionen eng- maschig überwacht und geeignete Maß- nahmen ergriffen werden. Es liegen begrenz- te Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Humira im Rahmen von Gelenkersatz- operationen vor.

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Dünndarmstenose

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für eine fibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach den verfügbaren Daten scheint Humira eine Stenose weder zu ver- schlimmern noch zu verursachen.

Ältere Patienten

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Humira behandelten Patienten über 65 Jahren höher (3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen Verlauf. Bei der Behand- lung älterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besonders geachtet werden.

Kinder und Jugendliche Zu Impfungen siehe oben.

Wechselwirkungen

Humira wurde bei Patienten mit rheuma- toider Arthritis, polyartikulärer juveniler idio- pathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleich- zeitiger Anwendung von Humira und Me- thotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Humira ohne Metho- trexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Humira und Anakinra wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4

„Gleichzeitige Anwendung von biologi- schen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Die Kombination von Humira und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4

„Gleichzeitige Anwendung von biologi- schen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeig- nete Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens fünf Monate nach der letzten Gabe von Humira fortführen.

Schwangerschaft

Juni 2021 LAB-04299

Die Auswertung einer großen Anzahl (etwa 2100) prospektiv erfasster Schwanger- schaften mit Exposition gegenüber Adali- mumab und mit Lebendgeburten mit be- kanntem Ausgang deutete nicht auf eine erhöhte Rate von Missbildungen bei Neu- geborenen hin. Bei über 1500 dieser Schwangerschaften fand die Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine pro- spektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mit rheumatoider Arthritis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimesters mit Adali- mumab behandelt wurden, sowie 120 Frau- en mit RA oder MC, die nicht mit Adalimu- mab behandelt wurden. Der primäre End-

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punkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil an Schwanger- schaften mit mindestens einem lebend ge- borenen Kind, das einen schwerwiegenden Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit RA, 5/74 (6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31; 95 % CI 0,38 – 4,52); 16/152 (10,5 %) bei

mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit MC und 3/32 (9,4 %) bei unbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14; 95 % CI 0,31 – 4,16). Die bereinigte OR (die Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammen insge- samt 1,10 (95 % CI 0,45 – 2,73). Es gab

keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit Adalimumab behandelten und den nicht mit Adalimumab behandelten Frauen im Hinblick auf die sekundären Endpunkte Spontanaborte, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße und schwer- wiegende oder opportunistische Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologi- schen Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, darunter eine kleine Fall- zahl und ein nicht randomisiertes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine mater- nale Toxizität, Embryotoxizität oder Terato- genität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumab liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNF-α-Hemmung die normalen Immunreak- tionen des Neugeborenen beeinflusst wer- den. Adalimumab sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab behandelt wurden, gelangt Adalimumab möglicherweise über die Pla- zenta in das Serum von Säuglingen. Infolge- dessen haben diese Säuglinge eventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verab- reichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG- Vakzine) an Säuglinge, die in utero Adali- mumab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Eingeschränkte Informationen aus der ver- öffentlichten Literatur lassen darauf schlie- ßen, dass Adalimumab in sehr geringer Konzentration (zwischen 0,1 – 1 % des Se- rumspiegels der Mutter) in die Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlau- fen Proteine des Typs Immunglobulin G eine intestinale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine Auswirkungen auf die gestillten Neu- geborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Humira während der Stillzeit ange- wendet werden.

Fertilität

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Adalimumab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Fahrtüchtigkeit

Humira kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es können nach Verabreichung von Humira Schwindel und eine Beeinträchtigung des Sehvermö- gens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Humira wurde bei 9.506 Patienten in kon- trollierten Zulassungsstudien und offenen Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese Studien umfassten Patienten mit kurz und langjährig bestehender rheumatoider Arthritis, mit juveniler idiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar- thritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS), mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradeni- tis suppurativa oder Uveitis. Die pivotalen kontrollierten Studien umfassten 6.089 mit Humira behandelte Patienten und 3.801 Pa- tienten, die während der kontrollierten Stu- dienphase Placebo oder eine aktive Ver- gleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behand- lung während der doppelblinden, kontrol- lierten Phase der pivotalen Studien auf- grund unerwünschter Ereignisse abbra- chen, betrug 5,9 % in der Humira-Gruppe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun- gen sind Infektionen (wie z. B. Nasopharyngi- tis, Infektion im oberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Juckreiz, Hämorrhagien, Schmer- zen oder Schwellungen), Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen.

Es wurden für Humira schwerwiegende Ne- benwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie z. B. Humira, beeinflussen das Immun- system, und ihre Anwendung kann die körpereigene Abwehr gegen Infektionen und Krebs beeinflussen.

Tödlich verlaufende und lebensbedrohende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportu- nistischer Infektionen und TB), HBV-Reakti- vierung und verschiedene maligne Erkran- kungen (einschließlich Leukämie, Lymphome und HSTCL) sind auch unter der Anwen- dung von Humira berichtet worden.

Schwerwiegende hämatologische, neuro- logische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtet worden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplasti- scher Anämie, zentralen und peripheren Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens- Johnson-Syndrom.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten unerwünsch- ten Ereignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

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Tabellarische Auflistung der Neben- wirkungen

Die folgende Auflistung von Nebenwirkun- gen basiert auf der Erfahrung aus klini- schen Studien und auf der Erfahrung nach der Markteinführung und ist in der Tabel- le 7 auf Seite 9 nach Systemorganklas- se und Häufigkeit dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gele- gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht be- kannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg- baren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Ne- benwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei den verschiedenen Indikationen beobachtete Häufigkeit berücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der Spalte „Systemor- ganklasse“ darauf hin, ob in anderen Ab- schnitten (4.3, 4.4 und 4.8) weitere Infor- mationen zu finden sind.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit HS, die wöchentlich mit Humira behandelt wurden, entsprach dem bekannten Sicher- heitsprofil von Humira.

Uveitis

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Uveitis, die alle zwei Wochen mit Humira behandelt wurden, entsprach dem bekann- ten Sicherheitsprofil von Humira.

Beschreibung von definierten Neben- wirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit Humira behandelten Patien- ten Reaktionen an der Injektionsstelle (Ery- theme und/oder Juckreiz, Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Ver- gleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reak- tionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimit- tels erforderlich.

Infektionen

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infek- tionsrate bei den mit Humira behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infek- tionen beinhalteten primär Nasopharyngi- tis, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Humira nach Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Humira-Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und in der Placebo- und aktiven Kontroll- gruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Humira bei Erwachsenen und Kindern wur- den schwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infek- tionen), einschließlich Fälle von Tuberkulose (darunter miliare und extrapulmonale Loka- lisationen), und invasive opportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extra- pulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion,

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Candidiasis (Soor), Aspergillose und Liste- riose) berichtet. Die meisten Fälle von Tuber- kulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Während der Studien mit Humira bei Pa- tienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar- thritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) wurden bei 249 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 655,6 Patienten- jahren keine malignen Erkrankungen beob- achtet. Außerdem wurden bei 192 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 498,1 Patientenjahren während klinischer Studien mit Humira bei Kindern und Jugend- lichen mit Morbus Crohn keine malignen Erkrankungen beobachtet. In einer Studie zu chronischer Plaque-Psoriasis an Kindern und Jugendlichen wurden bei 77 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 80,0 Patientenjahren keine malignen Erkran- kungen beobachtet. Während einer Studie mit Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa wurden bei 93 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 65,3 Patientenjahren keine malignen Er- krankungen beobachtet. Während einer Studie mit Humira bei Kindern und Jugend- lichen mit Uveitis wurden bei 60 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen Er- krankungen beobachtet.

Während der kontrollierten Phasen der pivo- talen klinischen Studien an Erwachsenen mit Humira, die mindestens zwölf Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spon- dylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Rönt- gennachweis einer AS, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Uveitis durch- geführt wurden, wurden maligne Erkrankun- gen, die keine Lymphome oder nicht mela- nomartige Hauttumoren waren, beobachtet. Die Rate (95 % Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4; 10,5) pro 1.000 Patientenjahre bei

5.291 mit Humira behandelten Patienten gegenüber einer Rate von 6,3 (3,4; 11,8) pro 1.000 Patientenjahre bei 3.444 Kontroll- patienten (die mediane Behandlungsdauer betrug 4,0 Monate bei Patienten, die mit Humira behandelt wurden und 3,8 Monate bei Patienten in der Kontrollgruppe). Die Rate (95 % Konfidenzintervall) nicht mela- nomartiger Hauttumoren betrug 8,8 (6,0; 13,0) pro 1.000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten und 3,2 (1,3; 7,6) pro 1.000 Patientenjahre bei Kon- trollpatienten. Bei diesen Hauttumoren traten Plattenepithelkarzinome mit einer Rate (95 % Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4; 5,4) pro

1.000 Patientenjahre bei mit Humira behan- delten Patienten auf und 0,6 (0,1; 4,5) pro

1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate (95 % Konfidenzintervall) für Lym- phome betrug 0,7 (0,2; 2,7) pro 1.000 Pa- tientenjahre bei mit Humira behandelten Patienten und 0,6 (0,1; 4,5) pro 1.000 Pa- tientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und ab-

geschlossenen offenen Fortsetzungsstudien mit einer medianen Therapiedauer von an- nähernd 3,3 Jahren, 6.427 eingeschlosse- nen Patienten und über 26.439 Patienten- jahren zusammen, beträgt die beobachtete Rate maligner Erkrankungen, die keine Lym- phome oder nicht melanomartige Hauttu- moren waren, ungefähr 8,5 pro 1.000 Pa- tientenjahre. Die beobachtete Rate nicht melanomartiger Hauttumoren beträgt an- nähernd 9,6 pro 1.000 Patientenjahre, und die beobachtete Rate für Lymphome be- trägt annähernd 1,3 pro 1.000 Patienten- jahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Erfahrungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, beträgt die gemeldete Rate ma- ligner Erkrankungen annähernd 2,7 pro

1.000 Patientenjahre mit Behandlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren und für Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1.000 Patientenjahre mit Behandlung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patien- ten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fälle von hepatosplenalen T-Zell- Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper

In den Studien I – V bei rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serum- proben von Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei Behandlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit Humira be- handelten Patienten und 8,1 % der Patien- ten unter Placebo und aktiver Kontrolle in Woche 24 positive Titer auf. Zwei von 3.441 mit Humira behandelte Patienten in allen Studien bei rheumatoider Arthritis und Pso- riasis-Arthritis entwickelten klinische Anzei- chen eines erstmalig auftretenden lupus- ähnlichen Syndroms. Nach Absetzen der Behandlung erholten sich die Patienten. Lupusnephritis oder zentralnervöse Symp- tome traten bei keinem der Patienten auf.

Hepatobiliäre Ereignisse

In den kontrollierten klinischen Phase-III- Studien zu Humira bei Patienten mit rheu- matoider Arthritis bzw. Psoriasis-Arthritis er- gaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 104 Wochen Erhöhungen der ALT- Werte um ≥ 3 × ULN (oberer Normbereich) bei 3,7 % der mit Humira behandelten Pa- tienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III- Studien von Humira ergaben sich bei Patien- ten mit polyartikulärer juveniler idiopathi- scher Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jah- ren alt waren, und bei Patienten mit Enthesi- tis-assoziierter Arthritis, die zwischen 6 und 17 Jahren alt waren, Erhöhungen der ALT- Werte um ≥ 3 × ULN bei 6,1 % der mit Humira behandelten Patienten und bei 1,3 % der Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleich- zeitiger Anwendung von Methotrexat auf. In der Phase-III-Studie von Humira kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 × ULN bei Pa- tienten mit polyartikulärer juveniler idiopa- thischer Arthritis vor, die zwischen 2 und

< 4 Jahren alt waren.

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Tabelle 7

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionen des Respirationstraktes (einschließlich des unteren und oberen Respirations- traktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpespneumonie)

Häufig systemische Infektionen (einschließlich Sepsis, Candidiasis und Influenza), intestinale In- fektionen (einschließlich viraler Gastroenteritis), Haut- und Weichteilinfektionen (einschließlich Paronychie, Zellgewebsentzündung, Impetigo, nekrotisierender Fasciitis und Herpes zoster), Ohrinfektionen, Mundinfektionen (einschließlich Herpes simplex, Mundherpes und Zahn- infektionen), Genitaltraktinfektionen (einschließlich vulvovaginaler Pilzinfektion), Harnwegs- infektionen (einschließlich Pyelonephritis), Pilzinfektionen, Gelenkinfektionen

Gelegentlich neurologische Infektionen (einschließlich viraler Meningitis), opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschließlich Kokzidioidomykose, Histoplasmose und komplexe Infek- tion durch Mycobacterium avium), bakterielle Infektionen, Augeninfektionen, Divertikulitis1)

Häufig Hautkrebs außer Melanom (einschließlich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), gutartiges Neoplasma

Gelegentlich Lymphom**, solide Organtumoren (einschließlich Brustkrebs, Lungentumor und Schild- drüsentumor), Melanom**

Selten Leukämie1)

Nicht bekannt hepatosplenales T-Zell-Lymphom1), Merkelzellkarzinom (neuroendokrines Karzinom der Haut)1), Kaposi-Sarkom

Sehr häufig Leukopenie (einschließlich Neutropenie und Agranulozytose), Anämie Häufig Leukozytose, Thrombozytopenie

Gelegentlich idiopathische thrombozytopenische Purpura Selten Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems* Häufig Überempfindlichkeit, Allergien (einschließlich durch Jahreszeiten bedingte Allergie) Gelegentlich Sarkoidose1), Vaskulitis

Selten Anaphylaxie1)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig erhöhte Blutfettwerte

Häufig Hypokaliämie, erhöhte Harnsäurewerte, abweichende Natriumwerte im Blut, Hypokalz- ämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Dehydratation

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Stimmungsschwankungen (einschließlich Depression), Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems* Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Parästhesien (einschließlich Hypästhesie), Migräne, Nervenwurzelkompression Gelegentlich zerebrovaskuläre Zwischenfälle1), Tremor, Neuropathie

Selten multiple Sklerose, demyelinisierende Erkrankungen (z. B. Optikusneuritis, Guillain-Barré- Syndrom)1)

Augenerkrankungen Häufig eingeschränktes Sehvermögen, Konjunktivitis, Blepharitis, Anschwellen des Auges Gelegentlich Doppeltsehen

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Häufig Schwindel Gelegentlich Taubheit, Tinnitus

Herzerkrankungen* Häufig Tachykardie

Gelegentlich Myokardinfarkt1), Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz Selten Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie, Hitzegefühl, Hämatome

Gelegentlich Aortenaneurysma, arterieller Gefäßverschluss, Thrombophlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes

und Mediastinums*

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig Asthma, Dyspnoe, Husten

Gelegentlich Lungenembolie1), interstitielle Lungenerkrankung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Pneumonitis, Pleuraerguss1)

Selten Lungenfibrose1)

Sehr häufig Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen

Häufig Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Sicca-Syndrom

Gelegentlich Pankreatitis, Dysphagie, Gesichtsödeme Selten Darmwandperforation1)

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Leber- und Gallenerkrankungen* Sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme

Gelegentlich Cholecystitis und Cholelithiasis, Fettleber, erhöhte Bilirubinwerte Selten Hepatitis, Reaktivierung einer Hepatitis B1), Autoimmunhepatitis1) Nicht bekannt Leberversagen1)

Fortsetzung Tabelle 7 auf Seite 10

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Fortsetzung Tabelle 7

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig HäufigGelegentlich SeltenUnbekannt Hautausschlag (einschließlich schuppender Hautausschlag)Verschlechterung oder neuer Ausbruch von Psoriasis (einschließlich palmoplantarer pustu- löser Psoriasis)1), Urtikaria, Blutergüsse (einschließlich Purpura), Dermatitis (einschließlich Ekzem), Onychoclasis (Brechen der Nägel), Hyperhidrose, Alopezie1), Pruritusnächtliches Schwitzen, NarbenbildungErythema multiforme1), Stevens-Johnson-Syndrom1), Angioödem1), kutane Vaskulitis1), lichenoide Hautreaktion1)Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis1)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Häufig GelegentlichSelten muskuloskelettale SchmerzenMuskelkrämpfe (einschließlich Erhöhung der Blut-Kreatinphosphokinase)Rhabdomyolyse, systemischer Lupus erythematodes lupusähnliches Syndrom1)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege HäufigGelegentlich eingeschränkte Nierenfunktion, HämaturieNykturie
Erkrankungen der Geschlechts- organe und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort* Sehr häufigHäufig Gelegentlich Reaktion an der Injektionsstelle (einschließlich Erytheme an der Injektionsstelle) Brustschmerzen, Ödeme, Fieber1)Entzündung
Untersuchungen* HäufigNicht bekannt Koagulations- und Blutungsstörungen (einschließlich Verlängerung der partiellen Thrombo- plastinzeit), positiver Nachweis von Autoantikörpern (einschließlich doppelsträngiger DNA- Antikörper), erhöhte Blutwerte für LactatdehydrogenaseGewichtszunahme2)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig beeinträchtigte Wundheilung

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten 4.3, 4.4 und 4.8.

** einschließlich offener Fortsetzungsstudien

1) einschließlich Daten aus Spontanmeldungen

2) Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Behandlungszeitraum von 4 – 6 Monaten bei Adalimumab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleich zu (minus) −0,4 kg bis (plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien bei einer mittleren Exposition von etwa 1 – 2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahme von 5 – 6 kg beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Der Mechanismus hinter dieser Wirkung ist unklar, könnte aber mit der antiinflammatori- schen Wirkung von Adalimumab zusammenhängen.

In den kontrollierten klinischen Phase-III- Studien zu Humira bei Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um

≥ 3 × ULN bei 0,9 % der mit Humira be- handelten Patienten und bei 0,9 % der Pa- tienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn wurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remis- sionserhaltenden Therapien nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochen untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte

≥ 3 × ULN bei 2,6 % (5 von 192) der Pa- tienten. 4 der Patienten erhielten zu Thera- piebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Stu- dien zu Humira bei Patienten mit Plaque- Psoriasis ergaben sich in einem Überwa- chungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Er- höhungen der ALT-Werte um ≥ 3 × ULN bei 1,8 % der mit Humira behandelten Patien- ten und bei 1,8 % der Patienten der Kon- trollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Humira bei Kin- dern und Jugendlichen mit Plaque-Psoria- sis kam es zu keinen ALT-Erhöhungen

≥ 3 × ULN.

10

In kontrollierten Studien zu Humira (Anfangs- dosen von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, gefolgt von 40 mg wöchentlich ab Woche 4) bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa ergaben sich in einem Über- wachungszeitraum von 12 bis 16 Wochen ALT-Erhöhungen um ≥ 3 × ULN bei 0,3 % der mit Humira behandelten Patienten und bei 0,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In kontrollierten Studien zu Humira (Anfangs- dosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1) bei erwachsenen Patienten mit Uveitis ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit einer Behandlungs- zeit im Median von 166,5 Tagen bei den mit Humira behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der Kon- trollgruppe ALT-Erhöhungen um ≥ 3 × ULN bei 2,4 % der mit Humira behandelten Pa- tienten und bei 2,4 % der Kontrollgruppe.

In der kontrollierten Phase-III-Studie zu Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa (N = 93) wurden Wirksam- keit und Sicherheit einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zwei- te Woche (n = 31) und einer Erhaltungsdo- sis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wö- chentlich (n = 32) nach Verabreichung einer körpergewichtsadaptierten Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Wo- che 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maxi-

mal 80 mg) in Woche 2 (n = 63) bzw. 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maxi- mal 80 mg) in Woche 2 (n = 30) untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Wer- te um ≥ 3 × ULN bei 1,1 % (1 von 93) der Patienten.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymp- tomatisch, und in den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Behandlung zurück. Je- doch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Leberversagen sowie über weniger schwere Leberfunktionsstörungen, die zu Leberversagen führen können, wie

z. B. Hepatitis, einschließlich Autoimmun- hepatitis, bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

Kombinationstherapie mit Azathioprin/ 6-Mercaptopurin

In den Studien mit erwachsenen Morbus- Crohn-Patienten war bei Kombination von Humira mit Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zur Humira-Monotherapie höher.

Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer

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Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51-59

63225 Langen

Tel: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website: www.pei.de

Überdosierung

Während der klinischen Studien wurde kei- ne dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-mal höher als die empfohlene Dosis.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor- alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Wirkmechanismus

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständi- gen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologi- sche Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuert werden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 0,1 – 0,2 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Behandlung mit Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleich zu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase- Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6) beob- achtet. Die Serumspiegel von Matrixmetallo- proteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichung von Humira eben- falls vermindert. Bei mit Humira behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einher- gehende Veränderung der Blutwerte.

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Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulä- rer juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Humira beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die Entzün- dungsmarker im Kolon exprimieren, redu- ziert (einschließlich einer signifikanten Redu- zierung der TNF-Expression). Endoskopie- studien an intestinaler Mukosa zeigten, dass

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die Mukosa bei Patienten, die mit Adalimu- mab behandelt wurden, abheilte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rheumatoide Arthritis

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheu- matoider Arthritis wurde Humira bei mehr als 3.000 Patienten untersucht. Die Wirk- samkeit und Sicherheit von Humira wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt. Die Schmer- zen an der Injektionsstelle von Humira 40 mg/0,4 ml wurden in zwei randomisier- ten, einfachblinden, zweiphasigen Cross- over-Studien mit aktiver Kontrolle beurteilt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizieren- den Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Wo- che zeigte eine unzureichende Wirkung, und die Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von 24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Humira oder Placebo verabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis teil. Die Patienten waren

≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizieren- den Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Humira wurde über 26 Wochen als subkuta- ne Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit Placeboin- jektion in den dazwischen liegenden Wo- chen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mg wöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht. Andere krankheitsmodifizieren- de Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheuma- toider Arthritis durchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes An- sprechen auf Methotrexat in Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Un- verträglichkeit gegenüber 10 mg Methotre- xat pro Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt über einen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjek- tion. Die zweite Gruppe wurde 52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Humira be- handelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zwei- te Woche 40 mg Humira mit Placeboinjek- tionen in den dazwischen liegenden Wo- chen. Nach Abschluss der ersten 52 Wo- chen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt und erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Humira/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige Therapie mit krank- heitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehende antirheumati-

sche Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagen unverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate) eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Humira jede zweite Woche in Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Humira jede zweite Woche als Monotherapie und von Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzei- chen und Symptome sowie des Fortschrei- tens der Gelenkschädigung bei rheuma- toider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Humira erhielten.

In den RA-Studien VI und VII wurden jeweils 60 Patienten mit mäßiger bis schwerer ak- tiver rheumatoider Arthritis untersucht, die

≥ 18 Jahre alt waren. Die in die Studien aufgenommenen Patienten wendeten ent- weder aktuell Humira 40 mg/0,8 ml an und stuften ihre Schmerzen an der Injektions- stelle als mindestens 3 cm (auf einer visuel- len Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm) ein oder waren bisher nicht mit Biologika be- handelt und begannen eine Behandlung mit Humira 40 mg/0,8 ml. Die Patienten wur- den randomisiert und erhielten eine Einzel- dosis Humira 40 mg/0,8 ml oder Humira 40 mg/0,4 ml, gefolgt von einer Einzelinjek- tion der jeweils anderen Behandlung bei der nächsten Dosisverabreichung.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV war der prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechraten er- reichten. Der primäre Endpunkt in der RA- Studie V war der prozentuale Anteil derjeni- gen Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weite- rer primärer Endpunkt in den RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschrei- tens der Krankheit (ermittelt durch Rönt- genergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Le- bensqualität als primärer Endpunkt erfasst. Der primäre Endpunkt bei den Studien VI und VII waren die anhand einer VAS von 0 bis 10 cm gemessenen Schmerzen an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion.

ACR-Ansprechraten

Der prozentuale Anteil der mit Humira be- handelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder ACR-70-Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 8 auf Seite 12 zusammengefasst.

In den RA-Studien I – IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung aller individuellen ACR-An-

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sprechkriterien festgestellt (Anzahl der druck- schmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und Patien- ten, Ausmaß der körperlichen Funktionsein- schränkung (Health Assessment Question- naire, HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von 207 Patienten, die zu Humira 40 mg alle 2 Wochen randomi- siert wurden, erhielten 114 Patienten eine Dauertherapie von 40 mg Humira jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten 86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Anspre- chen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50- Ansprechen und 41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre lang mit 40 mg Humira jede zweite Woche weiter- behandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %) ein ACR-20-Ansprechen; 56 Pa- tienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %) ein ACR-70-An- sprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-An- sprechrate bei Patienten, die mit Humira plus Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patien- ten, die Placebo plus Therapiestandard er- hielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Humira behandelten Patienten in den RA- Studien I – IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signi- fikante ACR-20- und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinations- therapie mit Humira und Methotrexat bei Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnelleren und signifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat- Monotherapie und Humira-Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 auf-

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien (prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**
Placebo/ MTXcn = 60 Humirab/ MTXcn = 63 Placebon = 110 Humirabn = 113 Placebo/ MTXcn = 200 Humirab/ MTXcn = 207
ACR-206 Monate12 MonateACR-506 Monate12 MonateACR-706 Monate12 Monate 13,3 %entfällt6,7 %entfällt3,3 %entfällt 65,1 %entfällt52,4 %entfällt23,8 %entfällt 19,1 %entfällt8,2 %entfällt1,8 %entfällt 46,0 %entfällt22,1 %entfällt12,4 %entfällt 29,5 %24,0 %9,5 %9,5 %2,5 %4,5 % 63,3 %58,9 %39,1 %41,5 %20,8 %23,2 %

a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und 52 Wochen

b 40 mg Humira jede zweite Woche

c MTX=Methotrexat

**p < 0,01; Humira gegenüber Placebo

Tabelle 9

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V (prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen MTX n = 257 Humira n = 274 Humira/MTX n = 268 p-Werta p-Wertb p-Wertc
ACR-20
Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043
Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140
ACR-50
Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317
Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162
ACR-70
Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656
Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864

a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Humira/ Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Me- thotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

rechterhalten (siehe Tabelle 9).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die Humira-40-mg- Gruppe alle zwei Wochen randomisiert wor- den waren, wendeten 170 Patienten dieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Pa- tienten (90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Anspre- chen und 102 Patienten (60 %) ein ACR-70- Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Pa- tienten, die eine Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat erhielten, eine kli- nische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten 20,6 % der Pa- tienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Humira-Monotherapie eine klinische Remission. Die Kombinations- therapie aus Humira und Methotrexat war in klinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität

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bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter

mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mit entweder Methotrexat (p < 0,001) oder Humira (p < 0,001) überlegen. Die Ansprech- raten in den beiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ur- sprünglich in die Gruppe unter Humira-Mo- notherapie oder unter Kombinationsthera- pie aus Humira und Methotrexat randomi- siert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die Humira-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Radiologisches Ansprechen

Die in der RA-Studie III mit Humira behan- delten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahre an rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst und als Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem Aus-

maß der Erosionen und der Gelenkspalt-

verengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Die mit Humira und Metho- trexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologisch eine signifi- kant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 10 auf Seite 13).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie III ist die Hemmung des Fortschrei- tens der strukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhalten worden. Nach 8 Jah- ren wurden 81 von 207 Patienten, die ur- sprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Humira behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreiten der strukturellen Schädi- gung, definiert als mTSS-Änderung im Ver- gleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weni- ger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Pa- tienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Humira behandelt wurden, radio- logisch beurteilt. Von diesen Patienten zeig- ten 40 kein Fortschreiten der strukturellen

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Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als Veränderung des modifizierten Ge- samt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Ta- belle 11).

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores gegen- über dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw. 104 Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Humira und Me- thotrexat (63,8 % bzw. 61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Mono- therapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001) und der Humira-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA- Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber Baseline nach 10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomi- siert worden waren, 9,2 bei Patienten unter Humira-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat. Die entsprechenden An- teile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/MTXa Humira/MTX 40 mg alle zwei Wochen Placebo/MTX-Humira/MTX (95 % Konfidenz-intervallb) p-Wert
Gesamt-Sharp-Score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c
Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001
JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002

a Methotrexat

b 95 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen Methotrexat und Humira

c basierend auf Rangsummentest

d JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

Tabelle 11

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX n = 257(95 % Konfi- denzintervall) Humira n = 274(95 % Konfi- denzintervall) Humira/MTX n = 268(95 % Konfi- denzintervall) p-Werta p-Wertb p-Wertc
Gesamt-Sharp-Score 5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001
Erosion Score 3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001
JSN Score 2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) < 0,001 0,0037 0,151

a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Juni 2021 LAB-04299

Lebensqualität und die körperliche Funk- tionsfähigkeit anhand des Index zur kör- perlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete die gesundheits- bezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, pri- mären Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen Dosen/Behandlungsschemen von Humira eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurde nach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungs- schemen gefundenen Ergebnisse des Ge- sundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützen diese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Humira jede zweite Woche für die körperliche Funktionsfähig- keit (Physical Component Summary, PCS) sowie für den Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness- Therapy(FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertet wurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate) aufrechterhalten. Die Verbes-

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serung der Lebensqualität wurde bis zu

156 Wochen (36 Monate) bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeit- raum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Humira und Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Humira- Monotherapie stärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und der physischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Pa- tienten, die die offene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähig- keit über den 10-jährigen Behandlungszeit- raum aufrechterhalten werden.

Schmerzen an der Injektionsstelle

Bei den gepoolten Crossover-RA-Studien VI und VII wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Schmerzen an der Injektionsstelle direkt nach Dosisver- abreichung zwischen Humira 40 mg/0,8 ml und Humira 40 mg/0,4 ml festgestellt (mitt- lerer VAS-Wert 3,7 cm gegenüber 1,2 cm, Skala 0 bis 10 cm, p < 0,001). Dies stellt eine Reduktion der Schmerzen an der In- jektionsstelle im Median um 84 % dar.

Axiale Spondyloarthritis Ankylosierende Spondylitis (AS)

Humira wurde in zwei randomisierten, dop- pelblinden placebokontrollierten Studien in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 393 Patienten mit aktiver anky- losierender Spondylitis, die unzureichend

auf eine konventionelle Therapie angespro-

chen hatten, über einen Zeitraum von 24 Wochen untersucht (mittlerer Aus- gangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In- dex (BASDAI)] war in allen Gruppen 6,3). Als Begleittherapie erhielten 79 (20,1 %) Patienten krankheitsmodifizierende Anti- rheumatika und 37 (9,4 %) Patienten Korti- kosteroide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsphase, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira subkutan erhielten. Patienten (n = 215; 54,7 %), die kein ASAS-20-Ansprechen in Woche 12 oder 16 oder 20 erreichten, wur- den in einen Early-Escape-Arm überführt, in dem sie offen 40 mg Adalimumab jede zweite Woche subkutan erhielten. Diese Patienten wurden nachfolgend in den dop- pelblinden statistischen Analysen als Non- Responder behandelt.

In der größeren AS-Studie I mit 315 Patien- ten zeigten die Ergebnisse eine statistisch signifikante Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome der ankylosie- renden Spondylitis bei mit Humira behan- delten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein signifikantes Ansprechen wurde zuerst in Woche 2 beobachtet und über 24 Wo- chen aufrechterhalten (Tabelle 12 auf Sei- te 14).

Mit Humira behandelte Patienten zeigten eine signifikant größere Verbesserung in Woche 12, die über 24 Wochen aufrecht- erhalten wurde, sowohl im SF 36 als auch im Fragebogen zur Lebensqualität bei

13

ankylosierender Spondylitis [Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL)].

Ähnliche Verläufe (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren rando- misierten, doppelblinden placebokontrollier- ten AS-Studie II mit 82 erwachsenen Pa- tienten mit aktiver ankylosierender Spondy- litis beobachtet.

Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgen- nachweis einer AS

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei randomisierten, doppelblin- den, placebokontrollierten Studien bei Pa- tienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) untersucht. In der nr-axSpA-Studie I wurden Patienten mit aktiver nr-axSpA eingeschlossen. Bei der nr-axSpA-Studie II handelte es sich um eine Studie, in der die Behandlung mit Humira bei Patienten mit aktiver nr-axSpA abge- setzt wurde, wenn diese während der offe- nen Fortsetzungsphase eine Remission er- reichten.

nr-axSpA-Studie I

In der randomisierten, 12-wöchigen, dop- pelblinden, placebokontrollierten nr-axSpA- Studie I wurde Humira in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 185 Pa- tienten mit aktiver nr-axSpA untersucht, die auf ≥ 1 nicht steroidales Antirheumatikum (NSAR) unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber diesen vorlag. (Mittlerer Ausgangswert der Krankheitsakti- vität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] war 6,4 bei Patien- ten, die mit Humira behandelt wurden, und 6,5 bei Placebopatienten).

Zu Studienbeginn wurden 33 (18 %) Patien- ten gleichzeitig mit krankheitsmodifizieren- den Antirheumatika behandelt und 146 (79 %) Patienten mit NSARs. Auf die doppel- blinde Periode folgte eine offene Fortset- zungsstudie, während der die Patienten jede zweite Woche subkutan Humira 40 mg für bis zu weitere 144 Wochen erhielten. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Ergebnisse in Woche 12 bei Patienten, die mit Humira behandelt wurden, eine statistisch signifi- kante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabel- le 13).

In der offenen Fortsetzungsstudie konnte die Verbesserung der Anzeichen und Sympto- me unter der Behandlung mit Humira bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

Hemmung der Entzündung

Eine signifikante Verbesserung der Anzei- chen der Entzündung beider Iliosakralge- lenke und der Wirbelsäule, gemessen mit-

Tabelle 12

Ansprechen bezüglich Wirksamkeit in der placebokontrollierten AS-Studie – Studie I Verringerung der klinischen Anzeichen und Symptome

Ansprechen Placebo n = 107 Humira n = 208
ASASa-20
Woche 2 16 % 42 %***
Woche 12 21 % 58 %***
Woche 24 19 % 51 %***
ASAS-50
Woche 2 3 % 16 %***
Woche 12 10 % 38 %***
Woche 24 11 % 35 %***
ASAS-70
Woche 2 0 % 7 %**
Woche 12 5 % 23 %***
Woche 24 8 % 24 %***
BASDAIb-50
Woche 2 4 % 20 %***
Woche 12 16 % 45 %***
Woche 24 15 % 42 %***

***, ** statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo in den Wochen 2, 12 und 24

a Assessments in Ankylosing Spondylitis

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Tabelle 13

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter nr-axSpA-Studie I

Ansprechen in Woche 12 (doppelblind) Placebo n = 94 Humira n = 91
ASASa-40 15 % 36 %***
ASAS-20 31 % 52 %**
ASAS-5/6 6 % 31 %***
ASAS partielle Remission 5 % 16 %*
BASDAIb 50 15 % 35 %**
ASDASc,d,e – 0,3 – 1,0***
ASDAS Inactive Disease 4 % 24 %***
hs-CRPd,f,g – 0,3 – 4,7***
SPARCCh MRI Sacroiliac Jointsd,i – 0,6 – 3,2**
SPARCC MRI Spined,j – 0,2 – 1,8**

a Assessment of SpondyloArthritis International Society

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d Mittlere Veränderung gegenüber Baseline

e n = 91 Placebo und n = 87 Humira

f hochsensitives C-reaktives Protein (mg/l)

g n = 73 Placebo und n = 70 Humira

h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

i n = 84 Placebo und Humira

j n = 82 Placebo und n = 85 Humira

***, **, * statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 bzw. < 0,05 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

tels hs-CRP-Wert und MRT, konnte bei den mit Humira behandelten Patienten bis Wo- che 156 bzw. 104 aufrechterhalten werden.

Lebensqualität und körperliche Funk- tionsfähigkeit

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden unter Anwendung der HAQ-S- und SF-36- Fragebögen geprüft. Im Vergleich zu Pla- cebo zeigte Humira von Studienbeginn bis Woche 12 eine statistisch signifikant stär-

14

kere Verbesserung im HAQ-S-Gesamt-

score und der körperlichen Funktionsfähig- keit (SF-36 Physical Component Score (PCS)). Die Verbesserung der gesundheits- bezogenen Lebensqualität und der körper- lichen Funktionsfähigkeit konnte in der of- fenen Fortsetzungsstudie bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

nr-axSpA-Studie II

673 Patienten mit aktiver nr-axSpA (mittle- rer Ausgangswert der Krankheitsaktivität

[BASDAI] war 7,0), die auf ≥ 2 NSAR un-

zureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontra- indikation gegenüber diesen vorlag, wur- den in die offene Fortsetzungsphase der nr-axSpA-Studie II aufgenommen. Die Pa- tienten erhielten jede zweite Woche Humira 40 mg für 28 Wochen. Alle Patienten hat- ten Anzeichen einer Entzündung des Ilio- sakralgelenkes oder der Wirbelsäule, die mittels MRT nachgewiesen wurden, oder erhöhte hs-CRP-Werte. Patienten, die wäh-

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rend der offenen Fortsetzungsphase eine über mindestens 12 Wochen anhaltende Remission erreichten (N = 305) (ASDAS

< 1,3 in Woche 16, 20, 24 und 28), wurden daraufhin randomisiert. Sie erhielten in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase weitere 40 Wochen lang (Gesamt- dauer der Studie 68 Wochen) entweder weiterhin jede zweite Woche Humira 40 mg (n = 152) oder Placebo (n = 153). Studien- teilnehmer, die in der doppelblinden Phase einen Schub bekamen, konnten für min- destens 12 Wochen eine Rescue-Therapie mit Humira 40 mg jede zweite Woche er- halten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil an Patienten ohne Schub bis Woche 68. Ein Schub war defi- niert als ASDAS ≥ 2,1 bei zwei aufeinander- folgenden Visiten im Abstand von vier Wo- chen. In der doppelblinden Phase hatte ein höherer Anteil der Patienten unter Humira im Vergleich zu Patienten unter Placebo keinen Schub (70,4 % gegenüber 47,1 %, p < 0,001) (Abbildung 1).

Von den 68 Patienten, die nach dem Ab- setzen einen Krankheitsschub erlitten, schlossen 65 Patienten die 12 Wochen der Rescue-Therapie mit Humira ab. Davon waren nach 12 Wochen erneuter Behand- lung während der offenen Fortsetzungs- phase 37 Patienten (56,9 %) wieder in Re- mission (ASDAS < 1,3).

Während der doppelblinden Phase zeigten in Woche 68 die Patienten unter durchge- hender Humira-Behandlung gegenüber Pa- tienten, die Humira abgesetzt hatten, eine statistisch signifikant größere Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 14).

Psoriasis-Arthritis

Humira wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche in zwei placebokontrollierten Studien, PsA-Stu- dien I und II, untersucht. In der PsA-Studie I wurden 313 erwachsene Patienten mit unzu- reichendem Ansprechen auf die Therapie mit nicht steroidalen Antirheumatika über 24 Wo- chen behandelt. Annähernd 50 % dieser Pa- tienten erhielten Methotrexat. In der PsA-Stu- die II wurden 100 Patienten mit unzureichen- dem Ansprechen auf krankheitsmodifizieren- de Antirheumatika (DMARDs) über 12 Wo- chen behandelt. Nach Beendigung beider Studien traten 383 Patienten in eine offene Fortsetzungsstudie ein, in der 40 mg Humira jede zweite Woche verabreicht wurde.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege zur Wirksamkeit von Humira bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Psoriasis-Arthropathie.

WAHRSCHEINLICHKEIT, KEINEN SCHUB ZU ERLEIDEN

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Schub in der nr-axSpA-Studie II

ZEIT (WOCHEN)

Behandlung ....... Placebo Humira Δ zensiert

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten (Schub)); A = Humira (Anzahl Risikopatienten (Schub))

Tabelle 14

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter Phase der nr-axSpA-Studie II

Doppelblinde Phase Ansprechen in Woche 68 Placebo n = 153 Humira n = 152
ASASa,b-20 47,1 % 70,4 %***
ASASa,b-40 45,8 % 65,8 %***
ASASa partielle Remission 26,8 % 42,1 %**
ASDASc Inactive Disease 33,3 % 57,2 %***
Partieller Schubd 64,1 % 40,8 %***

a Assessment of SpondyloArthritis International Society

b Als Ausgangswert gilt bei Patienten mit aktiver Erkrankung der Wert bei Beginn der offenen Phase.

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d Ein partieller Schub ist definiert als ASDAS von ≥ 1,3 aber < 2,1 bei zwei aufeinanderfolgen- den Visiten.

***, ** Statistisch signifikant mit p < 0,001 bzw. < 0,01 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo.

Tabelle 15

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Psoriasis-Arthritis-Studien (prozentualer Anteil der Patienten)

PsA-Studie I PsA-Studie II
Ansprechen Placebo n = 162 Humira n = 151 Placebo n = 49 Humira n = 51
ACR-20 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
Woche 12
Woche 24 15 % 57 %*** entfällt entfällt
ACR-50 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
Woche 12
Woche 24 6 % 39 %*** entfällt entfällt
ACR-70 1 % 20 %*** 0 % 14 %*
Woche 12
Woche 24 1 % 23 %*** entfällt entfällt

*** p < 0,001 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

* p < 0,05 für alle Vergleiche von Humira mit Placebo

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Siehe Tabelle 15

Juni 2021

In der PsA-Studie I waren die ACR-An- sprechraten in Kombination mit Metho- trexat bzw. ohne Methotrexat-Begleitthera- pie ähnlich. Die ACR-Ansprechraten wur- den in der offenen Fortsetzungsstudie bis zu 136 Wochen aufrechterhalten.

In den Studien zur Psoriasis-Arthritis wur- den die radiologischen Veränderungen be-

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wertet. Zu Studienbeginn und in Woche 24 während der doppelblinden Studienperio- de, als die Patienten entweder Humira oder Placebo erhielten sowie in Woche 48, als alle Patienten offen Humira erhielten, wurden Röntgenaufnahmen der Hände, Handge- lenke und Füße angefertigt. Für die Aus- wertung wurde ein modifizierter Total Sharp Score (mTSS) verwendet, der die distalen Interphalangealgelenke mit einschloss (d. h.

nicht identisch mit dem TSS, der bei der rheumatoiden Arthritis verwendet wurde).

Die Behandlung mit Humira reduzierte das Fortschreiten der peripheren Gelenkzer- störung im Vergleich zu Placebo, gemes- sen anhand der Veränderung des mTSS zum Ausgangswert (Mittelwert ± Standard- abweichung). Diese betrug 0,8 ± 2,5 bei der Placebogruppe (in Woche 24) im Ver-

15

gleich zu 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) bei der Humira-Gruppe (in Woche 48).

Von den mit Humira behandelten Patienten ohne radiologische Progression von Stu- dienbeginn an bis in Woche 48 (n = 102) zeigten 84 % nach 144 Behandlungswo- chen immer noch keine radiologischen Ver- änderungen.

Die mit Humira behandelten Patienten zeig- ten im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24, die mittels HAQ und Short Form Health Survey (SF 36) beurteilt wurde. Die verbes- serte körperliche Funktionsfähigkeit hielt während der offenen Fortsetzungsstudie über 136 Wochen an.

Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF- Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Thera- pie oder Phototherapie in randomisierten Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer randomisierten Doppel- blindstudie (Psoriasisstudie III) auch an er- wachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger Hand- und/oder Fußpso- riasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden

1.212 Patienten innerhalb von drei Be- handlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine

Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Wo- che 12, oder eine Humira-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Woche nach der Indukti- onsdosis). Es liegen keine Daten eines Ver- gleichs von Humira und Methotrexat über einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhielten und nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen er- reicht hatten, erhielten keine weitere Dosis- eskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 19,7 und der Aus- gangswert des PGA lag im Bereich zwi- schen „leicht” (< 1 %), „mittelschwer” (48 %),

„schwer” (46 %) und „sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase- III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene Fortsetzungsstudie aufgenom- men werden, in der Humira mindestens weitere 108 Wochen verabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstu- dien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen im Vergleich zum Aus- gangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 16 und 17).

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen ge- zeigt hatten und in Woche 33 bei der er- neuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen „Verlust des adäquaten Ansprechens“ (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einer gleichzeitigen Zunahme des PASI- Wertes um mindestens 6 Punkte im Ver- gleich zu Woche 33). Im Vergleich dazu er- fuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Humira erhielten (p < 0,001), einen „Verlust

des adäquaten Ansprechens“. Von den Patienten, welche nach der erneuten Ran- domisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und an- schließend in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75- Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten, erhielten in der Psoriasis- studie I für 52 Wochen eine Humira-Dauer- therapie und wurden mit Humira in der of- fenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA- Ansprechen, definiert als PGA „erschei- nungsfrei“ oder „minimal“, war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Be- handlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. In einer Non-Respon- der-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Pa- tienten als Non-Responder betrachtet wur- den, die aus der Studie aufgrund von Ne- benwirkungen oder mangelnder Wirksam- keit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA- Ansprechen, definiert als PGA „erschei- nungsfrei“ oder „minimal“, nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbe- handlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 %

bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft an- sprachen, nahmen an einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wieder- aufnahme in einer offenen Fortsetzungs- studie teil. Während der Phase der Behand- lungsunterbrechung kehrten die Psoriasis- symptome im Verlauf der Zeit mit einer durchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA

Induktionsdosis von 80 mg Humira, da- nach 40 mg jede zweite Woche, zu begin- nen eine Woche nach der Induktionsdosis. Nach 16 Behandlungswochen traten Pa- tienten mit mindestens PASI-75-Anspre- chen (Verbesserung des PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Aus- gangswert) in Periode B ein und erhielten 40 mg Humira unverblindet jede zweite Wo- che. Patienten, die bis Woche 33 mindes- tens ein PASI-75-Ansprechen aufrechter- hielten und ursprünglich in Periode A ran- domisiert der aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der Aus- gangswert im Physician’s Global Assess- ment (PGA) lag im Bereich zwischen „mit- telschwer” (53 % der Studienteilnehmer),

„schwer” (41 %) und „sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wur- den die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira im Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Metho- trexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mg und nachfolgender Dosiseskalation auf eine

16

Tabelle 16

Psoriasisstudie I (REVEAL)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo n = 398 n (%) Humira 40 mg jede zweite Woche n = 814n (%)
≥ PASI-75a 26 (6,5) 578 (70,9)b
PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b

a Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnet

b p < 0,001; Humira vs. Placebo

Tabelle 17 Psoriasisstudie II (CHAMPION)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebon = 53 n (%) Methotrexatn = 110 n (%) Humira 40 mg jedezweite Woche n = 108n (%)
≥ PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b
PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d
PGA: erscheinungsfrei/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b

a p < 0,001 Humira vs. Placebo

b p < 0,001 Humira vs. Methotrexat

c p < 0,01 Humira vs. Placebo

d p < 0,05 Humira vs. Methotrexat

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auf „mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound- Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die Be- handlung wiederaufgenommen wurde, hat- ten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patien- ten, die während der Phase der Behand- lungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfall hatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behand- lungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI

Tabelle 18

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Endpunkt Woche 16 placebokontrolliert Woche 26 placebokontrolliert Woche 52 offen
Placebon = 108 Humira 40 mgalle 2 Wo.n = 109 Placebon = 108 Humira 40 mgalle 2 Wo.n = 109 Humira 40 mgalle 2 Wo.n = 80
≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0
PGA-Ferscheinungsfrei/mini- mal und Verbesserung um ≥ 2 Stufen (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3
Prozentuale Verände- rung des NAPSI bei allen Fingernägeln (%) – 7,8 – 44,2a – 11,5 – 56,2a – 72,2

a p < 0,001, Humira gegenüber Placebo

(Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden in Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen SF-36-Kompo- nenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Pa- tienten, bei denen wegen eines PASI-An- sprechens von unter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wö- chentlich gesteigert wurde, erzielten 26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patien- ten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Placebo an 72 Patienten mit mittel- schwerer bis schwerer chronischer Plaque- Psoriasis und Hand- und/oder Fußpsoria- sis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg Humira jede zweite Woche 40 mg Humira (begin- nend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. In Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die Humira erhielten, den PGA

„erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungs- frei“ für die Hände und/oder Füße im Ver- gleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [P = 0,014]).

Juni 2021 LAB-04299

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksam- keit und Sicherheit von Humira versus Pla- cebo an 217 Erwachsenen mit mittelschwe- rer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von 80 mg Humira erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Humira (beginnend eine Wo- che nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wochen eine offene Humira-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Ta- belle 18). Humira zeigte einen therapeuti- schen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbe- teiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

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Die mit Humira behandelten Patienten er-

reichten in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachse- nen Patienten mit mittelschwerer bis schwe- rer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine Unverträglich- keit, eine Kontraindikation oder ein unzurei- chendes Ansprechen gegenüber einer sys- temischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behand- lungsversuch auf. Die Patienten in den Stu- dien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadi- um II oder III der Krankheit mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Pa- tienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Eine gleich- zeitige Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Humira wöchentlich, 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden einer Be- handlung mit 40 mg Humira wöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Pa- tienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Wo- che 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der Pa- tienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Anti- biotika. Nach einer 12-wöchigen Behand- lung wurden die Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen rando- misiert (40 mg Humira wöchentlich, 40 mg Humira jede zweite Woche oder Placebo von

Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in

Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Auf- nahme in eine offene Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Humira wöchentlich verabreicht wurden. Die durchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Popula- tionen bei 762 Tagen. Während aller drei Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Klinisches Ansprechen

Die Verringerung der entzündlichen Läsio- nen und die Prävention einer Verschlimme- rung der Abszesse und dränierenden Fis- teln wurden anhand des Hidradenitis Sup- purativa Clinical Response beurteilt (HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen Knoten und keine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fisteln gegenüber Baseline). Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einer numerischen Bewertungsskala bei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginn der Studie einen Score von 3 oder höher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signi- fikant höherer Anteil der mit Humira be- handelten Patienten ein HiSCR-Anspre- chen in Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an Patienten in Studie HS-II eine klinisch relevante Verrin- gerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf (siehe Tabelle 19 auf Seite 18). Bei den mit Humira behandelten Patienten war das Risiko eines Krankheitsschubes während der ersten 12 Behandlungswochen signi- fikant reduziert.

Die Behandlung mit 40 mg Humira wöchent- lich führte zu einer signifikanten Verringe- rung des Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt so viele Patienten in der Placebo- gruppe wiesen im Vergleich zur Humira- Gruppe in den ersten 12 Wochen der Stu- dien HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber 11,4 %) und dränierenden Fisteln (30,0 % gegen- über 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Aus- gangswerten im Vergleich zu Placebo grö-

17

ßere Verbesserungen hinsichtlich der an- hand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und HS-II) gemessenen hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment Satisfaction Questionnaire – Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemesse- nen allgemeinen Zufriedenheit der Patien- ten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical Component Summary Score des SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 min- destens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg Humira wöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei Patienten, die weiterhin wöchent- lich mit Humira behandelt wurden, als bei Patienten, deren Dosisintervall auf jede zwei- te Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetzt wurde (siehe Tabelle 20).

Unter den Patienten, die in Woche 12 min- destens teilweise auf die Behandlung an- gesprochen haben und die weiterhin mit Humira behandelt wurden, betrug die HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 % und in Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit Humira 40 mg wöchentlich über 96 Wochen wurden keine neuen Er- kenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Tabelle 19

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

Studie HS-I Studie HS-II
Placebo 40 mg Humira wöchentlich Placebo 40 mg Humira wöchentlich
Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR)a n = 15440 (26,0 %) n = 15364 (41,8 %)* n = 16345 (27,6 %) n = 16396 (58,9 %)***
≥ 30 %ige Verringerung der Hautschmerzenb n = 10927 (24,8 %) n = 12234 (27,9 %) n = 11123 (20,7 %) n = 10548 (45,7 %)***

* p < 0,05, ***p < 0,001, Humira gegenüber Placebo

a Unter allen randomisierten Patienten

b Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen

≥ 3 auf Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = die schlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen.

Tabelle 20

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Humira in Woche 12, die nach Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

Placebo (Behandlungsabbruch) n = 73 Humira 40 mg jede zweite Woche n = 70 Humira 40 mg wöchentlich n = 70
Woche 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)
Woche 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)

a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Humira wöchentlich nach 12 Behandlungswochen

b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des An- sprechens oder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheiden und wurden als Non-Responder gewertet.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Humira in Woche 12 abgesetzt wurde, war die HiSCR- Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 40 mg Humira wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Abset- zen der Behandlung (56,0 %).

Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei über 1.500 Patienten mit mittel- schwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine Begleitmedikation in gleich- bleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunsuppres- siva war erlaubt, und bei 80 % der Patien- ten wurde mindestens eines dieser Medika- mente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-Studie I (CLASSIC I) und MC- Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Stu- die I wurden 299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wur- den, in eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in

Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr aus- reichend auf Infliximab ansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhielten entwe- der 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und

2. Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen und nicht weiter untersucht.

18

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen Induktionsphase der MC- Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2. In Wo- che 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen, 40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert und unab- hängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Aus- schleichen der Kortikosteroide war ab der

  1. Woche erlaubt.

    Die klinischen Remissions- und Ansprech- raten für die MC-Studie I und die MC-Stu- die II sind in Tabelle 21 auf Seite 19 auf- geführt.

    Die Remissionsraten in Woche 8 für die In- duktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg waren vergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

    In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen und wurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4 hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten er- halten. Die Raten der anhaltenden Remis- sion und des Ansprechens sind in Tabelle 22 auf Seite 19 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission waren weitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher be- reits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

    Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthal- te und Operationen in Woche 56 signifikant.

    Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit Humira behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der Placebopatienten. Diese Ergeb- nisse lassen vermuten, dass einige Patien- ten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keine signifikant höhere Ansprechrate (sie- he Abschnitt 4.2).

    117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbe- handelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klini- sches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

    Lebensqualität

    In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Ver- besserung im krankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnai- re)-Gesamtscore in Woche 4 bei Patienten, die in die Humira-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im Ver- gleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den Adalimumab-Behandlungsgrup- pen im Vergleich zur Placebogruppe.

    Colitis ulcerosa

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira- Mehrfachdosen wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in randomisierten, doppelblinden, placebo- kontrollierten Studien untersucht.

    020795-65618

    In der UC-I-Studie wurden 390 Patienten, die gegenüber TNF-Antagonisten naiv wa- ren, randomisiert: sie erhielten entweder

    Tabelle 21

    Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

    Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 oder 80 mg Humira in Woche 0, gefolgt

    MC-Studie I: Infliximab-naive Patienten

    MC-Studie II: Infliximab-erfahrene Patienten

    von 40 mg in Woche 2. Nach Woche 2 er-

    hielten die Patienten in beiden Adalimumab- Armen jede zweite Woche 40 mg. Eine kli-

    ≤ 2 mit keinem Subscore > 1) wurde in

    Woche 4

    Placebo n = 74

    Humira 80/40 mg n = 75

    Humira 160/80 mg n = 76

    Placebo n = 166

    Humira 160/80 mg n = 159

    Woche 8 bewertet.

    Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

    In der UC-II-Studie erhielten 248 Patienten 160 mg Humira in Woche 0, 80 mg in Wo-

    Klinisches Ansprechen (CR-100)

    24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

    che 2 und danach jede zweite Woche 40 mg und 246 Patienten erhielten Placebo. Die klinischen Ergebnisse wurden auf Einleitung einer Remission in Woche 8 und Bestehen der Remission in Woche 52 bewertet.

    Eine klinische Remission zu einem statistisch signifikanten größeren Prozentsatz gegen- über Placebo erreichten Patienten mit einer Induktionsdosis von 160/80 mg Humira in Woche 8 in der UC-I-Studie (18 % unter Humira vs. 9 % unter Placebo; p = 0,031) und UC-II-Studie (17 % unter Humira vs. 9 % unter Placebo; p = 0,019). In der UC-II-Stu- die waren unter Humira-Behandlung 21/41 (51 %) Patienten, die in Woche 8 in Remis- sion waren, in Woche 52 in Remission.

    Tabelle 23 zeigt die Ergebnisse aus der ge- samten Population von UC-II-Studie.

    Von den Patienten mit einem Ansprechen in Woche 8 sprachen in Woche 52 47 % an, waren 29 % in Remission, hatten 41 % eine Mukosaheilung und waren 20 % in steroid- freier Remission für ≥ 90 Tage.

    Bei annähernd 40 % der Patienten der UC-II- Studie hatte zuvor die Anti-TNF-Behand- lung mit Infliximab versagt. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die Anti-TNF naiv waren, verringert. Unter den Patienten, bei denen zuvor eine Anti-TNF-Behandlung ver- sagt hatte, wurde bei 3 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 10 % der Patienten, die Adalimumab erhalten hatten, in Woche 52 eine Remission erreicht.

    Patienten aus den UC-I- und UC-II-Studien hatten die Möglichkeit, an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie (UC-III) teilzu- nehmen. Nach Behandlung mit Adalimu- mab über 3 Jahre waren 75 % (301/402) nach Partial-Mayo-Score weiterhin in klini-

    Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

    * p < 0,001

    ** p < 0,01

    Tabelle 22

    Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

    Placebo 40 mg Humira jede zweite Woche 40 mg Humira jede Woche
    Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157
    Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*
    Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*
    Patienten in steroidfreier Remissionfür ≥ 90 Tagea 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**
    Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157
    Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*
    Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*
    Patienten in steroidfreier Remissionfür ≥ 90 Tagea 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

    * p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

    ** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

    a Von den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn erhalten haben

    Tabelle 23

    Ansprechen, Remission und Mukosaheilung in der UC-II-Studie (prozentualer Anteil der Patienten)

    Placebo Humira 40 mg jede zweite Woche

    Woche 52 n = 246 n = 248

    Klinisches Ansprechen 18 % 30 %*

    Klinische Remission 9 % 17 %*

    Mukosaheilung 15 % 25 %*

    scher Remission.

    Hospitalisierungsraten

    Innerhalb der 52 Wochen der Studien UC-I

    Steroidfreie Remission für ≥ 90 Tagea 6 %

    (n = 140)

    Woche 8 und 52

    13 %*

    (n = 150)

    Juni 2021 LAB-04299

    und UC-II wurden für den Adalimumab-Be- handlungsarm im Vergleich zum Placebo- arm niedrigere Raten bezüglich allgemeiner sowie Colitis-ulcerosa-bedingter Kranken- hausaufenthalte beobachtet. Die Zahl an allgemeinen Hospitalisierungen betrug in der Adalimumab-Behandlungsgruppe 0,18 pro Patientenjahr gegenüber 0,26 pro Pa- tientenjahr in der Placebogruppe, und die entsprechenden Zahlen für Colitis-ulcero- sa-verursachte Hospitalisierungen waren 0,12 pro Patientenjahr gegenüber 0,22 pro Patientenjahr.

    020795-65618

    Anhaltendes Ansprechen 12 % 24 %**

    Anhaltende Remission 4 % 8 %*

    Anhaltende Mukosaheilung 11 % 19 %* Klinische Remission bedeutet Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1;

    Klinisches Ansprechen bedeutet eine Abnahme im Mayo-Score gegenüber Studienbeginn um

    ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % plus eine Abnahme im rektalen Blutungs-Subscore [RBS] ≥ 1 oder einen absoluten RBS von 0 oder 1;

    * p < 0,05 für Humira versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

    ** p < 0,001 für Humira versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

    a Verabreichung von Kortikosteroiden zu Studienbeginn

    19

    Lebensqualität

    In der Studie UC-II resultierte die Behand- lung mit Adalimumab in einer Verbesserung

    Tabelle 24

    Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

    des Inflammatory-Bowel-Disease-Question- naire(IBDQ)-Score.

    Auswertung

    Behandlung

    N Versagen

    N (%)

    Dauer (Median)

    bis zum Versa- gen (Monate)

    HRa 95 %-KI für

    HRa

    p-Wertb

    Uveitis

    kierten, placebokontrollierten Studien (UV I Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – –
    und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei randomisierten, doppelmas-

    Patienten erhielten Placebo oder eine Induk- Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – –
    tionsdosis von 80 mg Humira, gefolgt von Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004

    infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis poste- rior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitis anterior. Die

    40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine Be- gleitmedikation in gleichbleibender Dosie- rung mit einem nicht biologischen Immun- suppressivum war erlaubt.

    In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Korti- kosteroiden (Prednison oral in einer Dosie- rung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Korti- kosteroide bis Woche 15 vollständig abge- setzt waren.

    In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Ba- seline zur Kontrolle ihrer Erkrankung dauer- haft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral 10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroid- ausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

    Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die „Dauer bis zum Behand- lungsversagen“. Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier Komponenten: entzündli- che Läsionen der Ader- und Netzhaut und/ oder entzündliche Gefäßläsionen der Netz- haut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus (best corrected visual acuity, BCVA).

    Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine un- kontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossen werden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie Zu- gang zu Humira hatten.

    Klinisches Ansprechen

    Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines Behandlungsversagens bei

    Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

    Primäre Auswertung (ITT-Population)

    Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

    Primäre Auswertung (ITT-Population)

    Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2 (Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.

    a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktor

    b 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Test

    c n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

    Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

    Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = HUMIRA (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

    Patienten unter Behandlung mit Humira gegenüber Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 24). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitig einset- zende und anhaltende Auswirkung von Humira auf die Rate an Behandlungsver- sagen (siehe Abbildung 2).

    In der Studie UV I wurden für jede Kompo- nente des Behandlungsversagens statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt.

    20

    In der Studie UV II wurden statistisch sig- nifikante Unterschiede nur für die Seh- schärfe festgestellt, doch die Ergebnisse der anderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

    Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den Studien UV I und UV II eingeschlos- sen waren, erwiesen sich 60 Studienteilneh- mer als nicht auswertbar (z. B. aufgrund von

    Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einer diabetischen Retinopa- thie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernung zurück- zuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausge- schlossen. Von den 364 verbleibenden Pa- tienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf Adalimumab-Thera- pie. Basierend auf dem betrachteten da- tenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %)

    020795-65618

    Patienten symptomfrei (keine aktiven ent- zündlichen Läsionen, Grad der Vorderkam- merzellen ≤ 0,5+, Grad der Glaskörpertrü- bung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhe- phase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen der bestkorrigierte Visus (best cor- rected visual acuity, BCVA) entweder ver- bessert oder erhalten (< 5 Zeichen der Ver- schlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im Allgemeinen übereinstimmend mit die- sen Daten, aber die Anzahl von einge- schlossenen Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigung der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Neben- wirkungen und in 8 % der Fälle ein unzurei- chendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

    Lebensqualität

    In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (pa- tient reported outcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Humira aus – ein statistisch signifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Ge- sundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beim allgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wir- kungen in Bezug auf das Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, dem peripheren Sehen und der Nahsicht nume- risch nicht zugunsten von Humira aus.

    Immunogenität

    Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikör- pern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adali- mumab verbunden. Zwischen der Anwe- senheit von Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Er- eignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang.

    Patienten der Studien I, II und III zu rheuma- toider Arthritis wurden zu mehreren Zeit- punkten während der Monate 6 bis 12 auf Anti-Adalimumab-Antikörper untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 5,5 % (58/1.053) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper fest- gestellt, im Vergleich zu 0,5 % (2/370) der Patienten unter Placebo. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 12,4 %, im Vergleich zu einer Häufigkeit von 0,6 % bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

    Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und

    oder 4 Jahre und älter waren und weniger als 15 kg wogen, wurden bei 7 % (1/15) der Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper iden- tifiziert, wobei diesem einen Patienten gleich- zeitig Methotrexat verabreicht wurde.

    Bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar- thritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 10,9 % (5/46) der Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotre- xat-Behandlung betrug die Häufigkeit 13,6 % (3/22) im Vergleich zu 8,3 % (2/24), wenn Adalimumab zusätzlich zu Methotrexat ver- wendet wurde.

    Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10 %) Anti-Adali- mumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 13,5 % (24 von 178 Pa- tienten) im Vergleich zu 7 % (14 von 198 Pa- tienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

    Bei Patienten mit ankylosierender Spondy- litis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3 %) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behand- lung mit Adalimumab festgestellt. Bei Pa- tienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Be- handlung betrug die Häufigkeit 8,6 % (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3 % (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

    Bei Patienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis wurden bei 8 von 152 Patienten (5,3 %), die durchgehend mit Adalimumab behandelt wurden, Anti-Adali- mumab-Antikörper festgestellt.

    Bei Patienten mit Morbus Crohn wurden bei 7/269 Patienten (2,6 %) und bei Patienten mit Colitis ulcerosa bei 19/487 Patienten (3,9 %) Anti-Adalimumab-Antikörper identi- fiziert.

    Bei 77 von 920 erwachsenen Psoriasispa- tienten (8,4 %) wurden unter Adalimumab- Monotherapie Anti-Adalimumab-Antikörper festgestellt.

    Bei erwachsenen Patienten mit Plaque- Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unter- brochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adali- mumab nach Wiederaufnahme der Behand- lung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3 %) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beob- achtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9 %).

    Bei 5 von 38 Patienten (13 %) mit pädiatri- scher Psoriasis, die als Monotherapie mit 0,8 mg Adalimumab/kg behandelt wurden,

    wurden Anti-Adalimumab-Antikörper iden- tifiziert.

    Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwe- rer Hidradenitis suppurativa wurden bei 10 von 99 Patienten (10,1 %) Anti-Adalimumab- Antikörper unter Behandlung mit Adalimu- mab festgestellt.

    Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwe- rem, aktivem pädiatrischem Morbus Crohn betrug unter der Behandlung mit Adalimu- mab die Rate der Bildung von Anti-Adali- mumab-Antikörpern 3,3 %.

    Bei erwachsenen Patienten mit nicht infek- tiöser Uveitis wurden bei 4,8 % der Patien- ten (12/249) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festge- stellt.

    Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver pädiatrischer Colitis ulce- rosa betrug die Rate der Bildung von Anti- Adalimumab-Antikörpern unter Behand- lung mit Adalimumab 3 %.

    Da die Immunogenitätsanalysen produkt- spezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Anti- körperraten anderer Produkte nicht sinnvoll.

    Kinder und Jugendliche

    Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)

    Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht, die zu Erkrankungsbe- ginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen (am häu- figsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte Oligo- arthritis).

    pJIA I

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, rando- misierten, doppelblinden Parallelgruppen- studie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 – 17 Jahre alt) mit polyartikulärer JIA un- tersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei Grup- pen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) be- handelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten. Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestens zwei Wochen vor Verabrei- chung der Studienmedikation abgesetzt wor- den. Die Patienten erhielten stabile Dosen eines nicht steroidalen Antirheumatikums (NSAR) und/oder Prednison (≤ 0,2 mg/kg/ Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI- Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis

    Juni 2021 LAB-04299

    17 Jahren alt waren, wurden Anti-Adalimu- mab-Antikörper bei 15,8 % (27/171) der Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung be- trug die Häufigkeit 25,6 % (22/86) im Ver- gleich zu 5,9 % (5/85) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat. Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 2 und < 4 Jahre alt

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    Tabelle 25

    Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase

    Altersgruppe Patientenanzahl zu Studienbeginn n (%) Minimale, mittlere und maximale Dosis
    4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg
    8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg
    13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

    21

    von 40 mg Humira jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach Alter und mini- maler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in Tabelle 25 auf Seite 21 dar- gestellt.

    Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30- Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Humira (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche für weitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederauf- flammen der Erkrankung. Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von

    ≥ 30 % im Vergleich zu Studienbeginn bei

    ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien,

    ≥ 2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wie- deraufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

    Siehe Tabelle 26

    Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatri- sche ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei den- jenigen aufrechterhalten, die Humira wäh- rend der ganzen Studie über erhielten. Ins- gesamt wurden 19 Patienten (11 zu Stu- dienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

    Das Gesamtansprechen bei der Kombina- tionstherapie von Humira und MTX war allgemein besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Humira-Monotherapie. Unter Berücksichti- gung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Humira in Kombination mit MTX emp- fohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX- Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Mono- therapie mit Humira empfohlen (siehe Ab- schnitt 4.2).

    pJIA II

    pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von 30 Patienten), wurde das pä- diatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase bei den Pa- tienten aufrechterhalten, die Humira über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wur- den 20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

    Enthesitis-assoziierte Arthritis

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten, doppelblinden Studie bei 46 Kin- dern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer Enthesitis- assoziierter Arthritis untersucht. Die Patien- ten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang entweder 24 mg Humira/ m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg Humira oder Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL). Wäh- rend dieser Zeit erhielten die Patienten sub- kutan bis zu weiteren 192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Humira/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Humira. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Ar- thritis (Schwellung nicht als Folge von De- formierung oder Gelenke mit Bewegungs- verlust plus Schmerzen und/oder Druck- schmerzempfindlichkeit) in Woche 12 ge- genüber dem Therapiebeginn. Er wurde mit einer durchschnittlichen prozentualen Ab- nahme von – 62,6 % (Median der prozen- tualen Abnahme – 88,9 %) bei Patienten in der Humira-Gruppe im Vergleich zu

    • 11,6 % (Median der prozentualen Abnah- me – 50 %) bei Patienten in der Placebo- gruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Wo- che 156 für 26 von 31 (84 %) Patienten der Humira-Gruppe, die in der Studie verblie- ben sind, aufrechterhalten. Obwohl statis- tisch nicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (TJC), An-

      zahl geschwollener Gelenke (SJC), pädia- trisches ACR-50-Ansprechen und pädiatri- sches ACR-70-Ansprechen.

      Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

      Die Wirksamkeit von Humira wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit 114 Kindern und Jugendlichen ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Photothe- rapie unzureichend war (schwere chro- nische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder > 10 % KOF-Beteiligung mit sehr di- cken Läsionen oder PASI ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter Beteiligung von Ge- sicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

      Patienten erhielten Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Humira-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite Woche oder in die MTX-Gruppe ran- domisiert waren.

      Siehe Tabelle 27 auf Seite 23

      Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als „erscheinungsfrei“ oder „mini- mal“, erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Pa- tienten wurden dahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Ver- schlechterung des PGA um mindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Adalimu- mab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprech- raten, die während der erneuten Behand- lung beobachtet wurden, waren vergleich- bar mit denen in der vorherigen doppel- blinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA (de- finiert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

      Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an 32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 – < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jah- ren und älter mit einem Körpergewicht

      < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die Patienten erhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg Humira/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg. Während der Studie ver- wendeten die meisten Patienten eine MTX- Begleittherapie, die Anwendung von Korti- kosteroiden oder NSARs wurde seltener berichtet.

      In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/ 73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24. Von den Patienten, die in Woche 24 ein

      22

      Tabelle 26

      Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

      Studienarm MTX Ohne MTX
      Phase
      OL-LI 16 Wochen
      pädiatrisches ACR-30- Ansprechen (n/n) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)
      Ergebnisse zur Wirksamkeit
      Doppelblind 32 Wochen Humira/MTX (n = 38) Placebo/MTX (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28)
      Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/n) 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c
      Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

      a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Pla- cebo behandelten Patienten

      b p = 0,015

      c p = 0,031

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      In der offenen Fortsetzungsphase der Stu- die wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-Ansprechen und PGA, defi- niert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, aufrechterhalten; es gab keine neuen Er- kenntnisse zur Sicherheit.

      Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Jugendlichen

      Es gibt keine klinischen Studien mit Humira bei jugendlichen Patienten mit HS. Es ist zu erwarten, dass Adalimumab bei der Be- handlung von jugendlichen Patienten mit HS wirksam ist, da die Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachse- nen HS-Patienten nachgewiesen wurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheits- verlauf, Pathophysiologie und Arzneimittel- wirkungen bei gleicher Exposition im We- sentlichen ähnlich sind wie bei Erwachse- nen. Die Sicherheit der empfohlenen Humi- ra-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf dem indikationsübergreifenden Sicher- heitsprofil von Adalimumab bei Erwachse- nen sowie Kindern und Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

      Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

      Humira wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauer- therapie zu evaluieren. Es wurden 192 Kin- der und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mit mittel- schwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus- Crohn-Aktivitätsindex(PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht (< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei de- nen eine konventionelle MC-Therapie (ein- schließlich eines Kortikosteroids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Un- verträglichkeit entwickelt hatten.

      Alle Patienten erhielten eine offene Induk- tionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts zu Studienbeginn: 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 für Pa- tienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und 40 mg für Patienten < 40 kg.

      In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts ent- weder einem Behandlungsschema mit nied- riger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe Tabelle 28).

      Ergebnisse zur Wirksamkeit

      Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score ≤ 10.

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      Die Raten zur klinischen Remission und

      Tabelle 27

      Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

      MTXan = 37 Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche n = 38
      PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)
      PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)
      a MTX = Methotrexatb p = 0,027; Humira 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083; Humira 0,8 mg/kg versus MTX

      Tabelle 28 Erhaltungsdosis

      Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis
      < 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche
      ≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

      Tabelle 29

      Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

      Standarddosis 40/20 mg jede zweite Woche n = 93 Niedrige Dosis 20/10 mg jede zweite Woche n = 95 p-Wert*
      Woche 26
      Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075
      Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073
      Woche 52
      Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100
      Klinisches Ansprechen 41,9 % 28,4 % 0,038

      * p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

      Tabelle 30

      Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

      Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

      Standarddosis 40/20 mg jede zweite Woche Niedrige Dosis 20/10 mg jede zweite Woche p-Wert1
      Abgesetzte Kortikosteroide n = 33 n = 38
      Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066
      Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420
      Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57
      Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983
      Fistelremission3 n = 15 n = 21
      Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608
      Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,303

      1 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

      2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte

      3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nach- gewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

      zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-Score um mindes- tens 15 Punkte im Vergleich zu Studien- beginn) sind in Tabelle 29 dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 30.

      Statistisch signifikante Zunahmen (Verbes- serungen) im Vergleich zum Studienbeginn

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      wurden im Body-Mass-Index und der Kör-

      pergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen beobachtet.

      Statistisch und klinisch signifikante Verbes- serungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch in beiden Behandlungsgrup- pen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III) beobachtet.

      Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu

      pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in einer offenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Anspre- chen nach PCDAI auf.

      23

      Colitis ulcerosa bei Kindern und Ju- gendlichen

      Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomi- sierten doppelblinden Studie bei 93 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3, bestätigt durch zentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Anspre- chen auf oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patienten der Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die Stu- die Kortikosteroide erhielten, war ein Aus- schleichen nach Woche 4 erlaubt.

      In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten eine doppelblinde Behand- lung mit Humira: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg (maxi- mal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Wo- che 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2. Beide Behandlungsarme erhiel- ten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer Änderung des

      (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo- Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore

      > 1) in Woche 52 bei Patienten, die in Wo- che 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten.

      Die Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der Behandlungsarme mit doppelblinder Humira- Induktionstherapie sind in Tabelle 31 dar- gestellt.

      In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Humira doppelblind in der Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) jede zwei- te Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich erhielten, die klinische Remis- sion nach FMS bei Respondern in Wo- che 8, das klinische Ansprechen nach FMS (definiert als Abnahme des Mayo-Score um

      ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseli- ne) bei Respondern in Woche 8, die Muko- saheilung (definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1) bei Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in Woche 8 sowie der Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8 beurteilt (Ta- belle 32).

      Weitere explorative Wirksamkeitsendpunk- te umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punkte gegenüber Baseli- ne) und die klinische Remission nach PU- CAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8 und Woche 52 (Tabelle 33 auf Seite 25).

      Von den mit Humira behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine er- neute Induktionstherapie erhielten, erreich- ten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klini- sches Ansprechen nach FMS.

      Lebensqualität

      In den mit Humira behandelten Behand- lungsarmen wurden bei den Scores zu IM- PACT-III und WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Per- sonen klinisch bedeutsame Verbesserun- gen gegenüber Baseline beobachtet.

      Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbes- serungen) der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge) gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmen beobachtet, die Adalimumab erhielten, und klinisch bedeut- same Zunahmen (Verbesserungen) des Body-Mass-Index gegenüber Baseline

      Studiendesigns erhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphase aufgenommen wurden, eine offene Be- handlung mit Humira in der Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Wo- che 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maxi-

      mal 80 mg) in Woche 2.

      In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Ab- nahme um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegen- über Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungs- therapie mit Humira in einer Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des Studiendesigns wurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches An- sprechen aufwiesen, randomisiert und er- hielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur Wirksam- keit einbezogen.

      Tabelle 31

      HumiraaMaximal 160 mg in Woche 0/ Placebo in Woche 1n = 30 Humirab,cMaximal 160 mg in Woche 0 und Woche 1n = 47
      Klinische Remission 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)
      a Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2b Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Humira-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6.Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den Endpunkt nicht erreichten.

      Klinische Remission nach PMS in Woche 8

      Tabelle 32

      Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

      Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zu- nahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 0 – 2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Pa-

      Humiraa

      Maximal 40 mg jede zweite Woche

      n = 31

      Humirab Maximal 40 mg wöchentlich

      n = 31

      che 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Pa- tienten mit einem PMS von 5 – 6 in Wo- che 8).

      Klinische Remission bei PMS- Respondern in Woche 8

      Klinisches Ansprechen bei PMS-

      9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

      Respondern in Woche 8 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

      Kriterien für einen Krankheitsschub erfüll- ten, wurden randomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von

      Mukosaheilung bei PMS- Respondern in Woche 8

      Klinische Remission bei Patienten in

      12/31 (38,7 %) 16/31 (51,6 %)

      2,4 mg/kg (maximal 160 mg) oder eine

      PMS-Remission in Woche 8 9/21 (42,9 %) 10/22 (45,5 %)

      führten anschließend die Behandlung in ih- rer jeweiligen Erhaltungsdosis fort.

      Kortikosteroidfreie Remission bei PMS-Respondern in Woche 8c

      4/13 (30,8 %) 5/16 (31,3 %)

      finiert als PMS ≤ 2 und kein einzelner Sub- score > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem Mayo-Score

      24

      a Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Woche

      b Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

      c Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

      Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

      020795-65618

      wurden bei Studienteilnehmern unter der hohen Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich beobachtet.

      Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

      Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer randomisierten, doppel- maskierten, kontrollierten Studie mit 90 Kin- dern und Jugendlichen im Alter von 2 bis

      < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweils in Kom- bination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

      Der primäre Endpunkt war die „Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behand- lungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbe- gleiterkrankungen, eine nicht erlaubte Ver- wendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einen längeren Zeitraum.

      Klinisches Ansprechen

      Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo (siehe Abbildung 3, P < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagen lag bei 24,1 Wo- chen für Patienten, die mit Placebo behan- delt wurden, während die mittlere Zeit für das Behandlungsversagen für mit Humira behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weniger als die Hälfte dieser Pa- tienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumab verminderte signifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12;

      0,49]) zeigt.

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

Juni 2021 LAB-04299

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Ver- teilung von Adalimumab langsam. Die maxi- malen Serumkonzentrationen wurden un- gefähr 5 Tage nach Verabreichung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien ge- schätzte, durchschnittliche absolute Bio- verfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg 64 %. Nach intravenösen Ein- zeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei ungefähr zwei Wochen. Die Adalimu- mab-Konzentrationen in der Synovialflüssig- keit mehrerer Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an er- wachsene Patienten mit rheumatoider Ar-

020795-65618

Tabelle 33

Ergebnisse zu den explorativen Endpunkten nach PUCAI

Woche 8
HumiraaMaximal 160 mg in Woche 0/ Placebo in Woche 1n = 30 Humirab,cMaximal 160 mg in Woche 0und Woche 1n = 47
Klinische Remission nach PUCAI 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)
Klinisches Ansprechen nach PUCAI 15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)
Woche 52
HumiradMaximal 40 mg jede zweite Wochen = 31 Humirae Maximal 40 mg wöchentlichn = 31
Klinische Remission nach PUCAI bei PMS-Respondern in Woche 8 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)
Klinisches Ansprechen nach PUCAI bei PMS- Respondern in Woche 8 18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)
a Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2b Humira 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Humira-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2d Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wochee Humira 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlichHinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6.Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die die Endpunkte nicht erreichten.Hinweis 3: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in der pädiatrischen Uveitis-Studie

25

thritis (RA) betrugen die mittleren Steady- State-Talkonzentrationen ca. 5 μg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 – 9 μg/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im Steady State erhöhten sich die Talkon- zentrationen der Adalimumab-Serumspie- gel nach subkutaner Verabreichung von 20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur Dosis.

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer ju- veniler idiopathischer Arthritis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, be- trugen die mittleren Steady-State-Talkon- zentrationen der Adalimumab-Serum- spiegel für Adalimumab ohne Methotrexat- Begleittherapie 5,6 ± 5,6 μg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die < 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Adalimumab/m2 erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Talkon- zentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleit- therapie 6,0 ± 6,1 μg/ml (101 % CV) und

7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2 % CV) bei Kombina-

tionstherapie mit Methotrexat.

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Wo- che an Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimu- mab ohne Methotrexat-Begleittherapie 8,8 ± 6,6 μg/ml und 11,8 ± 4,3 μg/ml bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden in Woche 24 erhoben).

Nach subkutaner Anwendung von Adali- mumab 40 mg jede zweite Woche bei er- wachsenen Patienten mit nicht röntgenolo- gischer axialer Spondyloarthritis betrug die mittlere (± SD) Steady-State-Talkonzentra- tion in Woche 68 8,0 ± 4,6 μg/ml.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter der Monotherapie mit 40 mg Adali- mumab jede zweite Woche die mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 μg/ml.

Nachdem Kinder und Jugendliche mit chro- nischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg Adalimumab/kg (maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkonzentrationen von Adali-

und von Simulationen auf Basis der indika- tionsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen Kindern und Jugendlichen (Psoria- sis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis- assoziierte Arthritis) bestimmt. Das emp- fohlene Dosierungsschema bei Jugend- lichen mit HS ist 40 mg jede zweite Woche. Da die Körpergröße einen möglichen Ein- fluss auf die Aufnahme von Adalimumab hat, kann für Jugendliche mit einem höhe- ren Körpergewicht und einem nicht ausrei- chenden Ansprechen auf Adalimumab die empfohlene Erwachsenendosierung von 40 mg wöchentlich von Nutzen sein.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 40 mg Humira in Woche 2 eine Talkonzentration von Adali- mumab im Serum von ca. 5,5 μg/ml wäh- rend der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum von ca. 12 μg/ml während der Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzen- tration lag bei ca. 7 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira alle zwei Wochen erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit mittel- schwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosis von Adali- mumab 160/80 mg oder 80/40 mg in Wo- che 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. In Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres Kör- pergewichts 1 : 1 entweder zur Erhaltungs- therapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) ran- domisiert. Die mittleren (± SD) Serumtal- konzentrationen von Adalimumab, die in Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Pa- tienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 μg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen in Woche 52 die mittleren (± SD) Serumtalkonzentra- tionen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzen- trationen blieben bei Patienten, die weiter- hin jede zweite Woche eine Adalimumab- Behandlung erhielten, 52 Wochen lang er- halten. Für Patienten mit Dosiseskalation

Nach subkutaner Verabreichung einer kör- pergewichtsbasierten Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Woche bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulce- rosa betrug die mittlere Steady-State-Tal- konzentration des Adalimumab-Serum- spiegels in Woche 52 5,01 ± 3,28 μg/ml. Bei Patienten, die 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich erhielten, betrug die mittlere (±SD) Steady-State-Talkonzentrati- on des Adalimumab-Serumspiegels in Wo- che 52 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-Konzentration von ca. 8 bis 10 μg/ml erreicht.

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatri- schen Uveitis-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indika- tionsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen Kindern und Jugendlichen (Psoria- sis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis- assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keine klinischen Expositionsdaten für die Ver- wendung einer Induktionsdosis bei Kindern

< 6 Jahren. Die prognostizierten Exposi- tionen weisen darauf hin, dass in der Ab- wesenheit von Methotrexat eine Induktions- dosis zu einem anfänglichen Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Pharmakokinetische und pharmakodyna- mische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, die mit 80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleich- bare Adalimumab-Exposition und Wirksam- keit voraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlos- sen waren erwachsene Patienten mit rheu- matoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppu- rativa (HS), Colitis ulcerosa (CU), Morbus Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugend- liche Patienten mit HS sowie Kinder und Jugendliche mit MC und CU ≥ 40 kg).

Dosis-Wirkungsbeziehung bei Kindern und Jugendlichen

Auf Basis klinischer Studiendaten von Pa- tienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR- 50-Ansprechen bestimmt. Die Adalimumab- Plasmakonzentration, die offenbar zur mitt- leren maximalen Wahrscheinlichkeit eines

mumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 %

CV).

(Verabreichung wöchentlich statt jede

zweite Woche) betrugen die mittleren

PedACR-50-Ansprechens (EC

50) führt, lag

Bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurden bei einer Dosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg Humira in Woche 2, Serumtalkon- zentrationen für Adalimumab von etwa 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und Woche 4 erreicht. Die mittleren Steady-State-Talkonzentratio- nen in Woche 12 bis Woche 36 betrugen unter der Behandlung mit 40 mg Adalimu- mab wöchentlich etwa 8 bis 10 μg/ml.

Die Adalimumab-Exposition bei jugend- lichen HS-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen Populationsmodellen

26

(± SD) Serumtalkonzentrationen von Adali- mumab in Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Ein- leitungstherapie erreicht. Die durchschnitt- liche Talkonzentration lag bei ca. 8 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira alle zwei Wochen erhielten.

bei 3 μg/ml (95 % CI: 1 – 6 μg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirk- samkeit bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wur- den für den PASI-75 bzw. die PGA-Scores

„klares Hautbild“ oder „nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des PASI-75 und der PGA-Scores „klares Haut- bild“ oder „nahezu klares Hautbild“ nahmen mit zunehmender Adalimumab-Konzentra- tion zu, beide mit einer offensichtlich ver- gleichbaren EC50 von etwa 4,5 μg/ml (95 % CI 0,4 – 47,6 beziehungsweise 1,9 – 10,5).

020795-65618

Elimination

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1.300 RA-Patien- ten ergaben eine Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach Korrek- tur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-Adalimumab-Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mit messbaren AAA.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Humira wurde bei Patienten mit einge- schränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

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