Triptofem 0,1 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Triptofem 0,1 mg /ml ist indiziert zur Downregulation und Vermeidung eines vorzeitigen LH- Anstiegs (LH = Luteinisierendes Hormon) bei Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Rahmen der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) unterziehen.

In klinischen Studien wurde Triptofem in Zyklen eingesetzt, in denen zur Stimulation urinäres und rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon (FSH) sowie humanes menopausales Gonadotropin (HMG) verwendet wurde.

Dosierung

Die Behandlung mit Triptofem 0,1 mg/ml sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung der Infertilität begonnen werden. Triptofem wird einmal täglich subkutan in die untere Bauchdecke injiziert. Nach der ersten Anwendung sollte die Patientin für 30 Minuten unter ärztlicher Beobachtung bleiben, um zu gewährleisten, dass keine allergische / pseudoallergische Reaktion auftritt. Einrichtungen zur Behandlung solcher Reaktionen müssen unmittelbar zur Verfügung stehen. Die nachfolgenden Injektionen können von der Patientin selbst verabreicht werden, sofern ihr die Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit, die Folgen einer solchen Reaktion und die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Intervention bewusst gemacht wurden. Um einer Lipoatrophie vorzubeugen sollte die Injektionsstelle gewechselt werden. Für Hinweise zur Verwendung und Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Die Behandlung kann in der frühen Follikelphase (Tag 2 oder 3 des Menstruationszyklus) oder in der Mitte der Lutealphase (Tag 21-23 des Menstruationszyklus bzw. 5-7 Tage vor dem erwarteten Beginn der Regelblutung) begonnen werden. Eine kontrollierte ovarielle Hyperstimulation mit Gonadotropinen sollte nach ca. 2-4 Wochen Behandlung mit Triptofem begonnen werden. Das ovarielle Ansprechen sollte klinisch überwacht (mittels Ultraschall allein oder vorzugsweise in Kombination mit Messung der Östradiolserumspiegel) und die Gonadotropin-Dosis entsprechend angepasst werden.

Wenn eine ausreichend große Zahl von Follikeln eine angemessene Größe erreicht hat, wird die Behandlung mit Triptofem und Gonadotropin beendet und die abschließende Follikelreifung mit einer Einzelinjektion von hCG ausgelöst. Falls die Downregulation nach 4 Wochen nicht bestätigt ist (mittels Ultraschallnachweis von abgestoßenem Endometrium allein oder vorzugsweise in Kombination mit Messung der Östradiolserumspiegel), ist ein Abbruch der Behandlung mit Triptofem zu erwägen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt in der Regel 4-7 Wochen. Bei der Verwendung von Triptofem sollte eine Unterstützung der Lutealphase entsprechend der Praxis des reproduktionsmedizinischen Zentrums erfolgen.

Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es werden keine speziellen Dosierungsanweisungen für Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion gegeben. In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass das Risiko einer Triptorelin-Akkumulation bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion gering ist (siehe Abschnitt 5.2).

Triptofem 0,1 mg/ml ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Überempfindlichkeit gegen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder seine Analoga (siehe Abschnitt 4.8).

• Schwangerschaft und Stillzeit.

Die ovarielle Stimulation sollte unter strikter ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Vor der Verschreibung von Triptofem muss sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Triptorelin liegt bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion bei 7-8 Stunden verglichen mit 3-5 Stunden bei gesunden Individuen. Trotz dieser verlängerten Exposition wird erwartet, dass zum Zeitpunkt des Embryotransfers kein Triptorelin mehr im Kreislauf vorhanden ist.

Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann eine Verringerung der Knochenmineraldichte bewirken. Vorläufige Daten bei Männern lassen vermuten, dass eine Anwendung von Bisphosphonat in Kombination mit einem GnRH-Agonisten den Knochenmineraldichteverlust verringern kann.

Besondere Vorsicht ist bei Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren für Osteoporose erforderlich (z. B. chronischer Alkoholmissbrauch, Raucherinnen, Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die die Knochenmineraldichte verringern, z. B. krampflösende Mittel oder Kortikoide, Familienanamnese mit Osteoporose, Fehlernährung).

Verringerung der Knochenmineraldichte

Die GnRH-Agonisten-Behandlung verringert die Knochenmineraldichte wahrscheinlich um durchschnittlich 1 % pro Monat während einer sechsmonatigen Behandlungsphase. Eine Verringerung der Knochenmineraldichte um 10 % bedeutet ein zwei- bis dreifach höheres Frakturrisiko.

Derzeit verfügbare Daten zeigen, dass sich bei den meisten Frauen die Knochenmineraldichte nach Beendigung der Behandlung wieder normalisiert.

Es gibt keine speziellen Daten für Patientinnen mit bestehender Osteoporose oder mit Osteoporose-Risikofaktoren (z. B. chronischer Alkoholmissbrauch, Raucherinnen, Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, die die Knochenmineraldichte verringern, z. B. krampflösende Mittel oder Kortikoide,

Osteoporose in der Familie, Fehlernährung, z. B. Anorexia nervosa). Da eine Verringerung der Knochenmineraldichte bei diesen Patientinnen besonders nachteilig ist, sollte bei der Triptorelin-Therapie individuell betrachtet und sehr sorgfältig abgewogen werden, ob der Nutzen die Risiken überwiegt.

Zusätzliche Maßnahmen sollten erwogen werden, um der Verringerung der Knochenmineraldichte entgegenzuwirken.

In seltenen Fällen kann die Behandlung mit GnRH-Agonisten das Vorhandensein eines bisher unbekannten gonadotropen Zelladenoms der Hypophyse erkennbar machen. Bei diesen Patientinnen kann eine Hypophysenapoplexie auftreten, welche durch plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstörungen und Ophthalmoplegie gekennzeichnet ist.

Bei Patientinnen, welche mit GnRH-Agonisten wie Triptorelin behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patientinnen sind über dieses Risiko aufzuklären und bei auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.

Es wurde über Stimmungsschwankungen berichtet. Patientinnen mit bekannten Depressionen sollten daher während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Besondere Sorgfalt ist bei Frauen mit Zeichen und Symptomen von aktiven allergischen Zuständen bzw. einer bekannten allergischen Prädisposition in der Anamnese geboten. Bei Frauen mit schweren Allergien ist von einer Behandlung mit Triptofem abzuraten. Zum Ausschluss einer Schwangerschaft sind Frauen im gebärfähigen Alter vor der Behandlung sorgfältig zu untersuchen.

Die assistierte Reproduktion steht in Verbindung mit einem erhöhten Risiko von Mehrlingsschwangerschaften, Fehlgeburten, ektopen Schwangerschaften sowie kongenitalen Missbildungen. Diese Risiken bestehen ebenfalls bei der Verwendung von Triptofem als Zusatztherapie bei einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation. Die Verwendung von Triptofem zur kontrollierten ovariellen Hyperstimulation kann das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) und ovariellen Zysten erhöhen.

Die Anzahl reifender Follikel, induziert durch die Anwendung von GnRH-Analoga und Gonadotropinen, kann bei wenigen prädisponierten Patientinnen erheblich erhöht sein, insbesondere im Fall eines polyzystischen Ovarialsyndroms.

Ovarielles Hyperstimulations-Syndrom (OHSS):

Wie bei anderen GnRH-Analoga gibt es Berichte über das Auftreten des ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS), das mit der kombinierten Anwendung von Triptorelin und Gonadotropinen in Zusammenhang steht.

OHSS ist ein Krankheitsbild, welches sich von unkomplizierten Vergrößerungen der Ovarien unterscheidet. OHSS ist ein Syndrom, das sich mit ansteigenden Schweregraden manifestieren kann. Es umfasst deutliche Vergrößerung der Ovarien, hohe Sexualhormonspiegel und erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu Flüssigkeitsansammlungen in peritonealen, pleuralen und selten in den perikardialen Hohlräumen führen kann.

Folgende Symptomatik kann bei schweren Fällen des OHSS beobachtet werden: Bauchschmerzen, aufgeblähten Abdomen, starke Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie sowie gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die klinische Untersuchung kann Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen des Elektrolythaushaltes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax, akute Atemnot und Thromboembolien zeigen.

Übermäßige ovarielle Reaktion auf die Gonadotropin-Behandlung führt selten zu OHSS, sofern nicht hCG zur Ovulationsauslösung gegeben wird. Daher ist es bei ovarieller Hyperstimulation angebracht, kein hCG anzuwenden und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsverkehr zu haben oder nicht-hormonelle Kontrazeptiva zu verwenden. OHSS kann schnell fortschreiten (zwischen 24 Stunden und mehreren Tagen) und sich zu einem schwerwiegenden Krankheitsbild entwickeln. Daher sollten Patientinnen für die Dauer von mindestens 2 Wochen nach der hCG-Gabe kontrolliert werden.

OHSS kann bei Eintreten einer Schwangerschaft schwerwiegender und langwieriger sein. Am häufigsten tritt OHSS auf, nachdem eine Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht den Höhepunkt ca. 7 bis 10 Tage nach der Behandlung. Normalerweise bildet sich OHSS spontan bei Eintritt der Menstruation wieder zurück.

Wenn ein schwerwiegendes OHSS auftritt, sollte die Gonadotropin-Behandlung, falls noch nicht geschehen, abgebrochen, die Patientin ins Krankenhaus eingewiesen und eine spezielle OHSS-Behandlung begonnen werden, beispielsweise mit Ruhen, intravenöser Gabe von Elektrolyten oder Kolloiden und Heparin.

Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom tritt OHSS häufiger auf.

Das Risiko für OHSS kann bei der Verwendung von GnRH-Agonisten in Kombination mit Gonadotropinen höher sein als bei der alleinigen Verwendung von Gonadotropinen.

Ovarialzysten:

Während der Initialphase der Behandlung mit einem GnRH-Agonisten können Ovarialzysten auftreten, die in der Regel asymptomatische Retentionszysten sind.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis.

Für Triptofem wurden für diese Indikation keine Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gebräuchlichen Arzneimitteln einschließlich histaminfreisetzender Substanzen kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die hypophysäre Gonadotropinsekretion beeinflussen, ist Vorsicht geboten und der Hormonstatus der Patientin sollte sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft

Triptofem darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die gleichzeitige Anwendung von GnRH-Agonisten mit dem theoretischen Risiko für eine Fehlgeburt oder einer fetalen Anomalie assoziiert ist. Vor Behandlungsbeginn sollten gebärfähige Frauen gründlich untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Bis zum Wiedereinsetzen der Menses sollten während der Therapie nicht-hormonelle Kontrazeptiva verwendet werden.

Tritt eine Schwangerschaft ein, ist die Behandlung mit Triptorelin abzubrechen.

Eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden, bevor Triptorelin-Depot zur Fertilisation angewendet wird. Wenn Triptorelin wie vorgeschrieben angewendet wird, gibt es keine klinischen Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Triptorelin und nachfolgend auftretenden Anomalien der Oozytenentwicklung, der Schwangerschaft oder des Schwangerschaftsausgangs.

Die sehr begrenzten Daten zur Triptorelin-Therapie während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko kongenitaler Missbildungen hin. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage der pharmakologischen Effekte lässt sich eine schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft und das Kind nicht ausschließen.

Stillzeit

Triptofem darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Fertilität

Aufgrund des pharmakodynamischen Wirkmechanismus beeinflusst Triptorelin die weibliche und männliche Fertilität (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakologischen Profils hat Triptorelin voraussichtlich keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann jedoch beeinträchtigt sein, sollte die Patientin an Schwindelgefühl, Schläfrigkeit oder Sehstörungen leiden, welche sowohl als bekannte Nebenwirkungen oder aufgrund der Grunderkrankung auftreten können.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit gereiht. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt klassifiziert:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

- Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

- Sehr selten (< 1/10.000)

- nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufig (≥ 2 %) in klinischen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse während der Behandlung mit Triptofem vor oder während einer gleichzeitigen Verabreichung von Gonadotropinen sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen

(27 %), vaginale Blutungen/Schmierblutungen (24 %), Bauchschmerzen (15 %), Entzündung an der Injektionsstelle (12 %) und Übelkeit (10 %).

Erfahrungen aus klinischen Studien

Die in klinischen Studien aufgenommen erwachsenen Teilnehmern, die mit einer Triptorelin Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden, umfassten 127 männliche Patienten mit Prostatakrebs, die für 3 Monate täglich behandelt wurden, und etwa 1000 Frauen, die sich einer in-vitro-Fertilisation unterzogen. Die während der klinischen Studien erhaltenen zusätzlichen detaillierten Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit der 1 Monats- und 3 Monats-Formulierung von Triptorelin bei Männern und Frauen wurden ebenfalls inkludiert.

Die Gesamtanalyse der berichteten Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit während der klinischen Studien, inkludierten Nebenwirkungen basierend auf den pharmakologischen Klasseneffekten, wie zum Beispiel als eine Folge von hypogonadotropem Hypogonadismus oder gelegentlich die anfängliche Hypophysen-Gonaden-Stimulation.

# Es können leichte bis starke Hitzewallungen und Hyperhidrosen auftreten, die üblicherweise keinen Therapieabbruch erfordern.

* Ovarielle Zysten treten häufig (1 %) zu Therapiebeginn mit Triptofem auf.

** Zu Behandlungsbeginn: Zur Behandlung von Infertilität kann die Kombination mit Gonadotropinen zum Ovariellen Hyperstimulationssyndrom führen. Ovarien Hypertrophie, Dyspnoe, Becken- und/oder Bauchschmerzen können beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4). Zu Therapiebeginn mit Triptofem kann es zu Genitalblutungen einschließlich Menorrhagie und Metrorrhagie kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen

Eine Überdosierung kann beim Menschen zu einer verlängerten Wirkungsdauer führen.

Im Fall einer Überdosierung ist die Behandlung mit Triptofem (vorübergehend) zu beenden. Nach Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.