Medoxa 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, 50 mg

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure angewendet

• zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

• zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unakzeptabler Toxizität.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen zu verabreichen.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 ml bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m² eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung

  Oxaliplatin darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2).

  Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlenen Oxaliplatin-Dosis 85 mg/m² (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

• Leberfunktionsstörung

  In einer Phase-I-Studie, die Patienten mit Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades einschloss, schienen Häufigkeit und Schweregrad von Leber- und Gallenerkrankungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und pathologischen Leberwerten vor der Behandlung in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

• Ältere Patienten

  Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit

  5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.

• Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Medoxa bei Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumoren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 ml bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des Arzneimittels, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Hinweise für die Anwendung:

Siehe Abschnitt 6.6.

Oxaliplatin ist bei Patienten kontraindiziert,

• die bekanntermaßen überempfindlich gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sind.

• die stillen.

• die vor Beginn der ersten Anwendung an Myelosuppression leiden, belegt durch Neutrophilenzahlen unter 2 x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen unter 100 x 10⁹/l.

• die vor Beginn der ersten Anwendung unter peripherer sensorischer Neuropathie mit Funktionseinschränkung leiden.

• die eine schwere Nierenfunktionsstörung haben (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min).

Niereninsuffizienz

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung müssen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden und die Dosierung muss entsprechend der Toxizität angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf andere platinhaltige Arzneimittel müssen besonders überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist bei diesen Patienten kontraindiziert. Kreuzreaktionen, manchmal mit letalem Ausgang, wurden für alle Platinverbindungen berichtet.

Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:

• Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

• Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die nachfolgende Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) verringert werden.

• Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.

• Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Es wurden Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten berichtet, die Oxaliplatin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhielten. PRES ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des PRES wird mittels bildgebender Untersuchungen des Gehirns gestellt, vorzugsweise durch MRT (Magnetresonanztomographie).

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/schweres Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird.

Fälle von intestinaler Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozytenzahl

< 50 x 10⁹/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die hämatologischen Werte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem nachfolgenden Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden. Die myelosuppressive Wirkung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwerer und anhaltender Myelosuppression haben ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.

Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil entsprechend informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5-Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen auf Grund dessen Toxizität angepasst werden.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4, einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl

< 1,0 × 10⁹/l, einer einmaligen Temperatur von > 38,3 °C oder einer anhaltenden Temperatur von

> 38 °C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) muss neben einer erforderlichen Anpassung der

5-Fluorouracil(5-FU)-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m² (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-Label-Verabreichung).

Pulmonal

In Fällen von nicht erklärbaren Atembeschwerden, wie trockenem Husten, Dyspnoe, Rasseln oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatdehydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen. Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Behandlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abständen vor und nach Verabreichung von Oxaliplatin engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinalulkus/Gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation

Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointestinalulkus müssen die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Leber

Bei pathologischen Leberwerten oder portaler Hypertonie, die nicht offensichtlich auf Lebermetastasen zurückzuführen ist, sollten sehr seltene Fälle von arzneimittelinduzierten Erkrankungen der Lebergefäße in Betracht gezogen werden.

Immunsupprimierende Wirkung/Erhöhte Infektionsanfälligkeit

Die Verabreichung von Lebendvakzinen (auch abgeschwächten) kann bei Patienten, die durch Chemotherapeutika immungeschwächt sind, zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Eine

Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, zu vermeiden. Totimpfstoffe und inaktivierte Impfstoffe dürfen angewendet werden, jedoch kann das Ansprechen auf diese Impfstoffe vermindert sein.

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil (5-FU) eine Einmalgabe von 85 mg/m² Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Im Falle einer Kombination mit diesen Arzneimitteln muss das QT-Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxaliplatin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen mit Lebendimpfstoffen (auch abgeschwächten) sind bei Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Oxaliplatin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 9 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Genotoxische Effekte wurden in präklinischen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollten männliche Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, angewiesen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen und sich über Spermakonservierung vor der Behandlung beraten zu lassen, da Oxaliplatin eine Infertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die den Gang und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Sehstörungen, insbesondere eine vorübergehende Verminderung der Sehkraft (reversibel nach Beendigung der Behandlung), kann die Verkehrstüchtigkeit des Patienten sowie seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einschränken. Daher sollten Patienten auf diese möglichen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufmerksam gemacht werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Oxaliplatin in Kombination mit

5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/Folinsäure) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese unerwünschten Ereignisse häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/Folinsäure als mit 5-FU/Folinsäure alleine.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend in der Tabelle aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten: 416 und 1.108 im Oxaliplatin- + 5-FU/Folinsäure-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen.

Bei der Bewertung werden in dieser Tabelle folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Einzelheiten werden nach der Tabelle angeführt.

• Rhinitis

• Infektionen der oberen Atemwege

• neutropenische Sepsis

• Anämie

• Neutropenie

• Thrombozyto-penie

• Leukopenie

• Lymphopenie

• immuno-allergische Thrombozyto-penie

• hämolytische Anämie

• Anorexie

• Hyperglykämie

• Hypokaliämie

• Hypernatriämie

• Dehydratation

• Hypokalzämie

• Depression

• Insomnie

• periphere sensorische Neuropathie

• sensorische Störungen

• Dysgeusie

• Kopfschmerzen

• Schwindel

• motorische Neuritis

• Meningismus

• Dysarthrie

• Posteriores reversibles Enzephalo-pathie-

• Konjunktivitis

• verschlechtertes Sehvermögen

• vorüber-gehende Verminderung der Sehschärfe

• Störungen des Sehfeldes

• Optikus-neuritis

• vorüber-gehende Verminderung der Sehkraft, reversibel nach Beendi-

• Hämorrhagien

• Flush

• tiefe Venen-thrombose

• Hypertonie

• Dyspnoe

• Husten

• Epistaxis

• Schluckauf

• Lungenembolie

• interstitielle Lungen-erkrankung, manchmal mit tödlichem Verlauf

• pulmonale Fibrose**

• Diarrhö

• Übelkeit

• Erbrechen

• Stomatitis/ Mukositis

• Bauchschmerze n

• Verstopfung

• Dyspepsie

• gastroösopha-gealer Reflux

• gastrointestinale Blutungen

• rektale Blutungen

• Ileus

• intestinale Obstruktion

• Colitis einschließlich Clostridium-difficile-Diarrhö

• Pankreatitis

• Hauterkran-kungen

• Alopezie

• Exfoliation (z. B. Hand-Fuß-Syndrom)

• Erythem

• Hautausschlag

• gesteigertes Schwitzen

• Nagelerkran-kungen

• Arthralgie

• Ostealgie

• Hämaturie

• Dysurie

• anormale Miktionshäufigkeit

• Müdigkeit

• Fieber⁺⁺

• Asthenie

• Schmerzen

• Reaktionen am

• erhöhte Leberenzyme

• erhöhte alkalische Phosphatase

• erhöhtes Bilirubin

• erhöhte Laktat-dehydrogenase

• Gewichtszunah-me (adjuvante Behandlung)

• erhöhtes Kreatinin

• Gewichtsabnahme (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms)

* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

** Siehe Abschnitt 4.4.

+ Sehr häufig: häufig Allergie/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten und manchmal letal sind (häufige allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis).

Häufig anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Hypersensitivität berichtet.

++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder durch immunologische Mechanismen.

+++ Reaktionen am Verabreichungsort einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose wurden berichtet. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein und zu Komplikationen führen können, einschließlich Nekrose, insbesondere wenn Oxaliplatin in eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

++++ Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%)

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Hämolytisch-urämisches Syndrom, autoimmunbedingte Panzytopenie, Panzytopenie, sekundäre Leukämie

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz allergischer Reaktionen, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Erkrankungen des Nervensystems

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (12 Zyklen).

Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten für gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung. Ein akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie und Dyspnoe/Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer in den folgenden Zyklen trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden auch andere Symptome beobachtet, die Kieferspasmen/Muskelspasmen/unwillkürliche Muskelkontraktionen/Muskelzuckungen/ Myoklonus, Koordinationsstörungen/Gangstörungen/ Ataxie/Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/ Druckgefühl/Unwohlsein/Schmerzen im Halsbereich oder Brustraum umfassten. Zusätzlich können Störungen der Hirnnerven auftreten sowie in Einzelfällen Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/ Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal als Aphasie beschrieben, Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerzen/ Augenschmerzen, Verminderung der Sehkraft, Störungen des Sehfeldes.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.

Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Konvulsionen, Ischämische oder hämorrhagische zerebrovaskuläre Erkrankungen

Herzerkrankungen

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Arrhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myokardinfarkt und Koronararterienspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Laryngospasmus. Pneumonie und Bronchopnuemonie, einschließlich tödlicher Fälle.

Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts

Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schweren Durchfall/starkes Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit

Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4). Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4). Ösophagitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten (< 1/10.000):

Sinusoidales Obstruktionssyndrom der Leber, auch bekannt als veno-okklusives Syndrom der Leber, oder pathologische Manifestationen, die mit einer solchen Leberstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Peliosis hepatis, nodulärer regenerativer Hyperplasie und perisinusoidaler Fibrose.

Klinische Manifestationen können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Fokale noduläre Hyperplasie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Hypersensitivitätsvaskulitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten (< 1/10.000):

Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Ereignisse zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.